预混胰岛素临床应用专家共识(2016版)更新解读-PP-HI-CN-1365

1、预混胰岛素临床应用专家共识（2016版）更新解读PP-HI-CN-1365 Yellow CCI目 录2016版预混胰岛素共识解读预混胰岛素介绍预混胰岛素治疗方案我国糖尿病概况预混胰岛素共识更新背景123中国糖尿病发病率高1.Xu Y,Wang L.,He J,et al.JAMA，2013,310(9):948-959. 2.Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015.我国成人糖尿病患病率高达11.6%，中国糖尿病患者人数已经位居全球首位11.612.11102468101214总体男性女性我国成人糖尿病患病率情况中国成人糖尿病患病率(%)7.1 7.2 7

2、.8 10.0 11.5 12.1 14.3 29.3 69.2 109.6 020406080100120孟加拉国日本埃及印度尼西亚墨西哥俄罗斯巴西美国印度中国全球糖尿病患病人数前十的国家糖尿病患病人数（百万人）中国T1DM和T2DM患病率概况-糖尿病前期:14820万 1型糖尿病: 占总数5%左右*未被诊断患者5608万 2型糖尿病:9240万已被诊断患者3632万*根据国际数据推测，中国糖尿病患病率数据来源于20岁的成年人，所以缺少1型糖尿病的患病率具体数据1.Yang W, et al. N Engl J Med 2010; 362:1090-1101.;2.2013中国2型糖尿病治疗

3、指南我国2型糖尿病患者中，新诊断患者约占60.7%新诊断的中国糖尿病患者多数存在餐后血糖升高Yang WY, et al. N Engl J Med 2010; 362(12): 1090-1101.18.0%46.6%35.4%20.0% 44.0% 36.0% 15.0% 50.0% 35.0% 全部患者男性患者女性患者我国新诊断的2型糖尿病患者以餐后血糖升高为主 中国患者胰岛细胞功能衰退更显著饮食结构多以碳水化合物为主 Yang W, et al.N Engl J Med 362:1090-110114.815.913.514.405101520男性女性已诊断糖尿病患者新诊断糖尿病患者平

4、均餐后2h血糖(mmol/L) 一项杨文英教授牵头的全国糖尿病流行病学调查，纳入2007-2008年我国14个省和直辖市共46239例20岁以上成人，禁食一夜后，对受试者进行口服葡萄糖耐量试验，并测定空腹及2小时血糖水平我国糖尿病患者的平均餐后血糖水平高93.17%6.83%直接经济负担间接经济负担糖尿病带来沉重的经济负担侯清涛,李芸等. 中国糖尿病杂志 2016. 24 (1):92-96.18.214.211.910.57.40510152025中国德国美国爱尔兰西班牙百分比(%)2007年T2DM经济负担分布图2007年中国2型糖尿病造成的总经济负担为322亿元美元，直接和间接经济负担分

5、别为300和22亿美元我国糖尿病直接医疗费用占全年疾病预算总额的比例高达18.2%糖尿病直接医药费用占全年疾病总额的比例目 录2016版预混胰岛素共识解读预混胰岛素介绍预混胰岛素治疗方案我国糖尿病概况预混胰岛素共识更新背景1232013中国2型糖尿病治疗指南生活方式干预生活方式干预如血糖控制不达标 (HbA1c7.0%)，则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗二甲双胍-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂胰岛素促分泌剂或 -糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-4抑制剂基础胰岛素或 每日1-2次预混胰岛素胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或D

6、PP-4抑制剂GLP-1受体激动剂基础胰岛素+餐时胰岛素或 每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或 每日1-2次预混胰岛素胰岛素促泌剂/-糖苷酶抑制剂/DPP4抑制剂/噻唑烷二酮类胰岛素促泌剂/-糖苷酶抑制剂/DPP4抑制剂/噻唑烷二酮类/GLP-1受体激动剂CDS2013版 2型糖尿病治疗路径 尽管接受口服药物治疗及生活方式干预，但大部分T2DM患者胰岛细胞功能仍随病程进展逐渐恶化，故应尽早启动胰岛素治疗糖尿病患者应及时启动胰岛素治疗解除高糖毒性减轻胰岛细胞负荷改善胰岛素抵抗保护残存的细胞功能胰岛素治疗预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版)纪立农,冯波,苏青,等.中国糖尿病杂志,2011,

