恶性胶质瘤术后综合治疗教材

1、恶性胶质瘤术后综合治疗恶性胶质瘤术后综合治疗 胶质瘤是起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性胶质瘤是起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，颅内肿瘤，WHO将胶质瘤分为将胶质瘤分为-级，级，级为恶性胶级为恶性胶质瘤，占所有胶质瘤的质瘤，占所有胶质瘤的77.5%。 近近30年，原发恶性胶质瘤发生率逐年递增，年增长率约为年，原发恶性胶质瘤发生率逐年递增，年增长率约为1.2%，老年人群尤为明显。美国脑胶质瘤注册中心统计每年，老年人群尤为明显。美国脑胶质瘤注册中心统计每年新发病例超过新发病例超过14000。 胶质瘤的发生是机体内部遗传因素和外部因素相互作用的胶质瘤的发生是机体内部遗传因

2、素和外部因素相互作用的结果，具体发病机制尚不明了。结果，具体发病机制尚不明了。 胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高及神经功能缺失的症胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高及神经功能缺失的症状和体征状和体征 诊断主要依靠诊断主要依靠MRI和和CT影像学影像学 通过肿瘤切除术或活检术明确病理学诊断通过肿瘤切除术或活检术明确病理学诊断 恶性胶质瘤的治疗采取以手术治疗为主，结合放射治疗和恶性胶质瘤的治疗采取以手术治疗为主，结合放射治疗和化疗等疗法的综合治疗化疗等疗法的综合治疗 手术可以缓解临床症状，延长生存期并获得足够标本用以手术可以缓解临床症状，延长生存期并获得足够标本用以明确病例诊断和分子学水平研究明确病

3、例诊断和分子学水平研究 放疗可以杀灭或抑制残余肿瘤细胞，延长生存。放疗可以杀灭或抑制残余肿瘤细胞，延长生存。 1 常规分割常规分割 X 线外照射线外照射 2 靶区的确定靶区的确定 3 替莫唑胺的临床应用替莫唑胺的临床应用 4 假性进展假性进展前前 言言l恶性胶质瘤术后放疗对生存有益恶性胶质瘤术后放疗对生存有益l3D-CRT或或IMRT可保护正常脑组织，但其推可保护正常脑组织，但其推 高放疗剂量的效果在临床上尚未肯定高放疗剂量的效果在临床上尚未肯定l放疗和化疗的联合已成为恶性胶质瘤的治疗放疗和化疗的联合已成为恶性胶质瘤的治疗 趋势趋势 1.Laperriere N, et al. Radioth

4、er Oncol. 2002;64:259-73. 聊城市脑科医院聊城市脑科医院 Walker et al. J Neurosurg 1978; 49: 333 - 43总生存期（月）总生存期（月） A组组: 手术手术+最佳支持治疗；最佳支持治疗； B组组: 手术手术+BCNU；C组组: 手术手术+放疗；放疗； D组组: 手术手术+BCNU+放疗放疗术后放疗可术后放疗可延长恶性胶质瘤患者生存期延长恶性胶质瘤患者生存期总生存曲线总生存曲线中位总生存期：中位总生存期：A组组=3.2个月个月B组组=4.3个月个月C组组=8.1个月个月D组组=8.0个月个月ABCD总生存率（总生存率（% %）河南省肿

5、瘤医院河南省肿瘤医院术后放疗术后放疗显著延长恶性胶质瘤患者生显著延长恶性胶质瘤患者生存存作者作者N随机分组随机分组中位生存期（周）中位生存期（周）PAndersen Acta Radiol Oncol Radiat Phys Biol 1978108支持疗法支持疗法 RT15230.005Survival at 6mosWalkerJ Neurosurg 1978135支持疗法支持疗法 RT14360.001WalkerN Engl J Med 1980229CTRT31370.003KristiansenCancer 1981118支持疗法支持疗法RT +/- CT23470.05Sandb

6、erg-wollheim1991171CTRT + CT42620.028河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院一、常规分割的一、常规分割的 X 线外照射线外照射河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院常规分割常规分割X X线外照射线外照射l术后术后2-4周内尽快开始放疗周内尽快开始放疗l常规分割常规分割: 1.8-2.0Gy/次，次，5次次/周周; 6-10MV电子直线电子直线 加速器加速器 X线外照射线外照射 l标准剂量标准剂量: 60Gy/30-33次次lSRS：(X-刀，刀，Y-刀刀)作为恶性胶质瘤术后首选治疗方作为恶性胶质瘤术后首选治疗方 式式 推推 荐荐推推 荐荐河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院手术至放疗的

