有机合成工艺中Boc的保护和脱保护

1、有机合成工艺中有机合成工艺中 Boc的保护和脱保护的保护和脱保护主要内容主要内容前 言Boc的引入方法及示例Boc的脱脱去方法及示例Boc的保护与脱护与脱保护概护概述一、前一、前 言言v 氨基是有机化学中的基本碱基，所有含有氨基的氨基是有机化学中的基本碱基，所有含有氨基的有机物都有一定碱的特性有机物都有一定碱的特性 。v 氨基是一个活性大、易被氧化的基团。在有机合氨基是一个活性大、易被氧化的基团。在有机合成中需要用易于脱去的基团进行保护。成中需要用易于脱去的基团进行保护。 酰化保护，即用酸酐保护酰化保护，即用酸酐保护 用苄基保护用苄基保护 手性化合物常用手性化合物常用苄氧羰基苄氧羰基(Cbz

2、) 、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基 (Boc)、 芴芴甲氧羰基甲氧羰基 ( Fmoc)等保护氨基酸等保护氨基酸二、二、Boc的保护与脱保护概述的保护与脱保护概述BBoc保护的发展保护的发展v 起初，起初，Boc保护基团主要用于液相肽合成化学中的氨基保护基团主要用于液相肽合成化学中的氨基的保护。的保护。v 随后，随后，Boc的发展是为了增加在温和条件下脱保护的产的发展是为了增加在温和条件下脱保护的产率率 ，并形成气体的或低沸点的产物。其发展结果是，并形成气体的或低沸点的产物。其发展结果是Boc脱保护几乎可以定量，脱保护几乎可以定量，Boc基团很快就被用到固相合成基团很快就被用到固相合成方法中。方法中。

3、v 目前，在有机合成尤其是多肽合成中，目前，在有机合成尤其是多肽合成中，Boc作为氨基的作为氨基的保护基团通过不同的稳定策略保护基团通过不同的稳定策略(如如BocZ)以及正交策略以及正交策略(如如BocFmoc)的组合，仍然广泛地被使用。的组合，仍然广泛地被使用。Boc氨基保护基的特点氨基保护基的特点BocBoc具有以下的优点：具有以下的优点：v Boc-氨基酸除个别外都能得到结晶；氨基酸除个别外都能得到结晶；v 易于酸解除去，但又具有一定的稳定性；易于酸解除去，但又具有一定的稳定性；v Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解；氨基酸能较长期的保存而不分解；v 酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为

4、异丁烯，它一般不会酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；带来副反应；v 对碱水解、肼解和许多亲核试剂稳定；对碱水解、肼解和许多亲核试剂稳定；v Boc对催化氢解稳定，但比对催化氢解稳定，但比Cbz对酸要敏感得多。对酸要敏感得多。 叔丁氧羰基（叔丁氧羰基（BocBoc）是除）是除CbzCbz保护基外的目前多肽合成保护基外的目前多肽合成中广为采用的氨基保护基。中广为采用的氨基保护基。特别是在固相合成中，氨基的特别是在固相合成中，氨基的保护多用保护多用Boc而不用而不用Cbz。 C游离氨基在用游离氨基在用NaOH NaOH 或或NaHCONaHCO3 3 控制的碱性条件下用

5、二氧六环控制的碱性条件下用二氧六环和和水水的混合溶剂中很容易与的混合溶剂中很容易与BocBoc2 2O O反应得到反应得到BocBoc保护的胺。保护的胺。优点：副产物无干扰优点：副产物无干扰, ,并容易除去。并容易除去。BocBoc的引入一般方法的引入一般方法: :三、三、Boc的引入方法及示例的引入方法及示例Oskar Keller, Walter E. Keller, Gert van Look et al., Org. Syn., 63, 160Boc2ONaOH, t-BuOH, H2OCOOHNH2COOHNHBoc78%95%HOCOOMeNH2.HClBoc2OEt3NHOCOO

6、MeNHBocHNHNNHOOBoc2ODMAP, Et3NNNNOOBocBocBoc83%Alessandro Dondoni, Daniela Perrone., Org. Syn., 77, 64Boc2ONaOH, t-BuOH, H2OCOOHNH2COOHNHBoc78%95%HOCOOMeNH2.HClBoc2OEt3NHOCOOMeNHBocHNHNNHOOBoc2ODMAP, Et3NNNNOOBocBocBoc83%v对对水较为敏感水较为敏感的氨基衍生物，采用的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在在40-50下进行较好。下进行较好。v芳香胺由于其

