细胞增殖凋亡异常与疾病

1、会计学1细胞增殖凋亡异常与疾病细胞增殖凋亡异常与疾病教学目的与教学要求1. 掌握细胞增殖和凋亡的概念掌握细胞增殖和凋亡的概念2.了解了解3. 掌握参与细胞裂周期基因掌握参与细胞裂周期基因4.熟悉熟悉5.熟悉熟悉 基因的作用机制基因的作用机制6.熟悉熟悉 第一节第一节 细胞增殖失调性疾病细胞增殖失调性疾病Diseases Associated with Cell Proliferation Dysregulation1. 2.3. 1. 细胞分裂周期基因（细胞分裂周期基因（cell division cycle gene， cdc gene）：）：如：如：cdc8、 20、24、 28、31等参

2、与细胞周期的调控；等参与细胞周期的调控； 2. 原癌基因（原癌基因（proto-oncogene）：）：包括：包括：src、ras、sis、myc、myb等在生理条件下参与调控细胞等在生理条件下参与调控细胞增殖；转化为癌基因，使细胞增殖失控，细胞癌变。增殖；转化为癌基因，使细胞增殖失控，细胞癌变。 3. 抑癌基因（抑癌基因（supperession-oncogene ）：）：如：如：Rb、p53等，是一类在细胞增殖条件下参与负调控细胞增殖。等，是一类在细胞增殖条件下参与负调控细胞增殖。The sequential ultrastructural changes seen in: necrosi

3、s (left) apoptosis (right). 1. 1. 生长因子（生长因子（growth factor)growth factor)通过与细胞膜上特异通过与细胞膜上特异受体结合，调节细胞周期的多肽类物质。受体结合，调节细胞周期的多肽类物质。 PDGFPDGF、EGFEGF、ILIL、TGFTGF、FGF NGF FGF NGF 等，等， pRb E2F（EGF、IGF、IL） 三、细胞增殖失调性疾病三、细胞增殖失调性疾病（The Disease Associated with Cell Proliferation Dysregulation）（一）肿瘤细胞增殖（一）肿瘤细胞增殖（T

4、he Cell Proliferation in Tumor）1. 生长分数与肿瘤细胞增殖生长分数与肿瘤细胞增殖（Growth Fraction and the Cell Proliferation in Tumor）决定群体细胞增殖速率的动力学参数包括决定群体细胞增殖速率的动力学参数包括:细胞周期时间、细细胞周期时间、细胞凋亡率和生长分数：胞凋亡率和生长分数： A GF= A+B+CGF：Growth Fraction；A： Proliferative cell， B：postpositive proliferative cell ，C： Non-proliferative cell GF决

5、定肿瘤的生长快慢。决定肿瘤的生长快慢。影响细胞生长分数的因素：影响细胞生长分数的因素：（The influence factors of the growth fraction）癌基因（癌基因（src、ras、sis、myc、myb）的激活；）的激活；抑癌基因（抑癌基因（Rb、p53）的抑制等。）的抑制等。目前研究热点：目前研究热点：（1）cyclin 如：如：CLND（D1、D2、D3）、）、CLNE过度表达；过度表达；（2）CDI的缺失与突变；的缺失与突变；可能 可能 （二）平滑肌细胞增殖（二）平滑肌细胞增殖（The Cell Proliferation in Smooth Muscle）

6、主要表现在：主要表现在：（1） EGF、IGF、IL 、PDGF可促进平滑肌细胞由可促进平滑肌细胞由G0期期向向G1期转变；期转变；（2）平滑肌细胞自分泌失调促进细胞增长高分泌）平滑肌细胞自分泌失调促进细胞增长高分泌PDGF、平、平滑肌源性生长因子、平滑肌源性游走因子。滑肌源性生长因子、平滑肌源性游走因子。抑制细胞增长的生长因子：抑制细胞增长的生长因子：PDGF-AA和和TGF-如：动脉粥样硬化（如：动脉粥样硬化（Atherosclerosis）：两者水平失衡。）：两者水平失衡。(3) 平滑肌细胞对生长因子的敏感性增高平滑肌细胞对生长因子的敏感性增高动脉粥样硬化动脉粥样硬化 （Atherosc

7、lerosis）时）时,平滑肌细胞从平滑肌细胞从 收缩型收缩型 合成型合成型 (成人型成人型) (胚胎型胚胎型) 敏感性增高敏感性增高 细胞周期素细胞周期素(CLN) (CLN A、D和和E)细胞周期蛋白依赖激酶细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子如（抑制因子如（p21、p27）表达不足表达不足由于血小板功能缺陷，粘附及聚集功能减由于血小板功能缺陷，粘附及聚集功能减退，血小板第三因子降低，退，血小板第三因子降低，5-羟色胺减少羟色胺减少以及释放功能异常。部分病人凝血机制不以及释放功能异常。部分病人凝血机制不正常，毛细血管脆性增加。因血小板过多正常，毛细血管脆性增加。因血小板过多，活化的血小板产生血栓素