7、19(10):745-751.10.13%69.32%7.03%13.51%接受不同胰岛素治疗方案的患者比例基础方案预混方案基础-餐时方案其他胰岛素方案基础方案：包括人胰岛素和胰岛素类似物预混方案：包括人胰岛素和胰岛素类似物基础-餐时方案：包括人胰岛素和胰岛素类似物我国多数T2DM患者选择预混胰岛素治疗 一项开放、非随机、非干预性多中心临床观察性研究，纳入4847例OADs血糖控制欠佳的中国T2DM患者，旨在了解起始胰岛素治疗的安全性和疗效预混胰岛素临床应用共识的更新背景中华医学会内分泌学分会（CSE）于2013年首次发布预混胰岛素临床应用共识三年来临床证据有所更新基于原共识进行重新修订201

8、6年发布新版专家共识目 录2016版预混胰岛素共识解读预混胰岛素介绍预混胰岛素治疗方案我国糖尿病概况预混胰岛素共识更新背景123预混胰岛素的分类重组人胰岛素（短效）与精蛋白锌重组人胰岛素（中效）按一定比例混合而成的胰岛素制剂低预混人胰岛素 70/30 剂型(30%短效+70%中效)： 如优泌林 70/30、诺和灵 30R、甘舒霖 30R、重和林 M30等 中预混人胰岛素 50/50 剂型(50%短效+50%中效)： 如诺和灵 50R、甘舒霖 50R等 预混人胰岛素速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素或门冬胰岛素）与精蛋白锌速效胰岛素类似物按一定比例混合而成的胰岛素制剂低预混胰岛素类似物 75/25 剂

9、型：如赖脯胰岛素 25 70/30 剂型：如门冬胰岛素 30中预混胰岛素类似物 50/50 剂型：如赖脯胰岛素 50、门冬胰岛素 50预混胰岛素类似物预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版)预混胰岛素的药代动力学分类起效时间（min）峰值时间（h）作用持续时间（h）预混人胰岛素70/30 剂型 0.52-1214-2450/50 剂型 0.5 2-3 10-24 预混胰岛素类似物赖脯胰岛素 75/25 0.250.50-1.1716-24门冬胰岛素 300.17-0.331-414-24赖脯/门冬胰岛素 50 0.250.50-1.1716-24中国2型糖尿病防治指南（2013版）目 录20

10、16版预混胰岛素共识解读预混胰岛素介绍预混胰岛素治疗方案我国糖尿病概况预混胰岛素共识更新背景123预混胰岛素每日1次治疗方案预混胰岛素的选择起始剂量生活方式干预及两种或两种以上口服降糖药最大有效剂量治疗后HbA1c7.0%的患者 0.2U/(kg.d)晚餐前注射根据患者情况作适当调整适用人群低预混人胰岛素低预混胰岛素类似物中预混人胰岛素中预混胰岛素类似物 预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版)预混胰岛素每日1次治疗方案若HbA1c或空腹血糖仍不达标，可改为每日2次治疗方案或参考1-2-3次方案预混人胰岛素应在餐前30min皮下注射，预混胰岛素类似物可在餐前即刻注射或餐后立即注射根据患者具体

11、情况选择预混胰岛素，中预混胰岛素主要针对餐后血糖升高明显的患者可根据患者具体情况调整口服降糖药 注意事项预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版)采用每日1次治疗方案患者的SMBG血糖监测空腹早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前未达标 每周3天 复诊前1天已达标 每周3次 复诊前1天SMBG：自我血糖监测“”表示需测血糖的时间预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版)预混胰岛素每日2次治疗方案预混胰岛素的选择新诊断T2DM患者，HbA1c9.0%同时合并明显临床症状生活方式干预及两种或两种以上口服降糖药最大有效剂量治疗后HbA1c9.0%的患者口服降糖药联合基础胰岛素治疗后HbA1c7%而空腹血

12、糖已达标的患者适用人群低预混人胰岛素低预混胰岛素类似物中预混人胰岛素中预混胰岛素类似物 预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版)预混胰岛素每日2次治疗方案适用人群前2种，0.2-0.4U/(kg.d)或10-12U/d，按1：1分配到早餐前和晚餐前 适用人群第3种，基础胰岛素与预混胰岛素以1：1.3的比例进行剂量转换，按1：1分配到早餐前和晚餐前起始剂量预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版)预混胰岛素每日2次治疗方案用预混胰岛素每日2次治疗方案时，不建议同时使用胰岛素促泌剂 可继续使用二甲双胍或-糖苷酶抑制剂，视患者个体情况决定是否停用TZD类药物按时、定量进餐及规律运动，预混人胰岛素应

