肝功能不全新

1、第十九章第十九章 肝脏功能肝脏功能不全不全(hepatic dysfunction )第一节第一节 概述概述 概念概念 各种导致肝损伤因素使肝细胞发生严各种导致肝损伤因素使肝细胞发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现黄疸、免疫功能发生严重障碍，机体出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病等一系列临床综合征。病等一系列临床综合征。肝功能障碍的晚期肝功能障碍的晚期肝功能衰竭肝功能衰竭一、肝脏疾病的常见病因和机制（一）肝细胞损害与肝功能障碍代代谢谢障障碍碍糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，

2、肝糖原不糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不 能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少，能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少， 糖耐量降低）糖耐量降低）蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能 障碍障碍水水电电解解质质代代谢谢紊紊乱乱 肝腹水：肝腹水： 门脉高压；门脉高压；血浆胶体渗透压降低；血浆胶体渗透压降低； 淋巴循环障碍；淋巴循环障碍；钠、水潴留（钠、水潴留（GFR 降低，醛固酮增多，降低，醛固酮增多，ANP减少）减少）电解质代谢紊乱：电解质代谢紊乱： 低钾血症（醛固酮低钾血症（醛固酮 ）；）；低低 钠血症（钠血症（ADH ）凝血功能障碍：凝血功能障碍

3、：肝功能严重障碍可诱发肝功能严重障碍可诱发DIC生物生物转化转化功能功能障碍障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，酮，ADH等）等）概念：概念：一、概念、分类与分期一、概念、分类与分期 第二节第二节 肝性脑病肝性脑病 ( hepatic encephalopathy ) 是指在排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝是指在排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝 功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征。功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征。 分分 期期一期一期 欣快、反应

4、迟缓、睡眠节律的变化。欣快、反应迟缓、睡眠节律的变化。 有轻度的扑有轻度的扑翼翼样震颤。样震颤。二期二期 行为异常、嗜睡、定向理解力减退行为异常、嗜睡、定向理解力减退 及精神错乱。经常出现扑及精神错乱。经常出现扑翼翼样震颤。样震颤。三期三期 有明显的精神错乱、昏睡等症状。有明显的精神错乱、昏睡等症状。四期四期 神志丧失，不能唤醒，没有扑神志丧失，不能唤醒，没有扑翼翼样样 震颤。震颤。临床表现由轻到重：临床表现由轻到重：性格行为性格行为轻微改变轻微改变 精神错乱精神错乱行为异常行为异常昏睡昏睡昏迷昏迷中中枢枢？氨中毒学说氨中毒学说GABAGABA学说学说假性神经递质学说假性神经递质学说氨基酸失衡

5、学说氨基酸失衡学说二、肝性脑病的发病机制二、肝性脑病的发病机制星形胶质细胞增多星形胶质细胞增多脑水肿脑水肿（一）氨中毒学说（一）氨中毒学说 (ammonia intoxication hypothesis)依据：依据：1. 1. 肝硬化患者食入含氮物质后，血氨升高，肝硬化患者食入含氮物质后，血氨升高， 出现症状。出现症状。2. 80%2. 80%肝性脑病患者发病时血氨增高，与肝性脑病患者发病时血氨增高，与 病情一致，并试验性降氨治疗，有效。病情一致，并试验性降氨治疗，有效。3. 3. 动物实验证实：输复方氯化铵可复制出动动物实验证实：输复方氯化铵可复制出动 物模型，当血氨物模型，当血氨5mg%

6、5mg%时可致家兔死亡。时可致家兔死亡。 血氨与肝脏的关系：血氨与肝脏的关系： NH3NH3NH3鸟氨酸鸟氨酸循环循环尿素尿素 尿素尿素尿尿素素尿素尿素尿尿素素生成与清除保持动态平衡生成与清除保持动态平衡(59mol/L)(59mol/L) 当肝功能严重受损时，尿素合成障碍，致使当肝功能严重受损时，尿素合成障碍，致使血氨水平升高，并通过血脑屏障进入脑组织，引血氨水平升高，并通过血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍起脑功能障碍氨中毒学说氨中毒学说 尿尿素素7525肝肠循环肝肠循环1. 1. 血氨增高的原因血氨增高的原因 尿素合成减少尿素合成减少，氨清除不足，氨清除不足 氨的产生成增多氨的产生成增多

7、鸟氨酸鸟氨酸瓜氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸精氨酸代精氨酸代琥珀酸琥珀酸尿素尿素氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸NH3CO22ATPNH3ATPAMP+PPiCPSOCTOCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶鸟氨酸氨基甲酰转移酶 CPS：氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶肝脏鸟氨酸循环肝脏鸟氨酸循环肝内鸟氨酸循环障碍肝内鸟氨酸循环障碍2mol NH3ATP底物底物酶酶尿素尿素侧支循环的建立侧支循环的建立NH3NH3尿素尿素尿素尿素NH3 NH3NH3（1）尿素合成减少，氨清除不足）尿素合成减少，氨清除不足血中蛋白质进入肠道血中蛋白质进入肠道胃肠道淤血，食物消化障碍胃肠道淤血，食物消化障碍尿素排出减少，返回肠道尿素排出