7、亲核性较弱，一般反应需要加入催化剂，芳香胺由于其亲核性较弱，一般反应需要加入催化剂，另外对于伯胺，通过另外对于伯胺，通过DMAP的使用可以上两个的使用可以上两个Boc.v有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和BocBoc酸酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便。酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便。v DMAP：中文名：4-二甲氨基吡啶，是一种超强亲核的酰化作用催化剂 。 TFA，三氟乙酸，三氟乙酸 THF，四氢呋喃，四氢呋喃BuLi，丁基锂，丁基锂， n-BuLi 是正丁基锂是正丁基锂 ，t-BuLi是叔丁基是叔丁基锂，一般锂，一般B

8、uLi 默认指正丁基锂默认指正丁基锂TBSOTf，TBS-OTF 叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸2.6-lutidine，2,6-卢剔啶，卢剔啶， 2,6-二甲基吡啶二甲基吡啶Fv对于有酚羟基存在的胺，酚羟基上接对于有酚羟基存在的胺，酚羟基上接Boc的速度也是相当快的，的速度也是相当快的，因而一般没太大的选择性。因而一般没太大的选择性。 v对于有醇羟基存在的，若用对于有醇羟基存在的，若用DMAP做催化剂，时间长了以后做催化剂，时间长了以后醇羟基也能上醇羟基也能上Boc， 因此反应尽量不要过夜。因此反应尽量不要过夜。v 由于由于Boc对酸敏感，因此在合成过程中用到酸

9、洗或酸溶解等对酸敏感，因此在合成过程中用到酸洗或酸溶解等操作时，为了保险起见，尽量不用盐酸而用操作时，为了保险起见，尽量不用盐酸而用10%柠檬酸柠檬酸（0.5M）或在低温条件进行。）或在低温条件进行。四、四、Boc的脱去方法及示例的脱去方法及示例BocBoc比比CbzCbz对酸敏感，对酸敏感，酸解产物为异丁烯和酸解产物为异丁烯和COCO2 2 。OHNORHCl+CO2+RNH2.HCl97%TBDMSOTf2,6-LutidineCH2Cl2OHNOOOBocHNOOHNOOOH2NO75%NOBocHNOHTBDMSOTfCH2Cl2NOH2NOTBDMS75%NCOOMeNHBocTBS

10、OCbzTFACH2Cl2NCOOMeNH2TBSOCbzJ. Or g. Chem., 1990, 55( 3), 870J. Org. Chem., 1998, 63( 23), 8424J. Org. Chem., 2004, 21, 7004在液相肽的合成中，在液相肽的合成中，BocBoc的脱除一般可用的脱除一般可用TFATFA或或50%TFA50%TFA（TFA:CHTFA:CH2 2ClCl2 2 = 1:1,v/v = 1:1,v/v）。）。 当当Boc和和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱去同时存在时，可以用催化氢解脱去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去保持不变，或用酸解脱去

11、Boc而而Cbz不受影响，不受影响，因而两者能很好地搭配使用。因而两者能很好地搭配使用。在固相肽合成中，由于在固相肽合成中，由于TFATFA会带来一些副反应（如产生的胺会带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙酰胺等），因此多采用基上酰化成为相应的三氟乙酰胺等），因此多采用1-2M 1-2M HCl/HCl/有机溶剂。一般而言，用有机溶剂。一般而言，用HCl/HCl/二氧六环比较多见。二氧六环比较多见。 中性条件中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或的组合或ZnBr2/CH2Cl2也可对也可对BOC很好的脱除。很好的脱除。COOMeNMeOOMeBocSynt h.

12、 Commun. ; 1989, 3139- 3142.COOMeNHMeOOMeZnBr2, CH2Cl2NRGBocHNSi O2, heat i ngTBSOTf , Lut i di neZnBr2, CH2Cl2ZnBr2, RSH, CH2Cl2NRGH2NRNHBocOMsROHNORNHBocXCOOMeNMeOOMeBocSy nt h. Commun. ; 198 9, 3139- 3142.COOMeNHMeOOMeZnBr2, CH2Cl2NRGBocHNSi O2, hea t i ngTBSOTf , Lut i d i neZn Br2, CH2Cl2ZnBr2, RSH, CH2Cl2NRGH2NRNH