EU-GMP 第二部分培训讲稿

1、EU-GMP 第二部分第二部分(2008年4月11日版)2011年年07月月EU-GMP第部分简介 该部分指南在2000年11月是以EU-GMP第18附录的形式公布，其体现欧盟对ICH （人用药品注册技术要求国际协调会）Q7A的认可，原料药生产企业与GMP检查部门自愿执行。随后又进行了几次增补，欧盟成员国一致认为，原附录18已构成了详细指南的基础，因此将该指南作为了EU-GMP的第部分。 2008年进行了修订，将ICH的Q9质量管理基本原则整合进来，修订了第二章质量管理部分，引入一个新的质量风险管理章节第2.2节。2 质量管理 2.1 原则 1. 制造中所涉及的所有人员都应该对质量负责。-全员

2、参与，岗位说明中应明确质量职责。 2.质量管理体系中无论管理者还是员工都应该积极参与，所有与质量相关的活动都应当记录。 3.质量部门应独立于生产之外。但应保证质量管理有足够的人员。 4 .应当具体指定授权放行中间体或原料药的人员。 5 .任何与制订的程序相偏离的偏差都应当进行记录并且加以解释。对于关键性偏差，应当进行调查，并记录调查过程和结论，调查过程中引入风险管理。 6.在质量部门没有作出满意完整评估之前，任何物料不能被放行或被使用，除非有恰当的在线系统允许此种使用（10.20 有程序和记录，可以在企业内部转移）。 7.有程序能够保证在药品出现严重缺陷时，及时通知有关药政管理部门。2 质量管

3、理 2.2 风险管理风险管理 1 .为了可靠的达到质量目标，必须有一个综合地设计而且正确地实施的质量体系，整合药品生产质量管理规范，质量控制和质量风险管理。 2.质量风险管理是一个用于药品质量风险评估，控制，交流与审核的系统过程。可做前瞻性或回顾性应用。 3.质量风险管理系统应当保证： -基于科学知识过程经验评价质量风险，并最终与保护患者相关联； -质量风险管理的工作，正式程度与文件水平应当与风险水平相一致。2 质量管理程序： 启动风险管理程序风险的识别风险的分析风险的评估接受风险风险降低风险沟通风险管理程序的输出/结果 风险评估风险评估风险控制风险控制风险审核接受风险风险审核风险审核风险管理

4、工具风险管理工具可接受可接受不可接受不可接受风险沟通风险沟通2 质量管理 2.3 质量部门责任 必须履行的和可委托的责任 2.4 生产活动责任 2.5 内部审计（自检） -定期审计、参与人员（应包括不同部门） -发现问题及纠正措施应记录，并提请公司负责人注意。已经同意的纠正措施应当以有效的方式按期完成。对发现的问题引入风险管理理念。2 质量管理 2.6 产品质量审核（） - 定期质量审核以证实工艺的连贯性。通常每年一次。 至少包括：关键工艺控制、关键原料监测结果、不符合批号、关键偏差或违规行为、工艺或分析方法变更、稳定性考察、退回、投诉、召回、纠正措施适当性等的审核。 -应对质量审核结果加以评

5、估，并作出是否需要纠正和再验证的评估结论。核准的纠正措施应当有效并按期完成。质量管理缺陷项 1、核准的纠正措施未按期完成； 2、质量审核中仅对超标数据采取纠正，未对异常趋势分析汇总，采取措施。 3、依据Q7A的要求，QA应负有以下职责：A. 批准不合格中间体的处理措施；B. 批准生产工艺规程和关键SOP；C. 批准影响产品质量或中间体质量的变更；D. 确认偏差已经得到处理和解决；E. 确认设备的清洗和现场清场符合要求；G. 按批发放生产记录，生产岗位上不能留有空白的没有经QA批准的记录等； 3 人员 3.1 人员资质 3.2 人员卫生 3.3 顾问3.1 人员资质 - 足够数量、教育背景 -职

