第五章制剂稳定性2014310

1、1第五章第五章 p66p66药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性 (Pharmaceutical Preparation Stability)(Pharmaceutical Preparation Stability)2本章内容：本章内容：第一节第一节概述概述第二节第二节化学动力学基础化学动力学基础第三节第三节化学稳定性化学稳定性降解途径、影响因素降解途径、影响因素及稳定化方法及稳定化方法第四节第四节物理稳定性物理稳定性第五节第五节药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法第六节第六节固体制剂稳定性固体制剂稳定性3第十二章第十二章药物制剂稳定性药物制剂稳定性第一节第一节概概述述 药物药物制剂制剂 有效性

2、有效性稳定稳定性性控制质量控制质量安安全全性性剂型设计剂型设计处方筛选处方筛选工艺工艺包装包装贮存运输贮存运输使用使用使用方便使用方便药物与制剂开发的全过程药物与制剂开发的全过程安全、有效的前提安全、有效的前提药剂学宗旨药剂学宗旨4药物制剂稳定性药物制剂稳定性 研究范围研究范围 稳稳 定定 性性生生物物物物 理理化化 学学水解、氧化、光解等水解、氧化、光解等微生物学变化，腐败、霉变微生物学变化，腐败、霉变混悬剂混悬剂-沉降聚结、结晶生长沉降聚结、结晶生长 乳剂乳剂-分层、破乳分层、破乳片剂崩解度、溶出速度改变等片剂崩解度、溶出速度改变等5药物制剂稳定性研究内容药物制剂稳定性研究内容制剂稳定性影

3、响因素制剂稳定性影响因素 环境因素环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）（如湿度、温度、光线、包装材料等） 处方因素处方因素（如辅料、（如辅料、pH值、离子强度等）值、离子强度等）增加制剂稳定性方法增加制剂稳定性方法稳定性研究方法稳定性研究方法-为制剂研究设计提供依据为制剂研究设计提供依据-制定药物制剂有效期制定药物制剂有效期6药物制剂稳定性药物制剂稳定性 第二节第二节 药物稳定性化学动力学基础药物稳定性化学动力学基础目的：预测降解速度目的：预测降解速度(k)，预测药物有效期，预测药物有效期(t0.9)n反应物反应物m产物产物初始浓度初始浓度Co0t时浓度时浓度Cx反应速度：反应速度：-d

4、c/dtkCn（单位时间内浓度的变化）（单位时间内浓度的变化）7零级反应零级反应：-dc/dtkct0.90.1Co/k，=kt1/2Co/2k积分式积分式C-ktCo一级：一级：-dc/dtkct0.90.1054/klogc-kt/2.303logCot1/20.693/k二级：二级：-dc/dtkc21/C-kt1/Co t0.9=1/9kCot1/2 1/Cok(两种反应物初浓度相等时两种反应物初浓度相等时) ctlogct1/ct药物降解反应类型：药物降解反应类型：8第二节药物降解途径第二节药物降解途径要求：了解降解途径类别要求：了解降解途径类别结构分析，寻找不稳定因素结构分析，寻找

5、不稳定因素 降解反应降解反应水解水解氧化氧化其他其他异构化异构化聚聚 合合脱脱 羧羧光解光解9降解途径降解途径1.水解水解(Hydrolysis)酯类：普鲁卡因、阿托品等酯类：普鲁卡因、阿托品等酰胺类：氯霉素、青霉素类、巴比妥类酰胺类：氯霉素、青霉素类、巴比妥类对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸二乙胺基乙醇二乙胺基乙醇 酯类水解酯类水解-溶液溶液pH下降，下降，有些酯类药物灭菌后有些酯类药物灭菌后pH下降下降-有水解可能；有水解可能； 内酯内酯：在碱性条件下水解开环：在碱性条件下水解开环-硝酸毛果芸香碱、华法林钠等硝酸毛果芸香碱、华法林钠等 C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 )

