药物化学 第一章抗生素

1、第一章抗生素按结构类型分4类（作用机制）1、-内酰胺类（抑制细菌细胞壁的合成）19/332、大环内酯类（干扰蛋白质的合成）3、氨基糖苷类（干扰蛋白质的合成）4、四环素类（干扰蛋白质的合成）按结构类型 分4类（作用机制 ） 第一节-内酰胺类基本结构特征： （1）含四元-内酰胺环，与另一个含硫杂环拼合。青霉素类基本结构是6氨基青霉烷酸（6-APA），头孢菌素类是7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）（2）2位含有羧基，可成盐，提高水溶性（3）均有可与酰基取代形成酰胺的氨基青霉素类6位，头孢菌素类7位酰胺侧链引入，可调节抗菌谱、作用强度、理化性质（4）都具有不对称碳，具旋光性青霉素母核：（3个手性原子）2

2、S、5R、6R头孢霉素母核：（2个手性原子） 6R、7R一、青霉素及半合成青霉素类（一）青霉素G（青霉素钠或青霉素钾）1、结构特点：（见前）6位侧链含苄基，2位为羧基。有机酸不溶于水，成钠盐（刺激小）或钾盐注射剂 母核上：3个手性碳，2S,5R,6R2、性质不稳定：内酰胺环不稳定，酸、碱、发生-内酰胺环的破坏（1） 不耐酸 不能口服 （2 ）碱性分解及酶解碱性或内酰胺酶 生成青霉酸不能和碱性药物（如氨基糖苷类）一起使用细菌产生内酰胺酶，不耐酶 ，产生耐药性 3、过敏反应外源性过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留蛋白质多肽类杂质；内源性过敏原来自于生产、贮存和使用过程中-内酰胺环

3、开环自身聚合，生成的高分子聚合物反应，过敏原的抗原决定簇：青霉噻唑基 交叉过敏，皮试后使用！ 4、青霉素半衰期短，排泄快，与丙磺舒（抗菌增效剂）合用总结青霉素的缺点：1、不耐酸，不能口服 发展广谱青霉素6位侧链具有吸电子基团 （发展成耐酸的青霉素）2、不耐酶，引起耐药性 发展耐酸青霉素侧链引入体积大的基团 ，阻止酶的进攻 （发展成耐酸的青霉素） 3、抗菌谱窄 发展耐酶青霉素侧链酰基的位引入极性大的基团，如氨基 （发展成光谱的青霉素） 发展半合成青霉素 药物名称词干:西林半合成青霉素这个考点的学习方法：共4个代表药氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替莫西林 1、药物名称记词干“西林”，双环基本结构2

4、、性质同青霉素3、结构特点记与青霉素的区别（6位不同取代基）4、其它各自的特点（一）氨苄西林青霉素1、氨基增加碱性，4个手性碳，临床用右旋体2、化学性质同青霉素，可发生各种分解3、含游离氨基具有亲核性，极易生成聚合物（类似物的共性，如阿莫西林）4、对酸稳定，可口服给药5、第一个广谱青霉素，不耐-内酰胺酶 （二）阿莫西林 氨苄西林1、结构类似氨苄西林，苯环4位酚羟基2、同氨苄西林，四个手性碳，R右旋体 3、性质同氨苄西林，可分解和聚合，聚合速度快4、同氨苄西林，不耐-内酰胺酶 （三）哌拉西林 1、是氨苄西林引入极性较大的哌嗪酮酸的衍生物2、在氨基上引入极性大基团，改变抗菌谱，可抗假单孢菌。3、对

5、酸不稳定，口服给药易被胃酸破坏，不能从胃肠道吸收，注射给药 （四）替莫西林 6位有甲氧基，对内酰胺酶空间位阻，具耐酶活性。小结词干“西林”二、头孢菌素及半合成头孢菌素类共性：结构特点：比青霉素稳定（双键与氮原子的未共用电子对形成共轭，为四元环和六元环的稠和，张力较青霉素小）临床应用特点：对酸稳定、可口服、毒性小、与青霉素很少交叉过敏半合成头孢菌素类 词干：头孢 XX这个考点的学习方法：共8个代表药：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢哌酮钠、头孢克肟、头孢曲松、头孢呋辛、硫酸头孢匹罗1、药物名称记词干“头孢”，双环基本结构2、重点掌握头孢氨苄3、其它代表药结构特点记住与头孢氨苄的区别（3位和7