6、责（包括所有人员：正式员工、临时员工等） -培训（培训师、定期、内容针对性强、考核、定期评估）培训除定期进行外是否包括：新增、转岗、休假或停车较长时间、人为偏差的再培训。是否对关键人员评估3.2 人员卫生- 个人（卫生、行为吃、喝、抽等） - 进入洁净区人员管理（包括：操作人员、检查人员和日常维护人员） -人员健康管理3.3 顾问 -培训师资格 - 顾问管理人员管理缺陷项人员管理缺陷项 1、在公司的管理系统方面未能为员工提供充足的培训，具体表现在“日常维护记录表”中，没有记录任何内容。在许多情况下，记录超出了规定的范围。2、未能提供员工在具体生产操作流程或标准操作流程方面进行了培训的记录 3、

7、现场提问某位员工，未按文件要求执行。 SOP强调操作标准化、可操作性、评估的有效性人员管理缺陷项人员管理缺陷项 4、对由非洁净区人员转入洁净区后未进行健康体检，便进行操作。 5、更换新维修人员，进入洁净区未经培训和体检，就进行日常维护。 6 、基层管理者的培训没有进行4 建筑与设施 4.1 厂房设施的设计 旨在“防污染、防混淆、防差错” -选址、设计和建造便于清洁、操作和维护 -指定区域：物料待检、取样、贮存、生产操作、包装贴签和实验室操作（包括：原料、中间体、成品及不合格物料） -提供设施: 盥洗-冷热水、肥皂或洗涤剂，干燥器或一次性毛巾；厕所 -防昆虫或其他动物进入4 建筑与设施 4.2

8、设施 蒸汽、气体、压缩空气和加热、通风及空调 - 确认、监测及超限采取的措施（警戒限、行动限） -相关图纸 设施的控制 -足够的通风、空气过滤和排气系统 -日常监测：压差、温湿度、微生物、尘埃等 -回风的控制 -排放口的气闸或防止倒吸装置如采用数理统计的方法，一般可以将平均值加上2倍的标准差作为警戒限度，加上3倍的标准差作为行动限度，限度设定以后，应定期回顾评价，如每年一次。 4 建筑与设施 4.3 水 符合水适合其预定用途。 -饮用水(WHO) 管网图、定期检测(物理、化学、微生物总数等） -纯化水 系统图、验证、监测、警戒限度。 注：注：作为无菌产品的原料药其最后工序用水应监测微生物总数，

9、有害微生物或内毒素4 建筑与设施 4.5 照明 所有区域都应有足够的照明，以便于清洁操作和维护。 4.6 污物和垃圾 -生产垃圾、建筑垃圾和生活垃圾-都应以安全、及时和卫生方式处置。 -所用容器或管线应明确标识。4 建筑与设施 4.7 卫生及保养 厂房、设施的保养（书面规定） -计划（定期） -分派职责 -方法 -所用设备 -所用物料 未避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂和清洁消毒剂等对设备、原料、包材、中间体和原料药等产生污染，制定措施。 设施管理缺陷项设施管理缺陷项1、没有清楚表明工厂生产区的水和压缩空气等的管道，水管及相关装置的 流量和流向2、尽管在过去四个月中一直使用维护流程图来描述一

10、些技术文件、预防性维护和将进行的校对物质，但是该维护计划并非官方认可的规定程序。3、在把产品进行最后包装到容器时，未能为包装车间提供维护，具体表现在：有滴漏现象；墙上有螺丝孔；设备上有生锈；设备上有油漆碎片；推车和皮带上有胶粘；皮带上有胶粘性标签。设施管理缺陷项 4. 一些车间和设备没有得到合理的控制来防止污一些车间和设备没有得到合理的控制来防止污染染 在存放有大量淀粉的配料间里发现有老鼠经过。 在害虫控制文件中没有详细规定如何防止生物来源的污染，以及需要哪些设备来达到此目的。 两个玉米浆计量罐的其中一个上部敞口，不能防止物体掉落进去。 两个玉米浆计量罐的内部比较脏。5 工艺设备 5.1 设计

