非小细胞型肺癌治疗的回顾和展望

1、非小细胞型肺癌治疗的回顾和展望半个世纪以来，就世界范围而言，肺癌在流行病学上呈现为两个趋势。第一个趋势是随着吸烟、被动吸烟、环境污染尤其是大气污染的等致癌因素的增加，肺癌的发病率及死亡率以每十年增加一倍的速度上升着。“今年（2001年）美国将有104,000人被诊断为肺癌，同时将有941,000人死于此病1”。很多发达国家尤其是西方发达工业国家如美国，英国，法国，德国，荷兰，瑞典，肺癌占到男性常见恶性肿瘤的第一位，在女性的常见恶性肿瘤中占第二或三位。另一个趋势就是肺癌组织学类型在男女性别中的显著变化。鳞癌的发病率在男性中占的比例大幅度下降（导致肺腺癌的比例相应增加），腺癌的发病率在女性中则继续

2、增长。由于肺癌的发病率在增高，而治疗方法又没有取得突破性的进展，使得肺癌已经成为恶性肿瘤中威胁人类健康的头号杀手。肺癌在病理学上一般被分为小细胞癌、大细胞癌、腺癌、鳞状细胞癌四大类。由于在治疗方法和预后方面不同，临床上肺癌一般被分为两大类：小细胞癌和非小细胞癌。小细胞癌生长迅速，很多病例在确诊时就已有肺外的转移，对放疗和化疗比非小细胞癌敏感。另外大细胞癌、腺癌、鳞状细胞癌这三类约占肺癌病理类型的75%80，由于在治疗方法上相似，所以统称为非小细胞癌2。肺癌自从被发现以来，很长一段时间仅仅行单一的手术治疗，生存率一直没有显著的提高，后来随着了放射治疗和化学治疗方法的出现，在结合手术治疗的基础上生

3、存率有了一定程度的提高，近期又出现了免疫治疗、基因治疗、激光治疗以及冷冻治疗等一系列新的治疗方法，为进一步提高肺癌的治疗效果甚至根治肺癌带来了新的希望。但是到目前为止还没有找到任何经证实的疗效超过手术治疗的方法，手术在可切除的肿瘤中仍然作为首选的治疗方法。由于非小细胞型肺癌占到肺癌全部病理类型的绝大多数，而且对其进行了大量的研究，取得了很多成果。所以下面主要就非小细胞肺癌的治疗的方法做一个简要回顾和展望。以期能从中优选出对各期的非小细胞型肺癌治疗的最好方法。手术治疗：对于，期的肺癌来说，手术切除是标准的治疗方法，此外，对某些期的肺癌，手术切除也被证明能提高远期生存率。（1）确定手术的可行性：手

4、术之前对患者进行详细的评估和充分的术前准备有助于降低术后的复发率和死亡率。当FEV1和FVC低于预测值的30%时，肺切除术通常被认为是禁忌症。如果术后FEV1的预测值是800ml或更高，则认为患者可耐受手术。当肺功能的测试结果处于临界值时，就需要加测最大耗氧量来确定手术的可行性。研究表明VO2max低于10ml/kg/min时将出现高的手术死亡率，而当VO2max大于20ml/kg/min时几乎没有死亡率3。近期的心肌梗塞，无法控制的充血性心力衰竭，无法控制的心律失常均是手术的禁忌症。肿瘤的胸膜转移，远处淋巴结的转移（N3），直接侵袭（T4）也都属于手术的禁忌症。（2）手术方式：标准的术式包括

5、全肺切除术，肺叶切除术，肺段切除术2。在选择术式的过程中必须考虑以下两个方面的要求：尽可能多的切除肿瘤组织，同时又尽可能多的保留有功能的肺组织。在这两者中权衡利弊才能选择到最有利于患者的术式。手术切口一般采用后外侧切口，在第五或第六肋间隙进入胸腔，这种切口对大部分医生而言都可以提供良好的术野。另外，从第三肋间入胸的前部切口也经常被使用，特别是对肺功能处于临界状态的患者而言，能取得比后外侧切口更好的手术效果。由于能降低术后支气管胸膜瘘的发生率，自动的吻合装置在进行肺切除术时得到了广泛的使用。术后应常规放置胸导管用于引流空气，血液及其它液体。肺叶切除术在肺癌的标准术式中使用得最为常见，虽然术后即刻

