04 第三章 环境污染物的生物转运和生物转化 -毒物动力学

1、第三章第三章 污染物的生物转污染物的生物转运和生物转化运和生物转化主讲教师：刘主讲教师：刘 薇薇大连理工大学大连理工大学 环境学院环境学院生态毒理学生态毒理学 Ecotoxicology3.2 环境污染物的代谢动力学环境污染物的代谢动力学 环境污染物，由接触部位摄入体内，直至排出体外期间，经历吸收，分布，代谢和排出等过程。在此过程中，需要掌握环境污染物的浓度或含量作为时间函数不断地发生变化。 代谢动力学是运用数学模型方法，定量地研究污染物在体内吸收，分布，代谢转化和排出随时间动态变化规律及其过程。人体对毒物做了什么人体对毒物做了什么? 毒代毒代毒物对人体做了什么毒物对人体做了什么? 毒效毒效研

2、究毒代动力学意义研究毒代动力学意义 阐明不同暴露频度和剂量下，环境污染物的吸收速率和吸收量、体内分布的范围和形式、蓄积状况、代谢部位及代谢产物的种类和数量、主要排泄器官和排泄量。 为毒理学研究设计提供理论依据；揭示体内环境污染物或代谢产物的水平与毒效应性质和强度之间的关系，阐明中毒机理；为进行危险度评估提供参数。3.2.1 毒物动力学模型类型毒物动力学模型类型线性动力学模型非线性动力学模型生理毒理动力学模型 房室模型和速率类型的提出房室模型和速率类型的提出 由于污染物在体内的代谢过程复杂，各组织中污染物及其产物的分布和水平随时间变化发生而变，难以用数学模型来表述入血后污染物在组织中数量差和时差

3、。 Teorell 1937年 提出房室模型 速率类型 1. 理化性质 脂溶性、解离常数、与组织成分的亲和力等 影响污染物体内转运的因素 2. 机体因素 生物膜的结构与性质，生物膜接触面积、组织供血量、血流速度等房室模型理论及组成房室模型理论及组成 根据毒物代谢动力学特点，将机体划分成若干个部分，每个部分叫做房室。 污染物的转运和转化速率、性质相近的组织、器官和体液，均视为同一个房室。 在线性代谢动力学模型中，房室不具有解剖学结构或生理学功能。一房室模型一房室模型( (单室模型单室模型) ) 将机体视为单一的室。外来化学物进入机体后，能迅速均匀地分布于整个机体之中。甲基汞、氯乙烯、五氯酚钠等中

4、央室 C CB BKaKaKeKe属于单房室模型的毒物，在体内属于单房室模型的毒物，在体内达分布平衡后，其血药浓度将只达分布平衡后，其血药浓度将只受吸收和消除的影响。受吸收和消除的影响。= kaCm-keCBdCBdtC Cm m8一房室模型一房室模型( (单室模型单室模型) )毒物浓度毒物浓度毒物吸收速率毒物吸收速率一级一级一级与零级一级与零级混合混合零级零级一级或零级反应动力学一级或零级反应动力学lgCp斜率斜率=-k2/2.3C0时间时间一室模型的毒物清除动力学一室模型的毒物清除动力学多细胞生物：一定环境条件下近似的特殊情况多细胞生物：一定环境条件下近似的特殊情况1.在循环流体中毒物的浓

5、度保持不变，并且不能在循环流体中毒物的浓度保持不变，并且不能(或者非常缓慢地或者非常缓慢地)被组织吸收被组织吸收2.毒物可以自由的在血液与组织间扩散，而没有任何限制速率的毒物可以自由的在血液与组织间扩散，而没有任何限制速率的扩散障碍。扩散障碍。二室模型二室模型 大多数外来化学物进入机体后，从血浆（包括体液）到组织脏器间有一个逐步分布与逐步达到平衡的过程，并非迅速和均匀地分布到全身。中心室周边室KaK12K21K10血浆或体液组织或脏器中央室中央室周边室周边室中央室中央室周边室周边室中央室中央室周边室周边室123二室类型的亚型二室类型的亚型最为常用最为常用二室模型二室模型浅外室浅外室中央室中央室

6、深外室深外室浅外室浅外室中央室中央室深外室深外室浅外室浅外室中央室中央室深外室深外室12313种种亚亚型型中中的的3种种多室模型多室模型一房室和二房室模型的时量曲线一房室和二房室模型的时量曲线* 一次静脉染毒后12345671234567组织组织血浆血浆血浆血浆组织组织时间时间(h)时间时间(h)非静脉染毒时的时非静脉染毒时的时- -量曲线量曲线毒效应持续时间毒效应持续时间中毒浓度中毒浓度TpeakTimeCmax峰浓度峰浓度分布分布 消除消除吸收吸收一房室模型的血浆中污染物浓度一房室模型的血浆中污染物浓度- -时间曲线时间曲线103070604020805053241109876Time(h