11、及建造 旨在使用、清洁、消毒和维护 -URS（参见实例） 户外设备应有足够的保护=4.12 设备档案 设备台账 关键设备配件明细5 工艺设备 5.2 设备保养与清洁 -预防性维护计划和程序（包括任务和责任） 定义：定义： 维修：维修：设备出了问题再把它修好，是被动的； 维护：维护：通过以往对设备使用、维修等的经验进行 总结、分析，而制定出的一个为了保证生产所需设备能正常运行所需要做的各种工作计划，并加以实施，也就是预防设备出故障的工作，是主动的。 在企业管理中，维护比维修更难做好。更容易体现出一个公司的管理水平 5 工艺设备 -设备清洁 清洁设备责任 清洁周期（定期、使用后至清洁时限、清洁后至

12、使用前时限） 清洁所用清洁剂，包括工艺用水 清洁方法： 具体操作-包括清洁剂的配制、必要的设备零部件拆装操作、移除先前批次操作、在使用前保护清洁设备不被污染的行为等。 清洁标准：目测、残留清洗剂等可接受标准。5 工艺设备 另外：对于专用设备连续生产的，设备应在适当的间隙进行清洁。以便防止累积性和遗留性污染（即降解物或有碍的微生物水平） -设备标识： 设备管理卡 设备运行状态 设备内容物 设备清洁状态进行标识5 工艺设备 5.3 校验 校验计划：称量、测量、监测和检验的关键仪器仪表应制定书面的校验计划。 校验标准的追溯 校验应涵盖其使用范围 FDA更多关注与日常校准更多关注与日常校准设备管理缺陷

13、项设备管理缺陷项 1、生产设备的清洗验证和日常清洗程序有不足， 因为其缺少用以测定反应罐、蒸馏器和干燥器中残留物含量的分析程序。同时也没有残留物小于10%的科学证明。2、对产品进行的降解研究未包括有正确标示的图谱、可观察到的峰面积计算值、结果或结论、对杂质进行的未知、已知或降解物的鉴定。从降解研究中并未得到或记录下支持这些产品杂质限度的数据。设备管理缺陷项设备管理缺陷项 3、用于一些化学合成生产工艺步骤的混合或搅拌RPM设备有慢速、中速和高速几种。然而，上述设置并未明确定义，因此没有已确立的具体的RPM值。（分钟转数） 4、标签机没有根据厂家的预防性维护建议进行保养。5、 未能为设备清洗程序提

14、供验证支持。5.1 未能验证清洗程序。在验证清洗程序中，仅使用了一个产品，而该设备是非专用设备，用来生产多个产品。5.2在设备使用后，未能建立清洗时间表。设备管理缺陷项设备管理缺陷项6、未能定期进行完整性检验。过滤器的校验和维护根据需要来进行，而不是根据书面流程定期进行。7、当设备移动后没有校准。 8、设备在完好维修状态下没有很好的维护。9 、设备维护不够合理，不够充分。 纯化水罐的呼吸过滤器在其安装之前或卸载之后，没有检查其完整性。 没有文件来规定何时对生产洁净区的HVAC系统的HEPA进行更换。 接种间的100级层流罩的内表面发现有裂缝。 设备管理缺陷项设备管理缺陷项10、仪器设备在超出校

15、准的测量范围之外使、仪器设备在超出校准的测量范围之外使用用 在烘箱的验证报告F009-0112中，发现多功能记录仪J2036TI-04在量程0-200内被校验，但是在使用中它所监测的温度达到了250。 相同的问题出现在热电偶的校验中，它的校验范围是0-100。 6 文件与记录 文件： 所有制造相关文件都应按书面程序拟定、审核、核准和分发。 文件的发布、修订、替换和撤销应该 保留修订历史。 记录6 文件与记录 记录 记录的保存：记录的保存有效期后一年。复验期的保留至分销后三年。 记录的填写：应在执行操作活动后，即刻以不易擦掉的方式填写。记录的修改应保持原记录内容可识读。 打印记录和电子文档的管理