8、减少，返回肠道尿素尿素腺苷酸分解增强，氨释放增加腺苷酸分解增强，氨释放增加 肾生成肾生成NH4 ， 而弥散入血而弥散入血NH3肝肝-肾综合征肾综合征肌肉活动增强肌肉活动增强碱中毒碱中毒（2）氨的产生增多）氨的产生增多消化道出血消化道出血门静脉高压门静脉高压NH4+NH3OH-H+( (水溶性水溶性) )( (脂溶性脂溶性) ) - -肠道肠道pHpH 5.05.0 影响肠道氨的吸收的主要因素影响肠道氨的吸收的主要因素葡萄糖葡萄糖丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶ANAD+NADH 胆碱胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱草酰乙酸草酰乙酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸琥珀酸琥珀酸NADH NAD+谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺

9、谷氨酰胺ATP- 氨基丁酸氨基丁酸NAD+NADHATPNH3NH3NH3NH36-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖丙酮酸脱氢酶丙酮酸脱氢酶-酮戊二酸脱氢酶酮戊二酸脱氢酶NH3转氨酶转氨酶（星形胶质细胞）（星形胶质细胞）2.2.氨对脑的毒性作用氨对脑的毒性作用3.3.干扰脑细胞能量代谢：三羧酸循环障碍（干扰脑细胞能量代谢：三羧酸循环障碍（ ATPATP减少）减少）2.2.氨使脑内神经递质发生改变氨使脑内神经递质发生改变兴奋性递质减少：乙酰胆碱、谷氨酸兴奋性递质减少：乙酰胆碱、谷氨酸抑制性递质增加：抑制性递质增加：- - 氨基丁酸、谷氨酰胺氨基丁酸、谷氨酰胺4.4.氨对神经细胞膜的作用氨对神经细胞膜的作用:

10、 :细胞外细胞外K浓度增高浓度增高Na-K -ATP酶活性改变酶活性改变NH4+与与K竞争竞争 1.星形胶质细胞水肿星形胶质细胞水肿 增多的血氨可通过血脑屏障进入脑内星形胶质细胞，并与增多的血氨可通过血脑屏障进入脑内星形胶质细胞，并与 谷氨酸合成谷氨酰胺。谷氨酰胺具有渗透分子作用，细胞内谷谷氨酸合成谷氨酰胺。谷氨酰胺具有渗透分子作用，细胞内谷 氨酰胺增多可继发细胞内水分积聚。氨酰胺增多可继发细胞内水分积聚。 氨对脑的毒性作用氨对脑的毒性作用本学说不足之处本学说不足之处1 1、约、约2020肝昏迷患者血氨是正常的。肝昏迷患者血氨是正常的。2 2、经降氨处理后血氨正常时，病情并无、经降氨处理后血氨

11、正常时，病情并无 好转。好转。3 3、暴发性肝炎病人血氨水平与临床表现、暴发性肝炎病人血氨水平与临床表现 无相关性，降氨疗法无效。无相关性，降氨疗法无效。（二）假性神经递质学说（二）假性神经递质学说(false neurotransmitter hypothesis) 由于肝功能障碍，使体内假性神经递由于肝功能障碍，使体内假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动传递障碍，而引起神经系经突触部位冲动传递障碍，而引起神经系统功能障碍，最后出现昏迷。统功能障碍，最后出现昏迷。蛋白质蛋白质细细菌菌苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺转

12、化转化苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺-羟化酶羟化酶苯乙醇胺苯乙醇胺 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脑内脑内肠内肠内假性神经递质的形成假性神经递质的形成假性神经递质的来源与引起假性神经递质的来源与引起肝性脑病的机制肝性脑病的机制假性神经递质假性神经递质(false neurotransmitter) 苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺极为真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺极为相似，但传递信息的生理功能很差，故相似，但传递信息的生理功能很差，故称为称为。去甲肾上腺去甲肾上腺素多巴胺素多巴胺苯乙醇胺苯乙醇胺 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙

13、醇胺CCNH2OH HHHNH2OH HHHNH2 H HHHNH2OH HHHCCCCCCHOHOHOHOHO去甲肾去甲肾上腺素上腺素多巴胺多巴胺 正常与假性神经递质正常与假性神经递质觉醒状态：昏迷觉醒状态：昏迷协调运动：扑翼样震颤协调运动：扑翼样震颤对脑功能的影响对脑功能的影响干扰网状结构及中脑的功能干扰网状结构及中脑的功能意识、运动障碍意识、运动障碍支链氨基酸支链氨基酸(BCAA)：芳香族氨基酸芳香族氨基酸(AAA)0.61.2：1(branched-chain amino acids,BCAA) (aromatic amino acids,AAA) 肝性脑病肝性脑病（三）血浆氨基酸失衡