7、r)Concentration of plasmaT1/2KC0静脉染毒静脉染毒经口染毒经口染毒主要参数主要参数1. 生物半减期 t1/2= 0.693/ke2. 血液浓度-时间曲线下面积(AUC) 反映吸收量3表观分布容积(Vd) 体内毒物总量与血液浓度之比 Vd=D/Co； 或 Vd= Do/ Co4消除速率常数(ke) 单位时间内从体内排出毒物的量与体存总量的比例关系。 ke=(dD/dt)/D5清除率(CL） 单位时间内，机体完全排出体外的污染物量与血浆中浓度之比，常数，反映机体对毒物的消除能力。 CL=D/AUC 或 CL=Vdke 表达与衡量一个外来化合物从体内清除速度的尺度，即外

8、来化合物从机体减少一半所需的时间。 t1/2= 0.693/ke 单位min 或 h。 (一) 生物半减期 (t1/2) half-life 指血液中外来化合物浓度与时间作图，其曲线下的面积(单位gminml-1)。可用梯形或积分法求出。反映吸收量。AUC=cdt(二)血药浓度时间曲线下面积（AUC）AUC = c0/kec0：t=0时血液中浓度时血液中浓度Area under plasma concentration-time curve 外来化合物在机体的分布相当于血浆浓度时所占体液的容积。它不是机体的生理真实容积，而是依据化合物在血浆水中的浓度推测而来。 单位为ml/kg或L/kg。 V

9、= D / C0D : 静脉注射毒物量静脉注射毒物量V小，药物集中在血浆中。V 大，1，分布广， 2，某一器官中浓度高。(三) 表观分布容积（V） Apparent volume of distribution 表示单位时间内毒物从体内消除的量与体内的量之比。 ke=(dD/dt)/D ke越大，毒物消除越快19(四)消除速率常数 elimination rate constant 单位时间内从体内清除的表观分布容积，即单位时间内血液中毒物的清除量，单位为L/h或L(h kg-1) CL=D/AUC 或 CL=Vdke20(五) 清除率(CL,clearance) (六) 高峰时间 血浆中化合

10、物达到高峰的时间(单位min或h)。 主要参数计算公式主要参数计算公式1. 生物半减期 t1/2= 0.693/ke2. 血液浓度-时间曲线下面积(AUC) AUC = c0/ke3表观分布容积(Vd) Vd=D/Co； 或 Vd= Do/ Co4消除速率常数(ke) ke=(dD/dt)/D5清除率(CL） CL=D/AUC 或 CL=Vdke一级速率过程一级速率过程 一级速率过程指化学物在体内随时间变化的速率与其浓度成正比，线性动力学模型符合一级速率过程。 dC/dt = keC 式中: d dC C/d/dt t 化学物浓度随时间变化率 k ke e 速率常数。 C C 体内化合物浓度。

11、一级速率过程特点一级速率过程特点 1. 进入机体的毒物的量未超出机体对他的转运能力时，毒物的体存量或血浆浓度呈现等比衰减。 2. 半减期恒定，不受毒物本身数量的影响，也不因吸收途径的影响。 3. 单位时间内，从机体排出的毒物总量与体存量成正比。 4.多次接触或增加剂量能相应地提高血浆浓度，但不能成比例地延长毒物消除时间。零级速率过程零级速率过程 当污染物的量超过机体转运能力时，转运速度与体内的存量无关。即，生物转运速度与污染物存量的零次方成正比关系。 此时，机体对污染物的转运速度等于最大转运能力。零级速率过程的特点零级速率过程的特点 1. 恒量衰减。 2. 半减期不恒定。半减期长短与体内存量呈

12、正比关系。当体内量降到机体最大转运能力以下时，则变为一级速率过程。 3.多次摄入或加大污染物剂量，可以引起血浆中浓度超比例地升高、延长消除时间，导致体内负荷剧增，生物效应显著增强。27零级零级 一级一级 零级零级 对数浓度对数浓度 一级一级浓度浓度 非线性速率过程受酶活力限制的速率过程 28 米氏方程米氏方程29( (二二) )生理毒代动力学模型生理毒代动力学模型 建立在机体的生理、生化、解剖和毒物热力学性质基础上的一种整体模型 将每个相应的组织器官单独作为一个房室看待, 房室间借助于血液循环相连接 化学物质在各房室间的转运和转化遵循质量守恒原理30优点：1. 能描述毒物及代谢产物分布于任何组

