血管紧张素转化酶抑制剂代表药

1、会计学1血管紧张素转化酶抑制剂代表药血管紧张素转化酶抑制剂代表药第一节第一节 受体阻断剂（受体阻断剂（高血压、心绞痛、心律失常高血压、心绞痛、心律失常）第二节第二节 钙通道阻滞剂（钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常高血压、心绞痛、心律失常）第三节第三节 钠、钾通道阻滞剂（钠、钾通道阻滞剂（心律失常心律失常）第四节第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受受 体拮抗剂（体拮抗剂（高血压、心衰高血压、心衰）第五节第五节 NO供体药物供体药物（心绞痛、心衰心绞痛、心衰）第六节第六节 强心药强心药第七节第七节 调血脂药调血脂药第八节第八节 抗血栓药抗血栓药第九节

2、第九节 其他心血管系统药物其他心血管系统药物n- -受体的受体的分布分布1 1 心脏心脏 收缩收缩2 2 血管和支气管平滑肌血管和支气管平滑肌 舒张舒张第一节第一节 - -受体阻滞剂受体阻滞剂-adrenergic block agents n应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛ONHHOH. HClONHOOOH引入易水解基团引入易水解基团软药软药ONHNHOHONHNHOOONHNOHHOOHOOHNH吲哚洛尔吲哚洛尔Pindolol每周只需服每周只需服12次次波吲洛尔波吲洛尔opindolol可产生可产生96h作用作用纳多洛尔纳多洛尔Nadolol每日

3、只需服一次每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用水解成酮，再还原成醇。用于青光眼于青光眼前药前药化化前药前药化化4-酰氨基取代苯氧丙酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物醇胺类化合物主要为主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物取代苯氧丙醇胺类化合物4-醚取代醚取代阿替洛尔阿替洛尔美托洛尔美托洛尔NHHOHHOONH2*水杨酰胺衍水杨酰胺衍生物生物有两个手性中心，有两个手性中心，4 4个旋光异构体个旋光异构体侧链为取代丙胺侧链为取代丙胺NHHOHHOONH2*芳基氧丙醇胺类芳基氧丙醇胺类和和芳基乙醇胺类芳基乙醇胺类的基本结构的基本结构321HOHONH. HClS

4、构型（左旋体）ONHHOH. HClOOOHOHOHONHOHONHOHOHOClH2N心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病病成为药物尤其是心血管药物设计的靶标成为药物尤其是心血管药物设计的靶标HNOO

5、OONO2二氢吡啶二氢吡啶类化合物类化合物HNOOOONO2NOOOONONOOOONO2光 O HNOOOONO2NOOHOONO2NOOOONO2NOONO2OONOOHOONO2OH O - 2HHNOOOONO2NO2O+ 2+ NH4OHCH3OHHNOOOONO2OOO对称结构对称结构Hantzsch反应反应HNOOOOONO2HNOOOONO2HNOOONO2O12345HNHRHNOOOONO2邻、间位有吸电子基团时活性较佳，对位取代活性下降3，5位取代酯基不同，为手性中心，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位为活性必需，变成吡啶环或六氢吡啶环活性消失为活性必需，若

6、为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道取代基与活性关系依次为（增加）：H甲基环烷基苯基或取代苯基HNNO2OOFFFHNOOOOOFFFHNNO2OONONBayK8644PN202791CGP28392HNNO2OOFFFHNOOOOOFFFBayK8644PN202791OONNOO. HCl534234*碱性的氮原子碱性的氮原子二个烷基二个烷基手性碳原子手性碳原子盐酸维拉帕米盐酸维拉帕米 verapamil HydrochlorideNNOOOOHCl123433421OONNOON-去甲基去甲基N-去烷基去烷基O-去烷去烷基基n又称膜稳定剂又称膜稳定剂（Membrane-Depr