6、 2 H C l H 2 O + C O O H 2 H C l + + H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 H 2 N H 2 N 例：盐酸普鲁卡因的水解例：盐酸普鲁卡因的水解氯霉素氯霉素+ CHCl2COOHC COHHHNH2CH2OHO2NC COHHHNHCOCHCl2CH2OHO2Nl氯霉素水溶液氯霉素水溶液-酰胺水解酰胺水解氨基物氨基物二氯乙酸二氯乙酸pH影响：影响：lpH27，影响不大影响不大lpH6，最稳定最稳定lpH8，水解加速，水解加速122.氧化氧化(Oxidation) 药物主要降解途径之一药物主要降解途径之一 通常为自动氧化通常为自动氧化

7、(Autoxidation)(Autoxidation)， - -在大气中氧的影响下自动进行缓慢氧化在大气中氧的影响下自动进行缓慢氧化 导致效价损失，颜色导致效价损失，颜色/ /沉淀沉淀 l易氧化药物结构：易氧化药物结构： 酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、 噻嗪类药等噻嗪类药等l氧化反应特点：复杂性氧化反应特点：复杂性 有时氧化、光化分解、水解等过程同时存在有时氧化、光化分解、水解等过程同时存在13 异构化异构化 光学异构光学异构(opticalisomerization)四环素在酸性条件下四环素在酸性条件下4位位C差向异构差向异构 几何异构几何异构(geome

8、tricisomerization)维生素维生素A2,6位顺式异构化位顺式异构化 聚合聚合 脱羧脱羧4.其它反应其它反应3.光解光解受光线辐射作用使分子活化分解受光线辐射作用使分子活化分解光敏感药物：维生素光敏感药物：维生素A、辅酶、辅酶Q10、氯丙嗪等氯丙嗪等14 二、二、 制剂中药物降解的影响因素制剂中药物降解的影响因素 与稳定性措施与稳定性措施影响因素：影响因素： 处方因素处方因素 外界因素外界因素p液体液体制剂制剂15药物制剂稳定性药物制剂稳定性/影响因素影响因素(一一)、处方因素、处方因素1.pH影响影响专属酸碱催化专属酸碱催化(specificacid-basecatalysis)

9、 pH-速度图速度图pH对速度常数对速度常数K的影响的影响k总总=k0+kH+H+kOH-OH-K0：水分子的催化速度常数水分子的催化速度常数KH+、KOH-：H+、OH-的催化速度常数的催化速度常数16药物制剂稳定性药物制剂稳定性/处方因素处方因素/pHpH很低时很低时：酸催化酸催化lgk=lgkH+ pH以以lgk对对pH作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为-1在在pH较高时：较高时：OH-催化催化设设Kw为水的离子积即为水的离子积即Kw=H+OH-lgk=lgkOH-+lgKw+pH 以以lgk对对pH作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为+1pH-速度图速度图-反应速度常数与反应

10、速度常数与pH关系的图形，关系的图形，pH-速度图速度图pHlgkpHmlgkH+lgkOH-+lgKw17药物制剂稳定性药物制剂稳定性/处方因素处方因素/pH影响影响：反应速度常数反应速度常数pH图图最低点所对应的座标，最稳定最低点所对应的座标，最稳定pHmpH-速度图形状：速度图形状： V型型-硫酸阿托品、青霉素硫酸阿托品、青霉素G S型型-乙酰水杨酸乙酰水杨酸盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因-部分部分S型型-普鲁卡因在不同普鲁卡因在不同pH存在形式不同存在形式不同lgkpHm37 C普鲁卡因普鲁卡因pH-速度图速度图pH-速度图速度图18药物制剂稳定性药物制剂稳定性/处方因素处方因素/pH影响：