14、学说（三）血浆氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance hypothesis)支链氨基酸支链氨基酸（BCAA）：）：芳香族氨基酸芳香族氨基酸(AAA)33.5：1血浆氨基酸失衡的原因血浆氨基酸失衡的原因肝功能下降：肝功能下降： 胰岛素升高：骨骼肌和脂肪组织对支链胰岛素升高：骨骼肌和脂肪组织对支链 氨基酸的摄取、利用。氨基酸的摄取、利用。胰高血糖素升高：分解代谢增强。胰高血糖素升高：分解代谢增强。苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脱羧脱羧- -羟化羟化酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脱羧脱羧- -羟化羟化血脑屏障血脑屏障多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯丙苯丙aa酪酪aa酪氨

15、酸羟化酶酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶- -羟化酶羟化酶羟化酶羟化酶假性神经递质假性神经递质-氨基丁酸增高的原因氨基丁酸增高的原因 血中血中-氨基丁酸主要来源于肠道由谷氨氨基丁酸主要来源于肠道由谷氨酸经肠道细菌脱酸酶催化形成，被肠壁吸收酸经肠道细菌脱酸酶催化形成，被肠壁吸收经门静脉入肝并清除。肝功能不全时，肝不经门静脉入肝并清除。肝功能不全时，肝不能清除肠源性能清除肠源性GABAGABA，使血中，使血中GABAGABA浓度升高。浓度升高。 -aminobutyric acid,GABA （四）（四）GABA学说学说（三种配体彼此有协同性非竞争性结合位点）（三种配体彼此有协同性非竞争性结合位点

16、）突触后膜突触后膜GABAGABA氯离子复合体氯离子复合体-氨基丁酸的毒性作用氨基丁酸的毒性作用 - -氨基丁酸通过通透性增强的血脑屏氨基丁酸通过通透性增强的血脑屏障进入中枢神经系统，与突触后神经元的障进入中枢神经系统，与突触后神经元的特异性特异性GABAGABA受体结合，引起氯离子通道开受体结合，引起氯离子通道开放，使细胞外氯离子内流，神经元呈超极放，使细胞外氯离子内流，神经元呈超极化状态，造成中枢神经系统功能障碍。化状态，造成中枢神经系统功能障碍。1.1.消化道出血消化道出血2.2.碱中毒碱中毒3.3.感染感染4.4.肾功能障碍肾功能障碍5.5.高蛋白饮食高蛋白饮食6.6.镇静剂镇静剂 B

17、Z类与脑内类与脑内BZ受体结合，促进了受体结合，促进了GABA与与GABA受受体的结合，使体的结合，使CL-通道开放频率增加，通道开放频率增加，CL-内流增多，内流增多，细胞膜超级化，使细胞膜超级化，使GABA能神经的抑制功能增强。能神经的抑制功能增强。 三、肝性脑病的影响因素三、肝性脑病的影响因素四、肝性脑病防治的病理生理基础四、肝性脑病防治的病理生理基础（一）防止诱因：减少氮负荷；预防碱中（一）防止诱因：减少氮负荷；预防碱中 毒；慎用止痛、镇静、麻醉等药物。毒；慎用止痛、镇静、麻醉等药物。（二）降低血氨：口服乳果糖；纠正碱中（二）降低血氨：口服乳果糖；纠正碱中 毒；口服新霉素；应用谷氨酸和

18、精氨毒；口服新霉素；应用谷氨酸和精氨 酸降血氨。酸降血氨。（三）其他治疗措施：口服或静脉以支链氨（三）其他治疗措施：口服或静脉以支链氨 基酸为主的氨基酸混合液。基酸为主的氨基酸混合液。（四）肝移植。（四）肝移植。第五节第五节 肝肾综合征肝肾综合征 （hepatorenal syndrome）概念：概念： 是指肝硬变失代偿期或急性重症肝炎是指肝硬变失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭，故又称肝性功能性肾衰竭。急功能衰竭，故又称肝性功能性肾衰竭。急性重症肝炎有时也可引起急性肾小管坏死，性重症肝炎有时也可引起急性肾小管坏死，也属于也属于肝肾综合征。肝肾综合征。 二、二、肝肾综合征的发病机制肝肾综合征的发病机制 有效循环血容量减少，导致肾小球有效滤有效循环血容量减少，导致肾小球有效滤过压减小而发生少尿。过压减小而发生少尿。 血管活性物质的变化使肾血管收缩、肾血血管活性物质的变化使肾血管收缩、肾血流发生重新分布进而导致钠、水潴留。流发生重新分布进而导致钠、水潴留。肾血管收缩肾血管收缩肾血流量肾血流量少尿、少尿、内环