7、间隔手术至放疗的间隔（周）（周）中位生存期中位生存期（周）（周）生存时间损失生存时间损失（周）（周）25804544649984711104414Irwin C, wt al. J Neurooncol. 2007 Dec;85(3):339-43.术后放疗的延迟时间越长，患者生存期越短术后放疗的延迟时间越长，患者生存期越短 术后尽早放疗术后尽早放疗 有效提高疗效有效提高疗效河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院标准放疗剂量：标准放疗剂量：60Gy，分割，分割30-33次次Chris Irwin，J Neurooncol (2007) 85:339343接受接受60Gy治疗的治疗的GBM患者的患者的中位

8、生存时间是中位生存时间是58周周河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院分割方式的改变对分割方式的改变对生存率无影响生存率无影响（ I 级证据级证据 ） Carsten N, et al.Strahlenther Oncol 2004;180:401-407.治疗方法治疗方法2年生存率（年生存率（95%CI）P值值常规分割放疗常规分割放疗15%（11.5-18.5%）0.055改变分割方式的改变分割方式的放疗放疗13%（10-16%）不同分割方式的放疗对恶性胶质瘤的治疗结果比较不同分割方式的放疗对恶性胶质瘤的治疗结果比较河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院近距离放疗增加剂量并近距离放疗增加剂量并无获益无获益 BT

9、CG8701：常规外：常规外照射后行定向植入照射后行定向植入125I 以增加放疗的局以增加放疗的局部剂量，部剂量，并不能延长患者的长期生存（并不能延长患者的长期生存（ I 级证据级证据 ）总生存曲线总生存曲线总生存期（周）总生存期（周）Selker RG, et al.Neurosurgery 2002;51:343355.p=0.101I-125+BCNU(n=133)BCNU(n=137)中位生存期中位生存期=68.1周周中位生存期中位生存期=58.9周周总生存率总生存率河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院3D-CRT或或IMRT推高放疗剂量推高放疗剂量无显著获益无显著获益（ II 级证据级证据

10、）Chan JL, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 1635-1642.IMRT推量（患者数）推量（患者数）中位生存期（月）中位生存期（月）1年生存率（年生存率（%）70Gy（n=20）13.960.580Gy（n=55）12.950.190Gy（n=34）11.747.1不同推量的不同推量的IMRT对恶性胶质瘤的治疗结果比较对恶性胶质瘤的治疗结果比较河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院适形放射治疗适形放射治疗(MLC)河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院适形放射治疗适形放射治疗(MLC)河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院体积体积-剂量直方图（剂量直方图（DVH）评价）评价河南省肿瘤医院

11、河南省肿瘤医院Souhami L, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60:853-860.RTOG 9305：常规放疗辅以常规放疗辅以BCNU后，继续给予后，继续给予SRS并并不能延长不能延长GBM患者生存期（患者生存期（ I 级证据级证据 ）总生存曲线总生存曲线总生存率（总生存率（% %）SRS治疗不能延长治疗不能延长GBM患者生存期患者生存期河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院SRS可使可使复发复发GBM患者生存获益患者生存获益Stephanie E. Combs, M.D.Stereotactic radiosurgery (SRS): tre

12、atment option for recurrent glioblastoma multiforme (GBM). Cancer 2005;104:216873. SRS后的总生存率后的总生存率（6个月时为个月时为72%，12个月时为个月时为38%）lSRS适用于常规外照射后的推量或作为复发肿瘤治疗的适用于常规外照射后的推量或作为复发肿瘤治疗的选择方式之一，此治疗对选择方式之一，此治疗对体积较小的肿瘤有优势体积较小的肿瘤有优势 河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院总总 结结l术后早期放疗能有效提高恶性胶质瘤的疗效术后早期放疗能有效提高恶性胶质瘤的疗效l标准放疗总剂量为标准放疗总剂量为54-60Gy，