11、影响： pHm确定确定 计算公式计算公式pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+ 实验测定方法实验测定方法19l实验测定方法实验测定方法配液配液：配制一系列不同：配制一系列不同pH溶液溶液(其它成份不变其它成份不变)：pH1，pH2，加速降解，取样分析：加速降解，取样分析：在某一较高固定温度下加速实验，不同时间取样测得不同在某一较高固定温度下加速实验，不同时间取样测得不同CpH1：t：t1，t2，t3tik1(pH1)C：C1，C2，C3CipH2:t：t1，t2，t3tik2(pH2)C：C1，C2，C3Ci作作Ct图图，求不同，求不同pH值的值的kpHi如为一级反应如为一级反应:l

12、gC-kt/2.303lgColgct20求求pHm：以以lgkpHipHi作图作图得到得到pH-速度图速度图求出最稳定求出最稳定pH值值-pHmKOH-pHm的确定的确定/实验测定方法：实验测定方法：在较高恒温下所得到的在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温一般可适用于室温pH-速度图速度图pHlgkpHmlgkH+lgkOH-+lgKw21pH对氧化反应的影响：对氧化反应的影响：氧化反应也受氧化反应也受H/OH的催化，氧化还原电位依的催化，氧化还原电位依赖于赖于pHNernst方程：方程：EE0.0592/nlogH2Q/HQH，还原型药物不易被氧化，还原型药物不易被氧化-pH较低时稳

13、定较低时稳定222.2.广义酸碱催化广义酸碱催化 (Generalacid-basecatalysis) Bronsted-Lowry酸碱理论酸碱理论: :给出质子给出质子-酸，接受质子酸，接受质子-碱碱;-有些药物易被广义酸碱催化水解有些药物易被广义酸碱催化水解 来源：来源：处方中缓冲剂处方中缓冲剂HAc/Ac，/HPO4，硼酸盐，枸橼酸盐等硼酸盐，枸橼酸盐等 考察方法：保持缓冲剂比例，配制一系列不同浓度考察方法：保持缓冲剂比例，配制一系列不同浓度缓冲溶液，考察药物稳定性缓冲溶液，考察药物稳定性-若反应速度随浓度增加若反应速度随浓度增加-催化作用催化作用 + + + AcHHAc2242PO

14、H 23 pH pH对水解影响规律讨论对水解影响规律讨论药物制剂降解研究，首先查阅资料药物制剂降解研究，首先查阅资料/ /通过实验找出通过实验找出 最稳定最稳定pH范围范围调节调节pH：同类同类H、OH基团调整基团调整缓冲系统缓冲系统: :注意广义酸碱催化的影响注意广义酸碱催化的影响 p pH值确定值确定-综合考虑综合考虑稳定性、药效、溶解度稳定性、药效、溶解度 如大部分如大部分生物碱生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，注射剂在偏酸性溶液中比较稳定，注射剂常调节在偏酸范围常调节在偏酸范围 但制成滴眼剂但制成滴眼剂-偏中性范围，以减少刺激性，提偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效高疗效243.3.溶剂的

15、影响溶剂的影响主药主药液体制剂液体制剂溶剂：溶剂：增溶增溶增加稳定性增加稳定性易于水解药物易于水解药物附加剂附加剂(色、香、防腐等色、香、防腐等)主药主药注射剂注射剂溶剂溶剂附加剂附加剂(增溶、抗氧、螯合等）增溶、抗氧、螯合等）溶剂的极性不同，药物降解速度不同溶剂的极性不同，药物降解速度不同25溶剂介电常数溶剂介电常数对药物稳定性影响对药物稳定性影响（适于离子与解离型药物间的反应（适于离子与解离型药物间的反应）lgklgkkZAZB/k速度常数速度常数k给定系统固定温度下为常数给定系统固定温度下为常数ZAZB荷电药物与进攻离子所带电荷荷电药物与进攻离子所带电荷以以lgk1/作图：作图：ZAZB