16、。-签字和备份。强调可恢复性。6 文件与记录 设备使用和清洁记录 原料、中间体、原料药的标签和包装记录 主生产指令 批生产和控制记录 实验室控制记录 批记录的审核（包括生产和检验记录）文件与记录缺陷项 1、没有按照、没有按照SOP的编制管理规定的要求来的编制管理规定的要求来定期的审核其文件规程。定期的审核其文件规程。 在2007年5月10日定稿的SOP的编制管理规定中，要求所有的书面SOP应该每两年被审核一次。几乎所有的在2007年定稿的SOP的直到2010年10月才被审核。 记录中有以铅笔的形式记录； 记录笔迹雷同。文件与记录缺陷项 2、文件的编制、发布程序没有覆盖全部文件，已有程序没有10

17、0%执行。文件编写中经常出现非专业用语和非法定计量单位。 3、部分程序文件中的职责不明确。例如文件的落实与检查管理制度中应明确各类文件由谁监督检查，发现问题后的变更或培训的要求以及QA的审批等。 7 物料管理 关键原料供应商的评估体系：经质量管理部门核准的供应商和核准的规格标准。关键原料的供应商不是制造商，应了解生产商的名称和地址。关键原料变更按变更控制。 书面程序阐明物料的接受、标识、待验、贮存、搬运、取样、检验、核准或拒收。接收及待检取样和检验贮存再评估关注点：初步验收包装破损、日常搬运包装破损贮存异常如何处理关注点：初步验收包装破损、日常搬运包装破损贮存异常如何处理物料管理缺陷项1、供应

18、商评价不够充分供应商评价不够充分 公司通过了3家供应商（2家经过贸易商）作为甲醇的供应商。在收到的总共90批甲醇中有11批被拒收。即使物料被拒收的频率如此之高，也没有对于这些供应商实施评估审核。2、原材料没有得到很好的控制来防止不同批号之间的混淆原材料没有得到很好的控制来防止不同批号之间的混淆。 批号为19-110102的草酸包括不止一个生产批号，至少有00001221和00001201。仓库的操作员解释说他们将同一批运输来的相同物料定义为一个大成批号。对此我们是不能接受的。 物料管理的文件中没有规定如何将物料定义为一个企业自己的批号，当同一批运输的物料多于一个生产批号时。3、现场一包装贴有取

19、样证的物料包装完好。现场一包装贴有取样证的物料包装完好。 8 生产管理 8.1 生产操作 称重或计量应具有适用其用途的精密度； 物料被分出一部分留待以后生产中使用，应适用恰当的容器称装，并标识。 应当对关键工艺步骤的偏差进行调查，以确定受影响或受潜在影响批次的质量情况。 任何偏差都应记录和解释，关键偏差应调查。 对返工和重新加工的物料应恰当控制，以避免未授权使用。8 生产管理8.2 时间限制生产时限、中间体和原料药贮存时限，清洗时限（清洗周期、清洗时间、使用后至清洗前时间、清洗后至使用前时间）8.3 工艺控制与取样 关键工艺控制点和方法 取样方案和程序应基于科学和良好的取样实践。8.4 混批-

20、混批是将相同规格的物料合并成均匀的中间体或原料药的工艺过程。在工艺过程中，一个批号的几部分或合并几个批号的部分用来进一步加工，则是生产工艺的一部分，不作混批考虑。-超出规格标准的批号不应该为了使其符合规格标准为目的而与其他批号相混合。8 生产管理 -混批好的批号失效期或复验期应当按照混批前最早尾料或批的生产日期计算。 -如果混批操作可能对稳定性有不良影响，应当对混批后批号的稳定性进行测试。 8.5 防止污染的控制生产管理缺陷项生产管理缺陷项1、生产记录没有对执行一定功能和记录生产过程中所有行为做出具体指示。比如：1.1生产记录没有要求记录关键生产步骤中的实际温度读数，也没有关键温度范围的验证。