13、在早晚餐前30min皮下注射，预混胰岛素类似物可在餐前即刻注射或餐后立即注射 中预混胰岛素主要针对餐后血糖升高明显或血糖波动较大的患者若低预混人胰岛素每日2次治疗的患者餐后血糖11.1 mmol/L，临床医生可依据具体情况考虑等剂量可改为低预混胰岛素类似物或中预混胰岛素类似物 注意事项预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版)DURABLE研究：赖脯胰岛素75/25 BID vs 甘精胰岛素QD血糖控制更佳，HbA1c达标率更高Buse JB, et al. Diabetes Care 2009; 32:1007-1013.-1.8-1.7-2-1.5-1-0.50HbA1c自基线的变化(%)

14、LM75/25甘精胰岛素P=0.00547.540.301020304050HbA1c7%患者比例(%)LM75/25甘精胰岛素P0.001 一项多中心，随机、平行、开放性研究，纳入2091例接受两种以上口服降糖药至少3个月血糖控制不佳的T2DM患者，随机分为LM25 bid+口服药组和甘精胰岛素 qd口服药组比较两组患者的疗效和安全性起始治疗阶段血糖控制情况HbA1c达标率情况-1.8-1.7* P0.05HbA1c(%)研究时间（周）LM75/25甘精胰岛素DURABLE研究：赖脯胰岛素75/25 BID vs 甘精胰岛素QDHbA1c达标时间更长Buse JB, et al. Diabe

15、tes Care. 2011 Feb;34(2):249-55. 长期治疗HbA1c的变化维持治疗阶段16.814.405101520达标时间中位数(月)LM75/25甘精胰岛素P=0.040HbA1c达标持续时间 一项多中心，随机、平行、开放性研究，纳入2091例接受两种以上口服降糖药至少3个月血糖控制不佳的T2DM患者，随机分为LM25 bid+口服药组和甘精胰岛素 qd口服药组比较两组患者的疗效和安全性DURABLE研究：赖脯胰岛素75/25 BID vs 甘精胰岛素QD低血糖发生率相似总体低血糖发生率夜间低血糖发生率18.616.405101520低血糖发生率(事件数/患者/年)LM7

16、5/25甘精胰岛素P=0.5815.97.70246810低血糖发生率(事件数/患者/年)LM75/25甘精胰岛素P=0.065 Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55. 0.030.0700.020.040.060.080.1低血糖发生率(事件数/患者/年)LM75/25甘精胰岛素P=0.268严重低血糖发生率维持治疗阶段 一项多中心，随机、平行、开放性研究，纳入2091例接受两种以上口服降糖药至少3个月血糖控制不佳的T2DM患者，随机分为LM25 bid+口服药组和甘精胰岛素 qd口服药组比较两组患者的疗效和安全性赖脯胰岛素

17、50 BID vs NPH+餐时赖脯胰岛素患者生活质量更高Masuda H, et al. Diabetes Obes Metab. 2008 Dec;10(12):1261-5. 此研究纳入28例未经胰岛素治疗的T2DM患者，随机分配至赖脯胰岛素50 BID或NPH+餐时赖脯胰岛素治疗，旨在评价两种治疗方案的对患者血糖的控制及生活质量的改善情况胰岛素治疗相关生活质量问卷（ITR-QOL）评分103.0855.152318.3813.7790.647.6719.6716.611.4020406080100120总分目前状态评分社会活动身体功能日常活动赖脯胰岛素50基础+餐时胰岛素ITR-QOL

18、评分P=0.05P=0.04P=0.02P=0.04P=0.009中预混胰岛素的适用人群如何区分中/低预混胰岛素的适用人群？新版指南根据最新CLASSIFY研究结果给予了明确推荐指南推荐以下特征患者使用LM50比LM25获益更大：口服药降糖失效后早餐后血糖13.5mmol/L早餐前后血糖4.4mmol/L饮食中碳水化合物比例较高的患者基线PPG切点American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.基线PPG中位数 =13.5 mmol/L-1.15-1.8