16、同号，斜率为负，同号，斜率为负，k加入有机溶剂，加入有机溶剂，降低反应速度，降低反应速度ZAZB异号，斜率为正，异号，斜率为正，k26例：巴比妥类药物在碱性条件下的水解巴比妥类药物在碱性条件下的水解 ZAZB同号，加入同号，加入小的溶剂，小的溶剂，k甘油、丙二醇等，制剂稳定性提高甘油、丙二醇等，制剂稳定性提高274.4.离子强度的影响离子强度的影响来源：来源：溶液中离子强度溶液中离子强度处方中：调等渗：处方中：调等渗：NaCl抗氧化：抗氧化：NaHSO3 缓冲剂：缓冲剂：HAc/NaAc离子强度对降解速度的影响：离子强度对降解速度的影响：logklogko1.02ZAZBko溶液无限稀时溶液无

17、限稀时(0)速度常数速度常数284.离子强度对降解速度的影响：离子强度对降解速度的影响：lgklgko1.02ZAZB以以lgk作图：作图：ZAZB同号同号,，kZAZB异号异号,，k中性分子，中性分子，ZAZB为零为零,k无关无关295.5.表面活性剂影响表面活性剂影响来源来源表面活性剂的作用：增溶、防腐表面活性剂的作用：增溶、防腐助悬、乳化等助悬、乳化等表面活性剂对稳定性的影响：表面活性剂对稳定性的影响：易水解药物易水解药物-加入表面活性剂，一般提高稳定性加入表面活性剂，一般提高稳定性 影响因素：胶束表面性质、结构、缔合体、影响因素：胶束表面性质、结构、缔合体、反应性、药物本身降解途径等，

18、需通过实验确定反应性、药物本身降解途径等，需通过实验确定305.表面活性剂对稳定性的影响：表面活性剂对稳定性的影响： 稳定性增加：稳定性增加：胶束屏障作用胶束屏障作用例：例：0.001M苯佐卡因在苯佐卡因在0.04MNaOH溶液中，溶液中，30时水解反应：时水解反应：十二烷基硫酸钠十二烷基硫酸钠t1/20(没加没加)64min0.533%350min1%420min5%1150min稳定原理稳定原理-“屏障屏障”作用作用胶束形成，药物分子进入胶束中起保护作用胶束形成，药物分子进入胶束中起保护作用31分解速度增加，稳定性降低分解速度增加，稳定性降低A.离子型表面活性剂离子型表面活性剂例：酯类药物

19、在碱性条件下反应：例：酯类药物在碱性条件下反应：ORCHORRCOROHOH中间产物中间产物为带负电荷的为带负电荷的阴离子阴离子:阳离子表面活性剂：加速反应阳离子表面活性剂：加速反应 阴离子表面活性剂：抑制反应阴离子表面活性剂：抑制反应5.表面活性剂对稳定性的影响：表面活性剂对稳定性的影响：32B.聚氧乙烯型：聚氧乙烯型：a、吐温类：、吐温类：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸b、聚氧乙烯脂肪酸脂、聚氧乙烯脂肪酸脂卖泽卖泽(Myrij)类：类：RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OHc、苄泽、苄泽(Brij)类类:RO(CH2OCH2)nH聚氧乙烯脂肪醇醚聚氧乙烯脂肪醇醚d、

20、泊洛沙姆、泊洛沙姆(poloxamer)聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH5.表面活性剂对稳定性的影响表面活性剂对稳定性的影响33 降解原理：降解原理：聚氧乙烯基聚氧乙烯基-发生部分水解和自氧化，发生部分水解和自氧化，生成过氧化物促进药物氧化降解生成过氧化物促进药物氧化降解 如：苯佐卡因：如：苯佐卡因：用聚氧乙烯酯肪醇醚用聚氧乙烯酯肪醇醚(苄泽苄泽)增溶时，极易增溶时，极易氧化变黄氧化变黄 表面活性剂的正确选用表面活性剂的正确选用-实验确定实验确定5.表面活性剂对稳定性的影响表面活性剂对稳定性的影响346.6.处方中基质、赋形