6、位有不同取代基）4、其它各自的特点（一）头孢氨苄1、结构特点：3位甲基，7位侧链氨基（同氨苄西林）2、性质：除共性，对酸稳定 3个手性碳3、其它特点：对头孢菌素C 3位原来的乙酰氧基进行结构改造，明显改善抗菌效力和药代动力学性质（二）头孢羟氨苄1、结构特点：头孢氨苄的苯环对位羟基 2、临床特点：口服吸收好，排泄速度慢，作用时间长（三）头孢克洛1、结构特点：头孢氨苄的3位Cl取代 2、临床特点：改善药代动力学，氯原子亲脂性比甲基强，口服吸收优于氨苄西林 （四）头孢呋辛 特点：1、3位氨基甲酸酯，2、7位顺式的甲氧肟基 甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定作用，因此耐酶，对耐药菌作用强。3、本身口服吸

7、收不好，注射给药。做成头孢呋辛酯可口服。（五）头孢克肟 特点：1、3位乙烯基 2、7位顺式的乙酸氧肟基，耐酶3、侧链氨基噻唑是第三代头孢菌素结构特点4、不良反应为肠道功能紊乱，需停药（六）头孢曲松 特点：1、7位顺式的甲氧肟基，耐酶；7位氨基噻唑是第三代；3位1,2,4-三嗪-5,6-二酮，酸性强的杂环，产生独特的非线性剂量依赖性药代动力学性质。2、可以通过脑膜，在脑脊液中达到治疗浓度。单剂可治疗单纯性淋病 （七）头孢哌酮钠头孢氨苄特点：1、3位硫代甲基四氮唑杂环2、7位氨基上哌嗪二酮（同哌拉西林） 3、亲水性提高其抗菌性，显示良好的药代动力学性质（八）硫酸头孢匹罗 特点；1、7位同头孢曲松

8、（伯NH2，仲NHR，叔NR1R2） 2、3位甲基上引入含有正电荷季铵基团，能迅速穿透细菌的细胞壁，增强与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，作用快，抗菌谱广。3、季铵，故口服不吸收，注射 小结词干：头孢三、b-内酰胺酶抑制剂 经典的b-内酰胺类抗生素 非经典的b-内酰胺类： 碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烷类、单环b-内酰胺类 -内酰胺酶是细菌产生的酶，使某些-内酰胺类抗生素在未到达细菌作用部位之前被酶分解失活，是细菌产生耐药性的主要机制。设计酶抑制剂，解决耐药性按结构分两类 1、氧青霉烷类克拉维酸钾（1）第一个b-内酰胺酶抑制剂作用机制特点：自杀性机制的酶抑制剂，不可逆（2）结构特点：氢化异噁唑，

9、乙烯基醚，6位无酰胺侧链（3）单独使用无效，与b-内酰胺类抗生素联合使用，如与阿莫西林的复方制剂2、青霉烷砜类舒巴坦钠（1）结构：青霉烷酸，S氧化成砜，比克拉维酸稳定（2）作用特点：广谱、不可逆竞争性（3）口服吸收差，与氨苄西林1：2混合（4）将氨苄西林与舒巴坦形成双酯结构的前体药物，称为舒他西林，体内水解，给出氨苄西林和舒巴坦。他唑巴坦三氮唑取代抑酶谱的广度和活性都强于克拉维酸和舒巴坦 四、非经典的b-内酰胺类抗生素（共二类） （一）碳青霉烯类 1、亚胺培南（1）结构特点：去S为二氢吡咯环，3位S末端N-亚胺甲基，增加稳定性（2）使用特点：单独使用时，受肾肽酶分解失活，需和酶抑制剂西司他丁钠

10、合用2、美罗培南亚胺培南（亚胺甲基）结构特点：3位吡咯烷杂环 使用特点：不被肾肽酶分解，对大多数-内酰胺酶稳定 （二）单环b-内酰胺类氨曲南（1）第一个全合成的单环b-内酰胺抗生素（2）N上连有强吸电子磺酸基（3）2位甲基，增加对酶稳定性（4）副作用小，不发生交叉过敏 第二节大环内酯类抗生素本考点的学习方法1、共有5个代表药：红霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素，不需要掌握结构式。2、以红霉素为重点，掌握大环内酯类的结构特点、理化性质、稳定性、毒副作用及使用的注意事项3、共同化学性质：酸碱不稳定，苷键水解，内酯环开环都降低活性。（结构改造后对酸稳定）4、其它4个药是红霉素结构修饰的