13、30-33次分割次分割l一定剂量范围内，增加肿瘤照射剂量并不能获益一定剂量范围内，增加肿瘤照射剂量并不能获益l分割方式的改变对生存率无影响分割方式的改变对生存率无影响l采用近距离放疗增加剂量并无获益采用近距离放疗增加剂量并无获益l3D-CRT或或IMRT推高放疗剂量无显著获益推高放疗剂量无显著获益lSRS适用于常规外照射后的推量或作为复发肿瘤治适用于常规外照射后的推量或作为复发肿瘤治疗的选择方式之一疗的选择方式之一河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院二、靶区的确定二、靶区的确定河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院局部放疗局部放疗 l 对于恶性胶质瘤患者，对于恶性胶质瘤患者，局部照射和全脑照射的治疗局部照射和全

14、脑照射的治疗结果无显著差异结果无显著差异（ I 级证据级证据 ）Phillips C, et al. Radiotherapy and Oncology. 2003;68:23-26.推推 荐荐总生存曲线总生存曲线河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院靶区的确定靶区的确定l综合所有影像学上显示的肿瘤及相关水肿，并综合所有影像学上显示的肿瘤及相关水肿，并外扩足够的边界外扩足够的边界l对于强化的高级别胶质瘤，最初的对于强化的高级别胶质瘤，最初的CTV为强化为强化的肿瘤加上的肿瘤加上FLAIR像或像或T2像上异常显示并像上异常显示并再再外外扩约扩约2cm，而后缩野推量时，仅包括强化肿瘤，而后缩野推量时，仅包括

15、强化肿瘤外外2cmPerez, Bradys. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th Edition.726.河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院三、替莫唑胺（三、替莫唑胺（TMZ）的应用）的应用河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院替莫唑胺替莫唑胺 - 新型烷化剂，新型烷化剂，具有具有卓越药理学特性卓越药理学特性 生理生理pH自发水解，自发水解，通过通过DNA甲基化甲基化诱导肿瘤诱导肿瘤细胞调亡细胞调亡 口服方便，生物利用度接近口服方便，生物利用度接近100% 有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶肿

16、瘤病灶 无蓄积性毒性无蓄积性毒性 耐受性良好，不良反应可预测耐受性良好，不良反应可预测河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院GBM 强烈推荐强烈推荐替莫唑胺（替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化疗，并同步放化疗，并随后行随后行6个周期的个周期的TMZ辅助化疗辅助化疗 MGMT启动启动 子甲基化者子甲基化者 获益更多获益更多河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院试验一试验一 高剂量放疗条件下：高剂量放疗条件下：替莫唑胺同步放化疗优于单纯放疗替莫唑胺同步放化疗优于单纯放疗河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院研究背景研究背景l对于高级别的恶性胶质瘤的治疗，对于高级别的恶性胶质瘤的治疗，HD-CRT(大大剂量放疗，剂量放疗，

17、70Gy)是其中的治疗方案之一是其中的治疗方案之一l研究的目研究的目: 比较替莫唑胺同步放化疗与单独比较替莫唑胺同步放化疗与单独HD-CRT的疗效的疗效Watkins JM et al, J Neurooncol(2009)93:343-348河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院研究方案研究方案John M.Watkins et al,J Neurooncol(2009)93:343-348HD-CRTHD-CRT大剂量放疗（大剂量放疗（78Gy78Gy）泰道泰道 剂量：标准方案剂量：标准方案河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院John M.Watkins et al,J Neurooncol(2009)93

18、:343-348替莫唑胺同步放化疗优于单独放射治疗替莫唑胺同步放化疗优于单独放射治疗河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院试验二试验二 替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗+替莫唑胺辅助化疗替莫唑胺辅助化疗优于优于单纯放疗单纯放疗+替莫唑胺辅助化疗替莫唑胺辅助化疗河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院治疗方案治疗方案David J Sher, J Neurooncol (2008) 88:43-50 注：注：a. 本研究中所有患者均接受总剂量为本研究中所有患者均接受总剂量为60Gy的局部放疗的局部放疗b. 替莫唑胺同步放化疗阶段的剂量方案为标准方案：替莫唑胺同步放化疗阶段的剂量方案为标准方案：河南省肿瘤医院河南省

19、肿瘤医院David J Sher, J Neurooncol (2008) 88:43-50 TMZ同步同步+辅助比单纯放疗辅助比单纯放疗+辅助辅助获益更多获益更多河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院TMZTMZ同步放化疗期间并同步放化疗期间并未增加不良反应未增加不良反应David J Sher, J Neurooncol (2008) 88:43-50 血小板减少症血小板减少症3 3级级2 (10%)2 (10%)0 04 4级级3 (14%)3 (14%)0 0中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症3 3级级1 (5%)1 (5%)1 (5%)1 (5%)4 4级级3 (14%) 3 (14%) 0 0