21、剂的影响处方中基质、赋形剂的影响半固体制剂半固体制剂软膏、霜剂、栓剂等基质软膏、霜剂、栓剂等基质配伍影响配伍影响固体制剂固体制剂赋形剂影响赋形剂影响 钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响硬脂酸钙硬脂酸钙(镁镁)+乙酰水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸钙乙酰水杨酸钙(镁镁)pH ，乙酰水杨酸分解乙酰水杨酸分解 聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解35（二）外界因素对药物制剂稳定性（二）外界因素对药物制剂稳定性 影响及增加稳定性措施影响及增加稳定性措施 外界因素外界因素温度温度光线光线空气（氧）空气（氧）金属离子金属离子湿度和水分湿度和水分包装材料包装材料各种降解途径各

22、种降解途径（如水解、氧化等）（如水解、氧化等）易氧化易氧化固体药物稳定性固体药物稳定性各种产品各种产品36（二）（二）外界因素外界因素温度温度、空气、空气(O2)、光线、光线、Mn+、湿度和水份、湿度和水份、包装材料等；包装材料等；1.1.温度影响温度影响（加热溶解、灭菌、贮存等）（加热溶解、灭菌、贮存等） Vantholf近似规则近似规则温度每温度每10，反应速度，反应速度24倍倍kt+10/kt=r=24倍倍(粗略估计粗略估计)不同反应、不同不同反应、不同tt范围，增加倍数不同范围，增加倍数不同37 Arrhenius指数定律指数定律定量描述了温度反应速度间关系：定量描述了温度反应速度间关

23、系：kAeE/RT对数形式：对数形式：lgkE/2.303RTlogA以以lgk1/T作图，得一直线作图，得一直线应用应用: : 求求E E，反应受温度影响，反应受温度影响 K K2525，室温下速度常数，求，室温下速度常数，求t t0.90.9 - -制剂稳定性预测的依据制剂稳定性预测的依据外界因素外界因素/ / 温度的影响温度的影响29838稳定措施：稳定措施：1、配制工艺：热配、配制工艺：热配or冷配冷配2、灭菌方法：灭菌时间、灭菌方法：灭菌时间、t控制控制热敏感性药物热敏感性药物-采取特殊工艺：冷冻干燥采取特殊工艺：冷冻干燥无菌过滤等无菌过滤等3、贮藏温度：、贮藏温度：外界因素外界因素

24、/ / 温度的影响温度的影响392.2.光线的影响光线的影响光化降解光化降解(photodegradation)(photodegradation) 药物受光辐射，使分子活化而产生降介药物受光辐射，使分子活化而产生降介，波长越短，能量越大波长越短，能量越大，紫外线易于激发反应，紫外线易于激发反应 例：例：降压药降压药-2-2硝普钠硝普钠 可耐受可耐受115115热压灭菌热压灭菌 5 5硝普钠硝普钠葡萄糖注射液，葡萄糖注射液， 阳光下阳光下1010分钟分钟分解分解13.513.5， 室内光线下，室内光线下，半衰期为半衰期为4 4小时小时光敏感性药物：光敏感性药物：酚类，含双键、卤素药物酚类，含双

25、键、卤素药物外界因素外界因素/ / 光线光线40预防措施：预防措施：避光操作，避光贮存，避光包装避光操作，避光贮存，避光包装处方中：加抗氧剂处方中：加抗氧剂避光包衣：避光包衣：TiO2、钛白粉：散射率、钛白粉：散射率、折光率大折光率大紫外吸收剂包衣：紫外吸收剂包衣：如：羟甲氧苯酮的醋酸乙烯如：羟甲氧苯酮的醋酸乙烯酯薄膜包衣酯薄膜包衣 外界因素外界因素/ / 光线的影响光线的影响413. 3. 空气空气( (氧氧) )的影响的影响 1、制剂中氧来源、制剂中氧来源 溶液中溶液中-溶剂水中：溶剂水中：0255010010.19ml/l5.75ml/l3.85ml/l几乎不存在几乎不存在容器空间的空气