6、肺功能的丧失比预计的要多，但是一段时间以后肺功能可以恢复到预计的水平。袖状肺叶切除术经常用于原发肿瘤位于肺叶开口的病例。而对于肿瘤超过一个肺叶，支气管内肿瘤，以及肿瘤侵入支气管中间部，则应行双肺叶切除术。有研究表明，对于T1N0的患者，肺叶切除术和肺段切除术，楔形切除术相比，在患病率和死亡率上没有明显的差别。行肺叶切除术与行更小手术的患者相比，术后肺功能没有显著的差异。局部的复发率（5%）则要显著低于那些行肺段切除术或楔形切除术的病例（15%）4。全肺切除术用于行肺叶切除术不能完全切除肿瘤并且能耐受手术的患者。肺段切除术常用于小的周围型肺癌，这种手术不仅能够完全切除肿物还能够最大限度地保留患者

7、的肺功能。虽然前瞻型的临床随机对照实验表明肺段切除术相比肺叶切除术而言有更高的术后肿瘤复发率，但实际上两者在术后36个月的生存率上并没有明显的差异4。对那些高危或肿瘤小而没有淋巴结转移的患者而言楔形切除术可能是一个比较好的选择。回顾性的研究表明对于那些经过选择的患者楔形切除术的效果与标准的肺叶切除术相似，然而来源于LCSG的数据表明楔形切除术不论与肺叶切除术相比还是与肺段切除术相比都有很高的术后复发率。胸腔镜在经过严格选择的患者身上对于孤立的肺部结节不仅能够得到组织学的诊断，合适的淋巴结分期，还能够完整地切除肿物。不管是否准备清除局部淋巴结，在所有进行肺切除术的病例上都应该对局部淋巴结进行详细

8、的评估。纵隔淋巴结是否累及必须通过纵隔淋巴结切除活检才能确定5。清除纵隔淋巴结不仅能够提高N2期患者的生存率，通过对切除的淋巴结进行活检还可以增加分期的准确性67。（3）手术效果：期：对于这一期的患者特别是对中央型的病例一般采用肺叶切除术，尽管对某些小的周围型肺癌可能会应用肺段切除术或者楔形切除术，肺叶切除术时进行的淋巴结清扫要包括肺门和纵隔淋巴结以除外肺门或纵隔的淋巴结累及。期病例根治术后的3年和5年生存率分别是85%和70%,最好的一组期病例（T1N0）术后五年生存率是80%85%8。对于已经进行根治术的此期病例不推荐使用术前和术后的放疗或者化疗。期：此期病例手术治疗包括原发肿瘤的切除，肺

9、门部，肺叶间，肺叶和肺段间的淋巴结，同时应进行纵隔淋巴结清扫以除外纵隔的转移。期病例的5年存活率是40%-50%69，术后复发率高于50%，而且大部分病例复发都表现为远处转移。术后放疗能够减低局部的复发率但是不影响总的生存率9。A期：此期病例包括肿瘤已经侵犯附近的结构（T3）或者同侧纵隔淋巴结（N2）受累。当肿瘤侵犯胸壁时，完全切除肿瘤及附近的组织是最有效的治疗方法10。在对110名肿瘤侵犯胸壁的病例的研究中，发现2/3的进行了根治术的病例的5年的生存率是40%8。而N2期病例根治术后的5年生存率接近30%，虽然术后放疗被证明可以有效的控制局部的复发，但是并不影响总的生存率11。侵犯纵隔胸膜，

10、横隔，壁心包的肿瘤也属于T3期。手术切除的效果没有仅侵犯胸壁的好。对一组225名此期的病例的研究中发现，在22%的进行了根治术的病例中5年生存率只有9%12。对于N2期病例的手术的可行性是有争议的，几个研究表明5年生存率在进行肿瘤切除术的病例身上为10-20%，在进行根治术的病例上为20-30%6713。术前确诊为N2的病例通常是手术的禁忌症，但是在能完全切除肿物的情况下通常也应进行手术。B期：通常认为B期（T4或者N3）病例不能手术，偶然有会有进行肿瘤切除术和根治术的尝试。T4期行手术的病例5年生存率少于20%14。上腔静脉受累者即使进行了手术但基本上没有长期生存者的报道12。对那些侵犯心肌