21、1.2记录员的列表与具体的生产步骤和时间点没有联系。1.3生产记录表示，生产步骤“也许是必需的”, 但是没有与此有关的文件。2、由于批号被黑色颗粒污染，导致投料失败。实验室的试验没有就颗粒进行测试以确定原料成分或来源，也没有测定以前测试过的批号。生产管理缺陷项生产管理缺陷项3、批号生产记录中未对电脑操作员的输入备有证明文件，该文件是供QA/QC 在批准产品放行前进行审阅的。4、药片每一个生产阶段的完成都未制定时间限制。比如：- 药片压缩到包糖衣层的时间。 -生产用水从分配到使用的时间 - 糖衣包层溶液从配制好到使用的时间。如：糖衣包层溶液已配制完毕并贮存了27天。- 成粒过程从干燥到fitzm

22、illed或从干燥，研磨到润滑的时间。生产管理缺陷项生产管理缺陷项5、没有描述进行中的AQL限制值超标时应采取的措施的书面程序。6、当前使用的计算机软件版本没有验证。7、未能建立书面操作流程，来把混合过的产品从生产区域运送到存储区域，以确保产品的完整性。8、在批生产纪录中没有记载在生产过程中所使用的原材料的实际重量。生产管理缺陷项生产管理缺陷项9.没有更新工艺规程来反映工艺改变：工艺规程中缺少所使用的设备的详细操作说明；工艺控制系统人员用手更改了所使用的化学物/溶媒的数量及工艺参数。10、染菌罐的分析调查资料不全，分析报告应附于批记录之后；中间体偏差调查处理不详细，放行程序执行不严格。 11、

23、看罐记录中应记录补料批号 9 包装和标签 1.包装材料和标签的接收、标识、待检、取样、测试或/和检验，以及放行与搬运。 2、包材的清洁； 3、标签的控制和发放。 印制商的控制、标签的限制贮存、数量平衡、报废标签的销毁、记录中样签的留存。 4、包装和贴签 铅封、以及过程中防止混淆包装和贴签管理缺陷包装和贴签管理缺陷 未能保证包装环境湿度要求得到控制，因为，附在批生产记录中的湿度记录表显示，该湿度记录在操作完成之前已经停止了。10 贮存与分销 1、入库贮存 -仓库温湿度控制 -待检、不合格、退回或召回的贮存 2、分销 -质量部门放行 -承运方的控制 -销售记录和客户资料的控制11 实验室管理 1、

24、实验室各种物料取样、分样、做样流程 2、分析方法科学性 3、OOS 4、分析试剂和标准溶液的控制，标签“用至” 5、标准品的来源，是否是官方认可，且有效。二级标准品的制备和核准。 6、分析证明的规定和控制11 实验室管理 7、原料药稳定性监测，以确定其贮存条件和复验或失效期。 8、留样控制 模拟市售包装 保留至失效期后一年或分销后3年之中较长的一个；有复验期的，保留至该批全部分销后3年。实验室控制缺陷项实验室控制缺陷项1、缺少证明采样计划中缩减量的文件性有效数据根据，该采样计划应当是在生产工艺的验证规程基础上建立起来的。2、未指明日常生产过程中用于烘干样品的干燥烤炉的位置。由于使用复合样品，最