26、中容器空间的空气中2、预防措施：、预防措施：除氧：除氧：CO2、N2置换，真空包装置换，真空包装加抗氧剂：水溶性加抗氧剂：水溶性/油溶性油溶性抗氧剂协同剂：枸橼酸、酒石酸等抗氧剂协同剂：枸橼酸、酒石酸等外界因素外界因素/ /空气空气424.4.金属离子影响金属离子影响Mn+来源：来源：原辅料、溶剂、器具原辅料、溶剂、器具作用机理：缩短氧化作用诱导期，增加游离作用机理：缩短氧化作用诱导期，增加游离基生成速度基生成速度如：如：0.0002mol/LCu+使使Vc氧化速度增加氧化速度增加1万倍。万倍。防止措施：防止措施：选用高纯度原辅料选用高纯度原辅料避免使用金属器具、生产过程中带入避免使用金属器具

27、、生产过程中带入加入螯合剂：加入螯合剂：依地酸盐依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸、枸橼酸、酒石酸435. 5. 湿度和水份的影响湿度和水份的影响水份水份固体制剂固体制剂吸附一定量水份形成液膜，吸附一定量水份形成液膜，分解反应在液膜中进行分解反应在液膜中进行 -微量的水均能加速降解反应进行微量的水均能加速降解反应进行 - -水解反应，氧化反应，如阿司匹林等水解反应，氧化反应，如阿司匹林等吸湿性吸湿性药物临界相对湿度（药物临界相对湿度（CRH）CRH越小，越易吸湿越小，越易吸湿措施措施水份控制、辅料选择、防湿包衣、水份控制、辅料选择、防湿包衣、防湿包装、环境控制防湿包装、环境控制446.包装材

28、料影响包装材料影响材料选择：材料选择：溶解性、吸附性、穿透性、稳定性等溶解性、吸附性、穿透性、稳定性等 隔离作用：隔离作用：阻隔阻隔热、光、水、氧热、光、水、氧不与药物反应不与药物反应（1）玻璃，棕色玻璃）玻璃，棕色玻璃（2）塑料：透湿、透气、吸着性）塑料：透湿、透气、吸着性（3）金属）金属（4）橡胶）橡胶-塞子、垫圈等塞子、垫圈等 模拟上市包装模拟上市包装-“稳定性试验稳定性试验”45稳定化措施综合考虑稳定化措施综合考虑(一一)氧化和延缓氧化：氧化和延缓氧化：药物：酚类、烯醇类、不饱和醇类、芳胺类等药物：酚类、烯醇类、不饱和醇类、芳胺类等措施：措施：1、氧的含量：惰性气体置换，抗氧剂、氧的含

29、量：惰性气体置换，抗氧剂2、pH：酸性条件下不易被氧化：酸性条件下不易被氧化3、重金属：原辅材料、器具、螯合剂、重金属：原辅材料、器具、螯合剂4、光：促进自氧化进行，避光操作、包装、贮存、光：促进自氧化进行，避光操作、包装、贮存5、温度：、温度：t，kt，含氧量，含氧量；综合考虑；综合考虑-适宜适宜t驱氧驱氧46( (二二) ) 水解与延缓水解水解与延缓水解药物：酯类、酰胺类、内酰胺、丙二酰胺、亚胺类等药物：酯类、酰胺类、内酰胺、丙二酰胺、亚胺类等措施：措施：1、调节、调节pH：求：求pHm，缓冲盐种类，缓冲盐种类2、溶剂及含水量：有机溶剂、溶剂及含水量：有机溶剂固体制剂含水量固体制剂含水量3

30、、温度：配料溶解、灭菌、贮存过程、温度：配料溶解、灭菌、贮存过程4、降低药物溶解度：如制成混悬剂、降低药物溶解度：如制成混悬剂5、制成固体制剂、制成固体制剂6、采用新技术、采用新技术稳定化措施综合考虑稳定化措施综合考虑47例例. 氧化：抗氧、螯合氧化：抗氧、螯合Vc水解：水解：pHm配液配液过滤过滤灌装、封口灌装、封口灭菌灭菌灯检包装贮存灯检包装贮存原辅料、器具安瓶空间原辅料、器具安瓶空间CO2t避光避光水中水中CO2避光避光灭菌方式灭菌方式水温、避光操作水温、避光操作处方因素：处方因素：pHm，抗氧剂、螯合剂，抗氧剂、螯合剂外界因素：温度、光、热等外界因素：温度、光、热等 制成固体剂型制成固