11、耐酸抗生素,掌握各特点。（一）红霉素 红霉素A B C 1、结构特点14 元红霉内酯环，环内无双键偶数碳上6个甲基 9位羰基5个羟基环上羟基与糖形成苷3位红霉糖5位脱去氧氨基糖（碱性）性质：酸碱不稳定，苷键水解，内酯环开环，都降低活性2、只能口服，在酸不稳定，易被胃酸破坏，酸性条件下分子内脱水环合 酸分解反应涉及： 6-OH，9位羰基，6位和9位进行修饰，得到半合成衍生物结构修饰后耐酸的衍生物共4个（二）琥乙红霉素1、红霉素5位氨基糖的2”羟基琥珀酸单乙酯2、胃酸中稳定且无苦味（三）克拉霉素1、对红霉素6位羟基甲基化，耐酸2、血药浓度高而持久。（四）罗红霉素1、是红霉素9位肟的衍生物，增加对酸

12、稳定性2、改变生物利用度，口服较好，毒性较低（五）阿奇霉素1、将N原子引入到大环，第一个环内含氮的15元环大环内酯2、具很好药代动力学性质，在组织中浓度较高，半衰期长 第三节氨基糖苷类抗生素本考点学习方法：1、代表药物共4个，阿米卡星、硫酸依替米星、硫酸奈替米星、硫酸庆大霉素，不需要掌握结构式2、以阿米卡星为代表，掌握氨基糖苷类结构特点、理化性质，稳定性、产生毒副作用的机制、产生耐药性的原因及使用的注意事项3、其它4个药各自的特点氨基糖苷抗生素结构特征、性质及毒性：卡那霉素（非考点）1、是氨基糖与氨基醇形成的苷2、氨基碱性，可形成盐；含多个羟基，为极性化合物，水溶性较高；具有旋光性，3、对肾有

13、毒性，引起不可逆耳聋（儿童毒性更大）4、细菌产生钝化酶（三种），易导致耐药性一、阿米卡星卡那霉素（非考点）1、阿米卡星是卡那霉素引入羟基丁酰胺基（有立体位阻，突出优点是对各种转移酶都稳定，不易形成耐药2、引入的-羟基丁酰胺对其抗菌活性很重要，含手性碳，构型为L-（-） 型活性强，L-（-） 型活性DL（±）型D-（）型二、硫酸奈替米星（新）特点：1、N-乙基保护不被各种转移酶破坏，对耐药菌特别敏感，但仍会被氨基糖苷乙酰化酶破坏。2、耳毒性和肾毒性发生率低，程度也轻 三、硫酸依替米星 为新一代半合成氨基糖苷类抗生素，我国自主研发的一类新药。耳、肾毒性发生率和严重程度与奈替米星相似四、硫

14、酸庆大霉素混和物，广谱，可产生耐药性，对耳和肾毒性较卡那霉素小。 第四节四环素类抗生素本考点学习方法：1、广谱抗生素，对立克次体、滤过性病毒和原虫也有作用，有耐药性和毒副作用 2、代表药物共5个，盐酸四环素、盐酸土霉素、盐酸多西环素、盐酸米诺环素、盐酸美他环素，需要掌握结构式3、以盐酸四环素为代表，掌握四环素类结构、理化性质、稳定性、产生毒副作用的机制及使用注意事项4、其它4个药比照四环素，各自的特点一、盐酸四环素二、盐酸土霉素1、氢化并四苯基本骨架（四个环）；2位酰胺基，4位二甲氨基，6位甲基和羟基。四环素5位H，土霉素OH4、化学性质及毒性 ： 对酸碱均不稳定 （1）酸性条件下，C-6上羟

15、基和C-5a上氢发生消除，生成无活性脱水物 （2）酸性条件下，C-4上二甲氨基发生差向异构化，差向异构体，毒性大（毒性原因之一） （3） 碱性条件下，C-6上羟基发生分子内亲核进攻，导致C环开环，生成内酯（4）羟基、烯醇羟基、羰基与金属螯合生成不溶性络合物，如钙离子形成四环素牙，孕妇儿童不宜服6位羟基除去，得到稳定的半合成四环素 （多西环素、美他环素）三、盐酸多西环素四环素6位去羟基（有甲基），稳定提高、广谱四、盐酸美他环素 6位去羟基（有亚甲基）稳定立克次体、支原体、衣原体五、盐酸米诺环素1、结构特点：四环素脱去6位甲基和羟基，7位引入二甲氨基，对酸很稳定2、使用特点：口服吸收好，是目前活性最好的四环素类，具有高效、速效、长效的特点一、单项选择题结构中含有季铵的药物是A.氨苄西林B.青霉素C.头孢羟氨苄D.头孢克洛E.头孢匹罗答疑编号700536010201 【答案】E考点：结构特点 二、配伍选择题 A.米诺环素 B.青霉素C.氨曲南D.阿莫西林E.舒巴坦1.为单环的内酰胺抗生素答疑编号700536