25、坏的情况是未确定样品位置。该情况在以前的检查中就出现过。3、在出现超出既定范围时未能遵守标准操作流程。在调查结果报告中包含有误导和错误信息，报告中说，依据要求对原来的样品进行了再检验，但事实上原来的样品并没有再检验。4、标准操作流程中未能要求对出现质量不合格的情况时进行全面调查，直到找出原因为止。实验室控制缺陷项实验室控制缺陷项 5、放入稳定性试验样品前，未能充分分析稳定性试验系统的可适用性。6、未能对实验流程/控制进行适度维护：随处可见使用便条来记录原始数据和分析流程；用涂改液来改动实验记录中的原始数据；实验中没有包含参数以及检验结果与既定参数的对比 7、下列领域缺乏流程：将研发部门的分析化

26、验方法转移到新的产品监测实验室和质量控制部门缺乏流程规定。实验室控制缺陷项实验室控制缺陷项8、稳定性试验样品管理不当，没有日常库存样品的纪录9、程序不清晰和没包括制造商推荐信，氧分析器的每次移动没有校准。 10、-实验记录没有包括所有所有原始数据。例如，重量设计在解决标准准备时没有记录。11、 实验室购买的试剂的有效期没有得到有效地控制。实验室购买的试剂的有效期没有得到有效地控制。 用于标定高锰酸钾的溶液的草酸钠生产日期为1993年。 用于标定EDTA的氧化锌生产日期为1996年。 没有文件对购买的试剂的有效期进行规定。实验室控制缺陷项实验室控制缺陷项 12、留样的样品没有储存在与商业批相类留

27、样的样品没有储存在与商业批相类似的包装材料中似的包装材料中 土盐产品的包装为双层聚乙烯内袋和纸板桶，但是留样的样品被保存在具有胶塞和铝盖的小瓶中。12 验证 验证主计划 分析方法验证、生产工艺验证、清洁方法验证、设备（包括计算机验证）验证、设施验证等验证管理缺陷项验证管理缺陷项1、生产工艺的验证研究不够充分，因为没有显示连续批次的一致性和最终混合及颗粒的均匀性。另外，用于支持确认程序的成品取样和测试次数没有超过日常生产的取样和测试次数。没有测定药品的药效和含量。2、清洗确认程序不完整，因为没有收集清洗数据，没有测定产品和擦洗回收之间可允许的遗留物最大值。限制范围用毫克（mg）表示，结果却用毫克

28、（mg）或毫升（ml）表示，二者不能相对照。虽然制定了清洗规程，但至今仍没有就采样方法（擦洗）提出规程要求，该方法表明在具体的限制范围内可以得到回收物。3验证管理缺陷项验证管理缺陷项3、贵公司使用的清洗确认Matrix方法仅仅基于产品在清洗溶剂中的可溶性。缺少对其他关键问题， 如清洗困难和产品毒性或药力等，进行测定的适当程序。而且，尽管使用了不同的清洗程序，一些产品仍被认为在这个Matrix下是可以接受的。13 变更 -任何与GMP相关联的变更，都应当由相应的组织进行拟定，审核和核准，并由QA审核和核准 -应当对由于变更对产品潜在的质量影响进行评估，增加风险评估。 -变更核准后应及时修订相关文

29、件并培训。 -变更实施后，应对变更后生产或检验的第一个批次进行评估。 -应评估关键工艺变更对已确立的复验期或有效期的潜在影响。14 物料的拒收和再利用 拒收 对不符合既定标准物料的标识和隔离。制定处理程序并记录其最终处理结果。 返工与重新加工 物料及溶剂的回收 方法应经核准，在混合前应符合恰当的标准 退回 退回物料的标识和隔离。评价其储存或运输条件或包装状况的可能对质量产生的影响，记录其处理结果。15 投诉与召回投诉 -记录、调查、处理与评估 所有与质量相关的投诉，无论口头或书面收到，都应根据书面程序进行记录和调查。 投诉应记录的内容：投诉者信息、内容、调查情况、采取措施、回复以及对物料的处置。并保存。 对投诉定期评估其趋势，所涉及产品的发生频率和严重性，以便在必要时采取其它的即时的纠正措施。15 投诉与召回 召回 召回程序的建立 制定参与评估的人员 召