31、体剂型 制成微囊制成微囊/球或包合物球或包合物 采用粉末直接压片或包衣工艺采用粉末直接压片或包衣工艺（二）改变药物结构（二）改变药物结构 制成难溶性盐制成难溶性盐 复合物复合物 前药前药药物制剂稳定化的其它方法药物制剂稳定化的其它方法（一）改进药物剂型或生产工艺（一）改进药物剂型或生产工艺49第五节第五节固体制剂稳定性特点固体制剂稳定性特点及降解动力学及降解动力学 固体剂型特点固体剂型特点C分解慢，需较长时间分解慢，需较长时间C系统的不均一性系统的不均一性C局部反应，表里不一局部反应，表里不一C多相体系，复杂性多相体系，复杂性第四节第四节药物及制剂的物理稳定性药物及制剂的物理稳定性50第六节第

32、六节 药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法为药品处方工艺设计、生产、包装、贮存、为药品处方工艺设计、生产、包装、贮存、运输提供依据运输提供依据建立药品有效期建立药品有效期内容：内容：原料药、药物制剂原料药、药物制剂-温度、湿度、光线温度、湿度、光线影响下药品随时间变化的规律影响下药品随时间变化的规律51药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法二、基本要求：二、基本要求：1、样品要求：、样品要求：数量：原料及制剂均应为一定规模生产样品数量：原料及制剂均应为一定规模生产样品处方工艺：应与大生产相一致处方工艺：应与大生产相一致(要求工艺重现性好、样品稳定要求工艺重现性好、样品稳定)包装：与上市产品一致包

33、装：与上市产品一致2、质量标准：、质量标准：按新药申报临床用药标准按新药申报临床用药标准52药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法三、稳定性试验类型：三、稳定性试验类型：1、影响因素试验、影响因素试验(stresstesting)原料药（一批）：温度、湿度、光照原料药（一批）：温度、湿度、光照辅料相容性辅料相容性2、加速试验加速试验(acceleratedtesting)原料药、制剂样品原料药、制剂样品(各三批各三批)3、长期试验、长期试验(long-termtesting)原料药与药物制剂（各三批）原料药与药物制剂（各三批）53药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法三、试验类型：三、试验类型：1

34、、影响因素试验：、影响因素试验：原料药、温度、湿度、光照原料药、温度、湿度、光照目的：目的：探讨药物固有的稳定性及稳定性影响因素探讨药物固有的稳定性及稳定性影响因素试验对象试验对象:原料药：原料药：为制剂生产工艺、包装、贮存提供依据为制剂生产工艺、包装、贮存提供依据制剂制剂:处方中主药与辅料及相互间干扰试验处方中主药与辅料及相互间干扰试验样品要求：样品要求：原料药，一个批号，开口容器原料药，一个批号，开口容器一般原料：平铺一般原料：平铺5mm;疏松原料疏松原料:10mm薄层薄层(1)高温试验高温试验：60，10天，于天，于0、5、10天取样分析天取样分析(2)高湿试验高湿试验：25，10天，于

35、天，于0、5、10天取样分析天取样分析RH:75%NaCl;92.5%KNO2(3)强光照射强光照射：照度：照度(4500500)lx10天，于天，于0、5、10天天542、加速试验、加速试验(acceleratedtesting)目的：目的：加速药物化学或物理变化，预测药物的稳定性，加速药物化学或物理变化，预测药物的稳定性，为新药申报提供资料为新药申报提供资料试验对象：试验对象：原料药、制剂原料药、制剂样品要求：样品要求：各三个批号、上市包装各三个批号、上市包装试验条件：试验条件：温度：温度：(402)湿度：湿度：(755)%恒温、恒湿放置六个月恒温、恒湿放置六个月 取样：每月一次，取样：每