8、，易引起微血，活化的血小板产生血栓素，易引起微血管内血栓形成。管内血栓形成。 良性前列腺增生的病因：良性前列腺增生的病因： 众说纷纭，如新生物学说、动众说纷纭，如新生物学说、动脉硬化学说、炎症学说、脉硬化学说、炎症学说、内分泌学内分泌学说以及体型、种族、社会因说以及体型、种族、社会因素、代谢营养因素等。素、代谢营养因素等。 Prostate银屑病的发病原因目前有银屑病的发病原因目前有遗传，免疫功能紊乱，遗传，免疫功能紊乱，精神刺激精神刺激,外伤外伤感染等多方面的学说感染等多方面的学说,但至今尚无明确定论。但至今尚无明确定论。 2. 肥胖症是指体内肥胖症是指体内脂肪脂肪堆积过多和堆积过多和/或分

9、布异常，体重增加。或分布异常，体重增加。表现为脂肪组织与其他组织失去正常比例的一种状态。表现为脂肪组织与其他组织失去正常比例的一种状态。 未分化已分化 第二节第二节 细胞凋亡失调性疾病细胞凋亡失调性疾病Diseases Associated with Cell Apoptosis Dysregulation凋亡的概述（1）（2）（3）H. Robert HorvitzJohn E. Sulston 凋亡的概述凋亡的概述凋亡过程可大致分成凋亡过程可大致分成4个阶段：个阶段：凋亡信号转导凋亡信号转导*凋亡基因激活凋亡基因激活凋亡的执行凋亡的执行凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除凋亡的概述凋亡相关基因：凋

10、亡相关基因：P53，Fas，Bax，ICE双向调控基因：双向调控基因：c-myc，Bclx抑制凋亡基因抑制凋亡基因促进凋亡基因促进凋亡基因凋亡相关基因：凋亡相关基因：Bcl-2，EIB，Ras细胞凋亡不足细胞凋亡不足:1.肿肿瘤瘤2.自身免疫病自身免疫病: SLE、1型糖尿病、型糖尿病、类风湿性关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、慢多发性硬化症、慢性甲状腺炎。性甲状腺炎。细胞凋亡过度细胞凋亡过度: 1.心心血管疾病血管疾病2.神经元退神经元退行性疾病行性疾病3. 感染性感染性疾病阿尔茨海默病（疾病阿尔茨海默病（Alsheimer disease，AD）细胞凋亡不足与过度并存细胞凋亡不足与过度

11、并存 动脉粥样硬化症动脉粥样硬化症 (内皮细胞凋亡过度，平滑内皮细胞凋亡过度，平滑肌细胞增殖凋亡肌细胞增殖凋亡)凋亡的概述凋亡信号转导凋亡信号转导 凋亡基因激活凋亡基因激活 凋亡的执行凋亡的执行 凋亡细胞清除凋亡细胞清除 凋亡细胞(扫描电镜) 凋亡细胞(透射电镜)（二）（二） 大小亚基结合（二聚体）大小亚基结合（二聚体） caspase活化（四聚体）活化（四聚体） Pro-caspase： NH2末端结构域、末端结构域、 20KD亚基、亚基、 10KD亚基亚基 剪切Two major pathways to activate effector caspases:1. Extrinsic (de

12、ath receptor) pathway2. Intrinsic (mitochondrial) pathway - release of cyto-c凋亡途径的概述FSALFAS+caspase-independent apoptosisApaf-1-凋亡酶激活因子-1（apoptotic protease activating factor-1）， 线粒体膜通透转运孔c-FLIP: cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein脱氧核糖核酸酶(caspase-

13、activatedde oxyribonulease，CAD) 细胞凋亡的调控机制细胞凋亡的调控机制（Bcl-2+caspase-independent apoptosis 细胞凋亡教学目的与教学要求1. 掌握细胞增殖和凋亡的概念掌握细胞增殖和凋亡的概念2.了解了解3. 掌握参与细胞裂周期基因掌握参与细胞裂周期基因4.熟悉熟悉5.熟悉熟悉 基因的作用机制基因的作用机制6.熟悉熟悉 （二）平滑肌细胞增殖（二）平滑肌细胞增殖（The Cell Proliferation in Smooth Muscle）主要表现在：主要表现在：（1） EGF、IGF、IL 、PDGF可促进平滑肌细胞由可促进平滑肌细胞由G0期期向向G1期转变；