13、织器官的时程。2. 能预测改变生理参数对毒物组织浓度的影响。3. 通过体表面积换算，相同模型能反映毒物通过不同物种的毒代动力学。4. 可模拟肝脏等组织器官的代谢转化功能缺点：1.需要较多的信息2.许多数学方程较难掌握3.许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。( (二二) )生理毒代动力学模型生理毒代动力学模型31苯经呼吸摄入后在体内分布代谢的生理毒代动力学模型苯经呼吸摄入后在体内分布代谢的生理毒代动力学模型体重血流速率分配系数靶器官、血液中化学物的浓度以及代谢产物的量每一房室化学物浓度变化率生理参数各组织容积肺通气量心输出量影响污染物毒物动力学的因素影响污染物毒物动力学的因素 1. 污

14、染物的理化性质 脂溶性、解离常数、与组织成分的亲和力等 2. 机体因素 生物膜的结构与性质，生物膜接触面积、组织供血量、血流速度、细胞器等3.3 有毒化学物质通过食物网传递的动力学主讲教师：刘主讲教师：刘 薇薇大连理工大学大连理工大学 环境学院环境学院第三章第三章 污染物的生物转运和生物转化污染物的生物转运和生物转化引言引言:群落研究群落研究34生物个体毒性生物个体毒性实验室研究实验室研究群落研究群落研究现场调查现场调查种间相互作用种间相互作用化学品复合暴露化学品复合暴露各种环境变量各种环境变量3.3.1 有毒物质的种间效应有毒物质的种间效应 P136 图4.835低水平毒物对河口水体中浮游植

15、物群体的影响低水平毒物对河口水体中浮游植物群体的影响 Sanders & Riedel, 1998物种演替物种演替中心硅藻中心硅藻羽纹硅藻羽纹硅藻蓝藻蓝藻初级生产者水平效应初级生产者水平效应桡足类动物桡足类动物Acartia tonsa生育能力降低生育能力降低存活率降低存活率降低36痕量金属对河口生态系统影响的概念模型痕量金属对河口生态系统影响的概念模型 Sanders & Riedel, 1998PP:PP:浮游植物浮游植物MZP: MZP: 微型浮游动物微型浮游动物COP:COP: 桡足类桡足类OYS: OYS: 底栖滤食性生物底栖滤食性生物正常的群落：正常的群落：体积较大的浮游植物种类体

16、积较大的浮游植物种类占优势的桡足类占优势的桡足类底栖滤食生物底栖滤食生物受痕量金属影响的群落：受痕量金属影响的群落：较小的浮游植物种类较小的浮游植物种类桡足类、底栖滤食生物减少桡足类、底栖滤食生物减少微型浮游动物和异养微生物占优势微型浮游动物和异养微生物占优势3.3.1 有毒物质的种间效应有毒物质的种间效应3.3.2有毒物质影响下相同营养水平之间有毒物质影响下相同营养水平之间的相互作用的相互作用体形较大的动物对毒性抵抗力强对食物链的依赖和长繁殖周期使得寿命较长的物种更加脆弱一般繁殖速率的增加会导致恢复力提高 R选择延迟繁殖，后代较少，以及同化作用效率高 K-选择37重要概念重要概念 同化作用a

17、ssimilation：指生物体将食物获营养物质转化为本身的细胞成分。 同化能力assimilation capacity：指生物系统(大部分为生态系统)吸收或持续保留一定量(浓度)的外源性化学物或废物，而不至于产生明显或永久性损害，或发生降解。383.3.3有毒物质影响下不同营养水平之间的相有毒物质影响下不同营养水平之间的相互作用互作用39干扰食物链干扰食物链如通过富营养化过程如通过富营养化过程过量氮磷导致初级生产者水平定性和定量改变过量氮磷导致初级生产者水平定性和定量改变耗氧量增加，缺氧状态耗氧量增加，缺氧状态无法为一些冷水鱼类提供栖息地无法为一些冷水鱼类提供栖息地 主要生产者 硅藻属威氏

18、海链藻 初级消费者 桡足类近亲真宽水蚤 二级消费者 幼体羊头鲷40多营养级之间化学物质相对迁移率多营养级之间化学物质相对迁移率无机汞无机汞 HgCl单甲基汞单甲基汞3.3.3有毒物质影响下不同营养水平之间的相有毒物质影响下不同营养水平之间的相互作用互作用若桡足类以藻类为食41同化率同化率= =(A-B)C(A-B)C+DA桡足类动物摄食后体内桡足类动物摄食后体内Hg含量含量B桡足类动物摄食前体内桡足类动物摄食前体内Hg含量含量C桡足类动物数量桡足类动物数量D排泄物中排泄物中Hg的含量的含量 多营养级之间化学物质相对迁移率多营养级之间化学物质相对迁移率 利用预暴露桡足类动物体，得到以桡食类动物体为食的鱼体内Hg的同化率。42同化率同化率=