19、8-1.18-2.84-3-2-10基线PPG13.5mmol/l基线PPG13.5mmol/lLM25(n=80)LM50(n=76)HbA1c自基线的变化(%)P=0.810P0.001中国亚组基线血糖波动切点American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.-1.47-1.61-1.72-2.35-3-2-10基线血糖波动4.4mmol/l基线血糖波动4.4mmol/lLM25(n=80)LM50(n=76)HbA1c自基线的变化(%)基线血糖波动中

20、位数 =4.4 mmol/LP=0.116P0.001中国亚组基线碳水化合物/总能量切点（%）DOI: 10.1111/jdi.12547-1.54-1.43-1.78-1.79-2-10基线碳水化合物/总能量54%基线碳水化合物/总能量54%LM25(n=80)LM50(n=76)HbA1c自基线的变化(%)基线碳水化合物/总能量中位数 =54%P=0.093P=0.009全部人群采用每日2次治疗方案患者的SMBG血糖监测空腹早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前未达标 每周3天 复诊前1天已达标 每周3次 复诊前1天预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版)采用每日2次治疗方案患者的剂量调整空

21、腹/餐前血糖水平（mmol/L）剂量调整(U)10.0+6注：通常每35天调整1次，每次调整14U，直至血糖达标 预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版)预混胰岛素每日3次治疗方案预混胰岛素的选择起始剂量 预混胰岛素每日2次治疗后HbA1c7.0%的患者 血糖控制不达标，需要基础+餐时胰岛素强化治疗，但不愿意接受该治疗方案的患者 适用人群第1种，早晚餐前等剂量转换，午餐前加2-4u或每天胰岛素总量的10%，并可能需要减少早餐前的剂量2-4u 适用人群第2种，根据具体情况决定适用人群 低预混胰岛素类似物 中预混胰岛素类似物 预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版)预混胰岛素每日3次治疗方案如

22、果预混胰岛素从每日2次增加至每日3次时，建议将预混人胰岛素改为预混胰岛素类似物若低预混胰岛素每日2次治疗，HbA1c7.0%，早餐后血糖10mmol/L，可调整为低预混胰岛素类似物每日3次；若早餐后血糖10mmol/L的患者，则可调整为中预混胰岛素类似物每日3次治疗预混胰岛素类似物可在餐前即刻注射或餐后立即注射对于中预混胰岛素类似物每日3次治疗患者，如果餐后血糖控制好而空腹血糖6mmol/L时，可将晚餐前调整为低预混胰岛素类似物 注意事项预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版)Jia W, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Apr;3(4):25

23、4-62.预混胰岛素TID vs 甘精+餐时赖脯胰岛素血糖改善相似-1.10%-1.10%-1.50%-1.00%-0.50%0.00%预混胰岛素甘精+赖脯24周时，HbA1c自基线的变化早餐前早餐后2h午餐前午餐后2h晚餐前晚餐后2h凌晨3点7点血糖自基线的变化 一项开放性、多中心、随机对照研究，纳入399例使用预混胰岛素（bid）血糖控制不佳的T2DM患者，1：1分别给予预混胰岛素赖脯胰岛素50/25(tid- 早餐和午餐前给予赖脯胰岛素50，晚餐前给予赖脯胰岛素25）及甘精胰岛素+赖脯胰岛素（tid），观察24周后不同治疗组患者HbA1c自基线的变化12周时预混胰岛素组24周时预混胰岛素

24、组12周时甘精+赖脯组24周时甘精+赖脯组预混胰岛素TID vs 甘精+餐时赖脯胰岛素血糖达标率相似Jia W, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Apr;3(4):254-62.9.1%29.9%11.9%34.2%0.0%20.0%40.0%60.0%HbA1c6.5%HbA1c7.0%预混胰岛素甘精+赖脯24周时，血糖达标的患者比例 一项开放性、多中心、随机对照研究，纳入399例使用预混胰岛素（bid）血糖控制不佳的T2DM患者，1：1分别给予预混胰岛素赖脯胰岛素50/25(tid- 早餐和午餐前给予赖脯胰岛素50，晚餐前给予赖脯胰岛素25）

25、及甘精胰岛素+赖脯胰岛素（tid），观察24周后不同治疗组患者HbA1c自基线的变化预混胰岛素TID vs 甘精+餐时赖脯胰岛素低血糖发生率相似Jia W, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Apr;3(4):254-62.47%3%0%41%5%0%0%20%40%60%80%100%总体低血糖夜间低血糖严重低血糖预混胰岛素甘精+赖脯低血糖发生率(/30天/人)P=0.148P=0.235 一项开放性、多中心、随机对照研究，纳入399例使用预混胰岛素（bid）血糖控制不佳的T2DM患者，1：1分别给予预混胰岛素赖脯胰岛素50/25(tid- 早餐