20、胃肠道反应胃肠道反应3 3级级2 (10%)2 (10%)0 04 4级级0 0 1 (5%)1 (5%)放射性皮炎放射性皮炎3 3级级0 00 04 4级级0 0 0 0不良反应不良反应TMZTMZ同步放化疗同步放化疗+TMZ+TMZ辅辅助化疗组助化疗组（N=22N=22）单独放疗单独放疗+TMZ+TMZ辅助辅助化疗组（化疗组（N=21N=21）河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院试验三试验三 替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗辅助化疗优于单纯放疗优于单纯放疗大型国际大型国际III期临床研究期临床研究 EORTC 26981河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院研究设计研究设计 Stupp R e

21、t al. N Engl J Med 2005;352:987注：注：a. 本研究中所有患者均接受总剂量为本研究中所有患者均接受总剂量为60Gy的局部放疗的局部放疗b. 替莫唑胺同步放化疗阶段的剂量方案为：每天替莫唑胺同步放化疗阶段的剂量方案为：每天75mg/m2 ,放疗期间每天用药一放疗期间每天用药一 次次c. 替莫唑胺辅助治疗阶段的剂量方案为：每天替莫唑胺辅助治疗阶段的剂量方案为：每天150mg/m2-200mg/m2 ,连续用药连续用药5 天，每天，每4周重复。多数患者持续给药直至疾病进展。周重复。多数患者持续给药直至疾病进展。 河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院TMZ同步放化疗显著延长患者的

22、同步放化疗显著延长患者的无进展生存期无进展生存期Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院TMZ同步放化疗同步放化疗显著延长患者总生存期显著延长患者总生存期 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987-996河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院5年随访结果：年随访结果：替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有辅助化疗具有长期生存获益长期生存获益Stupp R, et al. Lancet Onc

23、ol. 2009;10(5):459-66.TMZ同步放化疗同步放化疗+辅助化疗的辅助化疗的2年、年、3年、年、4年、年、5年的生存率均显著优于单独放疗年的生存率均显著优于单独放疗河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院替莫唑胺同步放化疗保证患者生活质量替莫唑胺同步放化疗保证患者生活质量n 对参加对参加EORTC 26981研究的研究的573名患者中的名患者中的490名患者进行健康相关生活质量名患者进行健康相关生活质量（HRQOL）的随访评估）的随访评估n 图中可以看出，泰道图中可以看出，泰道同步放化疗在达到有效治疗的同时，并未影响患者的生活同步放化疗在达到有效治疗的同时，并未影响患者的生活质量，其质量，

24、其HRQOL总体评分自基线无显著改变总体评分自基线无显著改变Stupp R et al. Lancet Oncl 2005;6:937-44.河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗并未显著增加并未显著增加3-4级毒性反应级毒性反应Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.单独放疗单独放疗n=286%泰道同步放化疗泰道同步放化疗n=287%贫血贫血01白血球减少症白血球减少症03嗜中性白血球减少症嗜中性白血球减少症04发热性中性粒细胞减少

25、症发热性中性粒细胞减少症01血小板减少症血小板减少症03疲劳疲劳/ /体力状况体力状况69皮疹皮疹/ /皮肤科皮肤科11恶心恶心/ /呕吐呕吐11感染感染23视力视力11非血液学毒性非血液学毒性血液学毒性血液学毒性河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院AA、AO和和AOA 替莫唑胺（替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化疗，并同步放化疗，并随后行随后行6个周期的个周期的TMZ辅助化疗辅助化疗 1p和和19q同时缺失的病人对放疗和化疗更敏同时缺失的病人对放疗和化疗更敏感，预后更好。感，预后更好。推推 荐荐河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院四、假性进展四、假性进展河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院定定 义义 l恶性胶

26、质瘤患者放疗后，特别是联合恶性胶质瘤患者放疗后，特别是联合TMZ治治疗后，常常很快出现原有增强病灶体积变大，疗后，常常很快出现原有增强病灶体积变大，甚或出现新的增强病变的现象，由于这一表甚或出现新的增强病变的现象，由于这一表现在影像上酷似肿瘤进展，学者称之为假性现在影像上酷似肿瘤进展，学者称之为假性进展进展Chamberlain MC, et al. J Neurooncol 2007;82:81-83.河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院临床特征临床特征l假性进展属于治疗相关的反应，与肿瘤进展假性进展属于治疗相关的反应，与肿瘤进展无关，发生率与放疗剂量有关无关，发生率与放疗剂量有关l假性进展的发生多

