脑卒中与胆固醇上海汪昕

1、mmol/L4.55.05.56.06.5175200225250mg/dL1.21.00.8Adapted from Prospective Studies Collaboration. Lancet. 1995;346:1647-1653.Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-910. 0 01 12 23 34 45 560=180=180急性冠心病事件急性冠心病事件0 01 12 23 34 45 560=180=180急性缺血性脑卒中事件急性缺血性脑卒中事件0 01 12 23 34 45 560=180=180急性出血性脑卒中事件急性出血

2、性脑卒中事件0 01 12 23 34 45 560=180=180急性冠心病事件和急性缺血性脑卒中事件急性冠心病事件和急性缺血性脑卒中事件赵冬赵冬,中国人群中国人群10年心血管病发病危险的评估和应用年心血管病发病危险的评估和应用 心脏病学实践心脏病学实践2004-规范化治疗规范化治疗15-25页页0 01 12 23 34 45 560=180=180总心血管病事件总心血管病事件Sacco et al. Stroke. 1997;28:1507-1517.Am J Med.2004;117:596-606荟萃分析显示：贝特类药物不能减少卒中风险Am J Med.2004;117:596-60

3、6荟萃分析显示：树脂类药物不能减少卒中风险Am J Med.2004;117:596-606荟萃分析显示：N-3脂肪酸类药物不能减少卒中风险Am J Med.2004;117:596-606荟萃分析显示：饮食干预不能减少卒中风险Am J Med.2004;117:596-606荟萃分析显示他汀可以显著减少致死与非致死性卒中事件Am J Med.2004;117:596-606-30-30-25-25-20-20-15-15-10-10-5-50 0% %All strokeAll strokeAll stroke with knownAll stroke with knownvascular

4、diseasevascular diseaseAll stroke withoutAll stroke withoutknown vascularknown vasculardiseasediseaseThromboembolic strokeThromboembolic strokeHemorrhagic strokeHemorrhagic strokeFatal strokeFatal strokeNon-fatal strokeNon-fatal strokeLDL-C降低降低1.0mmol/L,卒中总体减少卒中总体减少10%(相对危险性相对危险性0.90)# BMJ 2003:326;

5、1-7GISSIALLHAT-LLTPOSTCABCPROSPERWOSCOPSLIPDAFCAPS/TexCAPSHPSASCOT-LLACARESmait TsiatSSSSGREACEMIR ACLAmarenco et al. Stroke, 2004,35组间组间LDL-C降低幅度（降低幅度（%）的差别）的差别Odds Ratios non log-scale他汀临床试验他汀临床试验卒中事件相对危险度与卒中事件相对危险度与LDL-C降低的关系降低的关系0.200.200.300.300.400.400.500.500.600.600.700.700.800.800.900.901.0

6、01.001.101.101.201.2040404545-20-20-25-25-30-30-35-35-40-40-45-45-50-50-55-55有有冠心病或心梗冠心病或心梗伴高胆固醇患者伴高胆固醇患者冠冠心病心病/心梗高危的中心梗高危的中等胆固醇升高患者等胆固醇升高患者冠冠心病心病/心梗但胆固醇心梗但胆固醇正常患者正常患者非非冠冠心病心病/心梗的高胆固心梗的高胆固醇患者醇患者没没有冠心病史有冠心病史/心梗，一般心梗，一般TC及及LDL-C水平，但伴低水平，但伴低HDL-C水平患者水平患者4SPLAC I/II, KAPS, REGRESSCAREWOSCOPAFCAPS/TexCAP

7、SHPS-40-30-20-100p = 0.03-31%p = 0.048-19%Simes et al. American College Cardiology, March 1998, Atlanta, GeorgiaSacks et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-9-28%p = 0.03 他汀类药物 安慰剂 (10269) (10267) 242 376 45 53 12 10 69 100 136 146 456 613 (4.4%) (6.0%)比率 & 95% CI0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.42.4%3.6%缺血原因

8、出血原因 蛛网膜下原因原因不明 无法诊断 所有卒中脑卒中病原学他汀药物优于安慰剂他汀药物差于安慰剂绝对风险降低1.3%所有卒中相对风险降低-25%随访年限随访年限安慰剂安慰剂辛伐他汀辛伐他汀效益/1000(SE)2(1)7(2)10(2)13(3)14(4)15(10)Logrank p0.0001012345601234567卒中比例卒中比例00.511.520481216从双盲研究开始到发生事件的时间从双盲研究开始到发生事件的时间 (周周)累计事件发生率累计事件发生率 (%)相对危险相对危险 = 0.50p=0.045阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂1.6%0.8%JAMA 2001;28

9、5:1711-8thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.% 降低降低P=0.0021 P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001 P=0.0032P=0.021总死亡率冠脉死亡率非致死性心梗不稳定心绞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭脑卒中-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100入选患者入选患者l 14个国家，个国家，250个研究个研究中心中心l 3575 岁岁l 5年