26、和午餐前给予赖脯胰岛素50，晚餐前给予赖脯胰岛素25）及甘精胰岛素+赖脯胰岛素（tid），观察24周后不同治疗组患者HbA1c自基线的变化采用每日3次治疗方案患者的SMBG血糖监测空腹早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后睡前未达标 已达标“”表示需测血糖的时间“”表示可省去的测血糖时间预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版)预混胰岛素1-2-3次治疗方案预混胰岛素的选择方法 采用生活方式干预及两种或两种以上口服降糖药最大有效剂量治疗血糖仍不达标（HbA1c7.0%）的患者 起始每日1次预混胰岛素类似物注射 血糖控制仍不达标，逐渐增加到每日2次、每日3次的方案适用人群 低预混胰岛素类似物 中

27、预混胰岛素类似物 预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版)预混胰岛素1-2-3次治疗方案每日1次：10-12u，晚餐前注射，根据早餐前血糖调整剂量治疗后HbA1c或餐前血糖不达标，则早餐前加用预混胰岛素类似物3-6u，根据晚餐前和空腹血糖调整早餐前和晚餐前剂量 如果治疗后HbA1c或午餐后血糖不达标，则午餐前加用预混胰岛素类似物3u或将早餐前剂量按1：1分配到早午餐前，根据午餐后（或晚餐前）血糖调整午餐前剂量注：通常每35天调整1次，每次调整14u，直至血糖达标 起始剂量预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版)预混胰岛素1-2-3次治疗方案一般在口服降糖药治疗的基础上加用预混胰岛素类似物每

28、日1次治疗，也可根据患者具体情况调整口服降糖药当调整为预混胰岛素类似物每日2次或每日3次治疗时，不建议同时使用胰岛素促泌剂（主要不良反应与胰岛素一致，为低血糖和体重增加）可继续使用二甲双胍或葡萄糖苷酶抑制剂，视患者个体情况决定是否停用TZD类药物中预混胰岛素类似物主要针对餐后血糖升高明显的患者预混胰岛素类似物应在餐前即刻注射或餐后立即注射 注意事项预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版)PARADIGM研究：赖脯胰岛素75/25(1-2-3) vs 甘精+赖脯HbA1c达标率无差异21%40%19%39%0%20%40%60%80%100%HbA1c6.5%HbA1c7%赖脯胰岛素25甘精+

29、赖脯HbA1c达标率Bowering K, et al. Diabetes Med 2012; 29: 263-272. 一项前瞻性、多中心、随机对照研究，纳入426例口服药治疗后血糖控制不佳的T2DM患者，1:1随机分为给予赖脯胰岛素75/25 (逐渐增加剂量qd-bid-tid)及甘精+赖脯胰岛素，观察48周后各治疗组的疗效与安全性PARADIGM研究：赖脯胰岛素75/25(1-2-3) vs 甘精+赖脯HbA1c改善相似Bowering K, et al. Diabetes Med 2012; 29: 263-272.-1.84%-1.80%-2.00%-1.50%-1.00%-0.50

30、%0.00%赖脯胰岛素25甘精+赖脯HbA1c自基线的变化 一项前瞻性、多中心、随机对照研究，纳入426例口服药治疗后血糖控制不佳的T2DM患者，1:1随机分为给予赖脯胰岛素75/25 (逐渐增加剂量qd-bid-tid)及甘精+赖脯胰岛素，观察48周后各治疗组的疗效与安全性PARADIGM研究：赖脯胰岛素75/25(1-2-3) vs 甘精+赖脯低血糖发生率相似56.1%60.8%48.5%52.4%49.0%44.2%0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%赖脯胰岛素25甘精+赖脯低血糖发生率（%）LM25qdG+LqdG+LbidLM25bidG+LtidLM25tidBowering K, et al. Diabetes Med 2012; 29: 263-272. 一项前瞻性、多中心、随机对照研究，纳入426例口服药治疗后血糖控制不佳的T2DM患者，1:1随机分为给予赖脯胰岛素75/25 (逐渐增加剂量qd-bid-tid)及甘精+赖脯胰岛素，观察48周后各治疗组的疗效与安全性赖脯胰岛素50(1-2-3) vs 甘精+赖脯血糖改善相似7