27、见于治疗结束后假性进展的发生多见于治疗结束后2个月内，个月内，且多无临床症状和体征，和传统概念的放射且多无临床症状和体征，和传统概念的放射性坏死相比，即使不予治疗也可缩小或保持性坏死相比，即使不予治疗也可缩小或保持稳定稳定lMGMT低表达者假性进展发生率明显高于低表达者假性进展发生率明显高于MGMT高表达者高表达者Brandes AA, et al. J Clin Oncol 2008;26:2192-2197.河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院假性进展和疾病进展的区别假性进展和疾病进展的区别lMR灌注、灌注、MRS、DWI、FDG-PET对假性进对假性进展和肿瘤进展的鉴别帮助不大展和肿瘤进展的鉴别

28、帮助不大l新的带氨基酸的示踪剂如新的带氨基酸的示踪剂如11C-蛋氨酸，蛋氨酸，18F-乙乙基酪氨酸对其鉴别有帮助基酪氨酸对其鉴别有帮助l临床症状和体征不能预测复发和假性进展临床症状和体征不能预测复发和假性进展l强调医生临床经验的重要性强调医生临床经验的重要性河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院两名GBM患者- RT/TMZA进展，B缓解手术后，放疗前 放疗后1个月AB事实上，相反是存在的！手术后，放疗前 放疗后1个月 放疗后5个月AB假性进展手术后，放疗前 放疗后1个月 放疗后5个月 放疗后11个月AB 27 cc 47 cc 34 cc 0.4 cc假性进展放疗后11个月 放疗后36个月假性进展发生

29、率假性进展发生率 l替莫唑胺同步放化疗的假性进展发生率高于单替莫唑胺同步放化疗的假性进展发生率高于单纯放疗纯放疗单纯放疗后有单纯放疗后有9%的患者发生假性进展的患者发生假性进展1 替莫唑胺同步放化疗分别有替莫唑胺同步放化疗分别有21%和和31%的患者出现的患者出现假性进展假性进展2,3 1.de Wit MC et al. Neurology 2004;63: 53537.2.Brandes AA, et al. J Clin Oncol 26:2192-2197, 2008.3.Taal W et al. Cancer. 2008; 113:405-10.河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院相关因素

30、相关因素l与化疗的加用与化疗的加用 尤其是替膜唑胺的应用尤其是替膜唑胺的应用有关有关l与照射剂量有关与照射剂量有关l与治疗的强度有关与治疗的强度有关l与年龄及照射体积关系不大与年龄及照射体积关系不大河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院MGMT启动子甲基化与假性进展的关系启动子甲基化与假性进展的关系特征特征TTP(月月)OS(月月)MGMT启动子甲基化启动子甲基化中位生存时间中位生存时间11.720.7甲基化甲基化21.9*43.6*未甲基化未甲基化9.216.8MRI首次检查结果首次检查结果假性进展假性进展20.7*38*早期进展早期进展5.710.2无疾病进展图像无疾病进展图像11.420.2Alb

31、a A. Brandes,et al,MGMT Promoter Methylation Status Can Predict the Incidence and Outcome of Pseudoprogression After Concomitant Radiochemotherapy in Newly Diagnosed Glioblastoma Patients,J Clin Oncol 26:2192-2197.* 表示表示P值具有统计学显著性差异值具有统计学显著性差异l MGMT MGMT启动子甲基化，患者启动子甲基化，患者具有显著生存获益具有显著生存获益；l 出现假性进展，出现

32、假性进展， 患者患者具有显著生存获益具有显著生存获益；l MGMT MGMT启动子甲基化，患者启动子甲基化，患者假性进展发生率增加假性进展发生率增加；河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院出现假性进展的患者出现假性进展的患者生存期延长生存期延长Alba A. Brandes,et al,MGMT Promoter Methylation Status Can Predict the Incidence and Outcome of Pseudoprogression After Concomitant Radiochemotherapy in Newly Diagnosed Glioblastoma Patients,J Clin Oncol 26:2192-2197.河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院假性进展的处理假性进展的处理l如患者无临床症状，原则上应继