11、，主动脉，食管，椎体的病例而言进行根治切除几乎是不可能的。姑息性的切除术对于延长生存率并没有帮助。N3期的病例到目前为止术后5年存活率为0，一般认为不应进行手术治疗。（4）术后复发：1：局部复发：肺癌在肺内的复发率占到全部复发病例的10-20%，根据LCSG前瞻性的随机实验表明术后复发的概率与手术切除的范围大小有关4，与病理类型关系不大2。2：转移：以远处转移为复发首要表现的占术后肿瘤复发的80%15。因此，即使手术切除范围再大也不太可能影响到这类病例总的生存率。M1期通常不应该进行原发肿瘤或者转移灶的切除，但是对于那些病理类型为腺癌、仅有孤立的颅内转移灶而没有明确的肺外转移灶的患者可以成功的

12、进行手术切除原发肿瘤和颅内转移灶，术后进行颅脑放疗可以提高生存率16。（5）手术死亡率：在对一组人数为2220人的进行过肺切除手术病例的研究中，LCSG报道术后30天的死亡率为3.7%，死亡率因手术的方式不同而不同，楔形切除术或肺段切除术的死亡率为1.4%，肺叶切除术的死亡率为2.9%，全肺切除术的死亡率为6.2%17。辅助治疗：虽然手术切除术是治疗的最佳选择，但是有效的辅助治疗也能使那些不能进行根治手术的患者受益非浅。（1）化学治疗：60%的NSCLC病例在最初诊断时就发现有远处转移，还有相当一部分的病例在手术时发现无法手术，因此对这些患者进行有效的化疗将极大地提高生存率。对于少部分患者而言

13、单用化疗就能够遏止肿瘤的增长18。对于可行根治术早期的病例而言，手术可能带来治愈的希望，但大部分病例还是死于手术后的肿瘤复发。因此研究人员正在对放疗的效果进行评估，以期能确定一种切实可行的提高生存率的方案。而对于晚期的无法手术的病例而言，化学治疗已经变为首选的治疗方法。（一）术后化疗：LCSG进行了大量的研究表明，术后化疗能够显著的延长期病例的无病生存率。有远处淋巴结转移或手术切除边界阳性的患者术后经过化疗能够降低肿瘤的复发率，延长无病的生存率。对期病例可延缓其进展，对提高其生存率也有好处1920。辅助疗法不能够增加期的患者的生存率，对期的患者益处不大。LCSG还对一组期的术后病例进行研究，病

14、人随机接受CAP和放疗联合治疗或单用放射治疗，发现局部复发率在两组病例中无明显差别，但全身复发率在接受CAP和放疗联合治疗的病例上有显著降低。这可能是接受放疗和化疗的患者的无病生存率比仅仅接受放疗的患者有显著提高的原因21。（二）术前化疗：虽然新辅助治疗能够增加期患者进行根除手术的机会，但是否能从中收益取决于对患者的选择。全肺切除术后进行的新辅助治疗的死亡率和复发率是低得让人难以接受的22。目前术前化疗后行根治术的期病例的生存率与以往相比有很大提高。研究证明了术前化疗的可行性，但是其安全性和有效性还有待于进一步证实。（三）姑息化疗：对于全身状况良好，体重变化不大，全身疾病少而有手术禁忌证的患者

15、可以应用，有效性正在研究之中23。（2）放射治疗：对放疗的研究已经进行了超过30年。对于无法进行手术的病例，早期的放疗总是处于对结果的一种观望状态。随着分期的准确性增加，更好的化疗方法的提出，对非解剖性的预后因素的认知的增加，单独行放疗2年生存率可达到20%30%已经被美国肺癌协作组织所证实。对肺癌的放疗是一个复杂的过程，要达到最优化的治疗效果要求应该做到一下几个方面：确定最好的治疗方法，拥有合适的硬件，了解并能够使放疗的并发症减小到最少。（一）根治性放疗：主要适用于B期病例，某些选择性的A期病例，以及有手术禁忌症的患者。放疗的禁忌症包括有恶性胸腔积液，肿瘤远处转移，肺功能储备不足及活动性肺部