36、月一次，0、1、2、3、6个月个月药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法553、长期试验、长期试验(long-termtesting)目的：目的：制定药物有效期制定药物有效期(提供依据提供依据)适应对象：适应对象：原料药、制剂原料药、制剂样品要求：样品要求：三批、市售包装三批、市售包装试验条件试验条件：t：(252)，RH:(6010)%取样时间：取样时间：0、3、6、9、12、18、24、36个月个月可按可按95%可信限进行统计分析，得出合理可信限进行统计分析，得出合理有效期有效期t0.956稳定性重点考查项目稳定性重点考查项目剂型剂型稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目原料药原料药性状、熔点

37、、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目质选定的考察项目片片剂剂性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度崩解时限或溶出度胶胶囊囊性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀注射液注射液外观色泽、含量、外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质值、澄明度、有关物质栓栓剂剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质性状、含量、软化、融变时限、有关物

38、质软软膏膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象查有分层现象眼眼膏膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质性状、含量、均匀性、粒度、有关物质-57药物稳定性加速试验方法药物稳定性加速试验方法经典恒温法经典恒温法根据化学动力学原理，采用经典恒温法，根据化学动力学原理，采用经典恒温法，加速试加速试验，求算反应活化能，验，求算反应活化能，t0.9,预测反应结果预测反应结果应用应用处方、工艺筛选；处方、工艺筛选；工艺、原辅料变更时稳定性考察；工艺、原辅料变更时稳定性考察；预测产品有效期预测产品有效期;58经典恒温法经典恒温法原理原理根据

39、根据Arrhenius指数定律：指数定律：K=AeE/RT对数形式：对数形式：lgk=E/2.303RT+lgA以以lgk1/T作图，得一直线；作图，得一直线；外推至外推至t25时，时，求求k25t0.90.1054/k25tlogClog-kt/2.303logC0-kt/2.30359经典恒温法经典恒温法步骤步骤1、确定反应级数、确定反应级数f(c)t(1)样品制备：样品制备：按处方、工艺、配制药液，封于安瓿中，按处方、工艺、配制药液，封于安瓿中，测定初始浓度测定初始浓度C0(2)确定实验条件确定实验条件(T、t) 通过预试，确定加速温度点通过预试，确定加速温度点T及取样时间及取样时间t

40、热稳定性差：热稳定性差：40，50，60，70 热稳定性好：热稳定性好：70，80，90，10060 每个温度点取每个温度点取56个时间点样品个时间点样品70(24hr)：0，24，48，72，96，12080(12hr)：12，24，36,-90(6hr)：12，18，24,-100(3hr)：6，9，12- 时间间隔：时间间隔：稳定性大小稳定性大小T高低高低分析方法、精密度分析方法、精密度 尽量在变化显著一段尽量在变化显著一段61(3)加速反应，定时取样，测定含量加速反应，定时取样，测定含量将样品分别置于各不同温度恒温水浴中，加速分解将样品分别置于各不同温度恒温水浴中，加速分解;按设置的时

41、间间隔取样，并测定其含量按设置的时间间隔取样，并测定其含量;(4)将实测数据列表将实测数据列表 (70)T1，ti：0、t1、t2、t3tnCi：C0、C1、C2、C3Cn (80)T2，ti：0、t1、t2、t3tnCi：C0、C1、C2、C3Cn (90)T3，. (100)T4，.步骤步骤62(5)以以f(c)对对t作图，确定反应级数作图，确定反应级数根据反应速率方程：根据反应速率方程：dc/dtkCn0级：级：ktlnC0一级：一级：lnc-ktlnC0二级：二级：1/Ckt1/C0大部分反应为一级：大部分反应为一级：logC-kt/2.303logC0步骤步骤:632.求不同温度下常数求不同温度下常数k：(1)以不同温度点以不同温度点f(c)对对t作图作图如