10、内有过主要冠脉事年内有过主要冠脉事件件l LDL 130250 mg/dLl TG 600 mg/dL主要终点：主要冠脉事件主要终点：主要冠脉事件(冠心病死亡，非致死性心梗冠心病死亡，非致死性心梗)阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg750 例事件或随例事件或随访访5年年10,001 名患者名患者阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg8 周周LDL-C 130 mg/dL0.040.030.010.00致死或非致死性脑卒中致死或非致死性脑卒中 (%)时间时间(年年)0123456HR=0.75 (0.59-0.96)P=0.00210mg 阿托伐他汀阿托伐他汀80mg 阿

11、托伐他汀阿托伐他汀0.02LaRosa NEJM 20051301301401401501501601601701700 01 12 23 3立普妥立普妥安慰剂安慰剂757580808585909095951001000 01 12 23 3年年收缩压收缩压 (mm Hg)舒张压舒张压 (mm Hg)基线基线164/95治疗后治疗后138/80LLA 结束结束LLA 结束结束Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58降低降低27%HR = 0.73 (0.56-0.96)p=0.0236立普妥立普妥 10 mg事件数事件数 89安慰剂安慰剂事件数事件数

12、121Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58 Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.2838 2型糖尿病型糖尿病患者患者304个主要终点事件个主要终点事件随机分组前随机分组前6周安慰剂基线期周安慰剂基线期* N (% 随机化后病人).2 .4 .6 .81 1.2阿托伐他汀更好 安慰剂更好1. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Stu

13、dy Group. N Engl J Med.1998;339:1349-1357. 2. Sacks FM, et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. 3. HPS Study Group. Lancet. 2002;360:7-22.Cerebrovasc Dis 2003;16:389-95随访随访5 5年年( (或或540540例终点事件例终点事件) )4732 4732 患者患者入选患者入选患者: :n全球近全球近200200个医疗中心个医疗中心n有有TIATIA或脑卒中病史记录或脑卒中病史记录的患者的患者n改良改良RankinRankin评分

14、评分 3 3nLDL-C LDL-C 水平水平 100 100 mg/dL mg/dL and 190 mg/dLand 190 mg/dL主要终点主要终点: :n从随机分组到第一次发生致死性或非致从随机分组到第一次发生致死性或非致死性脑卒中的时间死性脑卒中的时间双盲期双盲期阿托伐他汀 80 mg/天安慰剂完成日期完成日期: :n 计划于计划于20052005年完成年完成Cerebrovasc Dis 2003;16:389-95Cerebrovasc Dis 2003;16:389-95胆固醇升高胆固醇升高 高危患者他汀类药物抑制HMG-CoA 还原酶HMG-CoA 还原酶抑制剂抑制胆固醇合

15、成LDL 受体上调 VLDL 生成减少LDL转移和代谢增加能转化成 LDL的 VLDL 减少降低 TC, LDL-C, 和 TG血清血清 LDL 和和 TGs血清血清HDL损伤起始修复l恢复内皮l功能lNO 生成l抗氧化作用 l内皮通透性l补体损伤l内皮细胞迁移损伤进展斑块稳定性脂质 核心氧化炎症泡沫细胞生成l免疫抑制lC反应蛋白l炎性细胞因子免疫损伤血小板聚集纤溶组织因子凝血Landmesser U et al. Circulation. 2004;110:1933-1939. Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108:426-431. Mason

16、 JC et al.Circ Res. 2002;91:696-703. Schartl M et al for the German Atorvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigators. Circulation. 2001;104:387-392. Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. Circulation. 2004;110:1406-14

17、12. Reinares L et al. Clin Drug Invest. 2002;22:1-8. Rosenblat M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:175-180. Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group. Am J Cardiol. 2002;89:1205-1207.Taylor AJ, et al. circulation 2002;106:2055-2060N=161普伐他汀普伐他汀 40mg/dayN-82阿托伐他汀阿托伐他汀 80mg/dayN=79

18、完成试验者完成试验者N=68完成试验者完成试验者 N=70020406080100120140160180200TCLDL-CHDL-CTG普伐他汀阿托伐他汀12月月(mg/dL)Taylor AJ, et al. circulation 2002;106:2055-20600.560.570.580.590.60.610.620.630.640.65基线3月12月普伐他汀阿托伐他汀平均 CIMT0.0250.034mmTaylor AJ, et al. circulation 2002;106:2055-2060 B超超B超超B超超 2年年Smilde TJ et al. Clin Drug

19、 Invest. 2000;20:67-79.-60-50-40-30-20-1001020Intent-to-treat population (N=325).*P=0.0001 vs 辛伐他汀辛伐他汀; P=0.002 vs 辛伐他汀辛伐他汀.Smilde TJ et al. Lancet. 2001;357:577-581.Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.*P=0.0001 有显著性差异-0.0310.0360.036-0.04-0.04-0.03-0.03-0.02-0.02-0.01-0.010 00.010.010.020.020.030.030.040.04IMTIMT的变化的变化 ( (mm)mm)立普妥立普妥辛伐他汀辛伐他汀*Van Wissen S, et al. Atherosclerosis. 2002