16、感染的患者。放疗的生存率因临床的分期不同而不同。期或期病例单用放疗5年生存率为15-20%，而病例则为3-10%，中间生存率从9个月到12个月不等24。（二）辅助放疗：辅助放疗的目的是为了防止肺内肿瘤的复发，特别是对于手术不能完全清除的有纵隔淋巴结累及的病例。对大多数患者而言放疗是一种有效的治疗方法。辅助放疗的目的是为了防止肺内肿瘤的复发，特别是对于手术不能完全清除的有纵隔淋巴结累及的病例而言。在那些病理类型为鳞状细胞癌的病例当中，术后复发的部位首先经常在肺内。在行根治手术的期或期的患者应用辅助放疗可以有效的减少肺内的复发率，但是对生存率没有显著影响。术后放疗对于进行过手术的有肺门或纵隔淋巴结

17、转移的患者而言，可以延长其生存期。（三）姑息性放疗：适用于无手术适应征，但是有症状的患者。咳嗽，胸痛，呼吸困难以及由上腔静脉综合征引起的其他症状和体征大多数都能够应用此种治疗而得到缓解。多中心的研究表明对无手术适应征的患者单独应用大剂量的放疗有5-10%的缓解率25。其它治疗：（一）免疫治疗：主要是通过激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。免疫疗法目前只能清除少量的，播散的肿瘤细胞，对于晚期的实体肿瘤疗效有限。故通常作为一种辅助手段与手术、放疗、化疗等常规治疗方法联合使用。先用常规方法清除大量的肿瘤细胞后，再用免疫疗法清除残余的肿瘤细胞，可提高肿瘤综合治疗的效果。虽然目前已

18、建立了很多免疫治疗方法，并在动物实验中取得了良好疗效，但当临床应用时受的影响因素很多，其效果尚不令人满意，有待进一步提高26。（二）基因治疗：基因治疗的价值正引起越来越多学者的注意和思考，虽然治疗的病例很少，但当前对期病例进行的临床试验结果发现基因疗法还是很有前途的。关于肺癌分子病理学和免疫学方面的研究正在如火如荼的进行当中。随着基因技术的发展，我们将有可能在基于对肺癌生物学性状详细了解的基础上开展有效的基因治疗。27。（三）激光治疗和冷冻治疗：适应症一般是：无手术指征、放化疗后有或者可能有严重并发症、支气管镜下可见肿瘤的患者。对于某些病例，在术前进行激光或冷冻治疗可以减少手术的切除范围28。

19、这种方法最大限度地保留了肺功能，而且患者可以很好的耐受，与其它的治疗方法相比有很高的性价比29。有学者报道：一位63岁的进行过右肺切除术的女性患者，支气管镜下发现了肿瘤复发，而胸片和CT上未有阳性发现，由于无手术指征，考虑行激光治疗，术后六年检查未再发现肿瘤复发30。但是由于目前此类手术开展不多，其效果还有待进一步评价。总之，目前的肺癌的治疗效果并不令人满意，准确的术前和术中分期对于肺癌的治疗方法的来说十分重要。期或期患者如果没有手术禁忌症，手术切除肿瘤是治疗方法中最好的选择。在某些经过选择的期病例上也可进行手术。对于期病例而言，术前及术后的辅助治疗可以延长其无病生存期，但不影响总的生存率。新

20、辅助疗法的效果正在N2期的病例上进行评估。免疫治疗，基因治疗，激光治疗和冷冻治疗呈现方兴未艾之势，其效果目前虽然不明显，但是很可能对肺癌的治疗产生深远的影响。参考文献1. Einhorn L. State of the art treatment of NSCLC: implications of recent trials. Program and abstracts of the 2nd International Lung Cancer Congress; July 18-21, 2001; Kauai, Hawaii.2. David C.Sabiston, Frank C.Spenc

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