7、essen Drugs）n主要用于抗心律失常主要用于抗心律失常n属属Vaughan WilliamsVaughan Williams抗心律失常药分类中的抗心律失常药分类中的 类抗心律失常药类抗心律失常药 喹啉环和奎核碱两部分组成喹啉环和奎核碱两部分组成 通过羟甲基相连通过羟甲基相连 两个取代基两个取代基 4 4个手性碳（个手性碳（3R,4S,8R,9S),3R,4S,8R,9S),药用品为右旋体药用品为右旋体NHCHCH2NCH3OHHOH12356781234567849NHCHCH2NCH3OOHHH奎尼丁 Quinidine (+)8S:9S奎宁 Quinine (-)8S:9R 非对映

8、异构体非对映异构体 差向异构体差向异构体 旋光方向相反旋光方向相反 光学异构体光学异构体 几何异构体几何异构体 同分异构体同分异构体 碱性：二元碱，碱性：二元碱，N1N1 绿奎宁反应绿奎宁反应本品水溶液本品水溶液 翠绿色翠绿色灵敏，灵敏，120000 的稀溶液仍呈显著的绿色的稀溶液仍呈显著的绿色 呈不同的盐呈不同的盐硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、葡萄硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、葡萄糖醛酸盐（注射剂、优点）糖醛酸盐（注射剂、优点）含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光Br2水水氨水氨水94876543218765321N

9、HCHCH2NCH3OHHOHNHCHCH2NCH3OHHOHHO12356781234567849NHCHCH2NCH3OHHOHOH12356781234567849NHCHCH2NHOHHOH12356781234567849NHHOCH2CH2NCH3OHHOH12356781234567849同类药物同类药物ONH2HClOONHOH1，3二苯基取代二苯基取代的丙酮衍生物的丙酮衍生物代表药物代表药物n盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮、胺碘达隆、乙胺碘呋酮、胺碘达隆、乙胺碘呋酮化学命名化学命名 碘分解碘分解加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气 OOOIIHN

10、n 钠通道阻断剂钠通道阻断剂n 钾通道阻断剂钾通道阻断剂n 钙通道阻断剂钙通道阻断剂作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物调控血压的两大系统调控血压的两大系统n肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统n交感神经系统交感神经系统抗高血压药物的作用部位和机理抗高血压药物的作用部位和机理紧张紧张脑脑神经节神经节肾脏肾脏心输出量增加心输出量增加血流量增加血流量增加血管收缩血管收缩肾素肾素血管紧张素血管紧张素I血管紧张素血管紧张素II醛固酮醛固酮增大血容积增大血容积高血压高血压外周阻力增加外周阻力增加血管紧张素 IIAng. II血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素 I

11、Ang. I 肾素血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素转化酶(ACE)肝脏分泌453个氨基酸十肽八肽血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素 IIAng. IIn发现过程发现过程n化学命名化学命名n理化性质理化性质n合成路线合成路线n同类药物同类药物NOOHOOHONOOHOOHONOOHOOHOHNOOHOHSH32NOHHSOOH11，2，3，NOHHSOOH11，2，3，HOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNHisNNHHisZn2+HSNOHOOHCH3S1S2羧基阳离子对结合酶起重要作用羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯

12、环与吡咯环与S2结合结合2-甲基丙酰基与甲基丙酰基与S1结合。结合。巯基与巯基与Zn2+结合结合酰胺的羰基则可和受体形成氢键酰胺的羰基则可和受体形成氢键NOOHOHSH1. (C6H11)2NH2 .OH-HNOOHNOSOOHONOHHSOOHSOCl2CH3COSH(S)(R,S)(R,S)SClOO(R,S)SOHOOOHOOONHNOHOOOOOHOHHHNOOHOHSH马来酸依那普利NOHOOPOOOHONHNNNNNOHCl 天天-精精-缬缬-酪酪-异异-组组-脯脯-苯苯Sar-精精-缬缬-酪酪-缬缬-组组-脯脯-丙丙SaralasinAngNNClO2NOO- Na+NNClOO

13、- Na+Cl1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物NHNNNNNOHClNHNNNNNOHClONHNNNNNOHClLosartanE3174 （活性代谢物）OHONNOHOSEprosartanNOOHNNNTelmisartan（依普沙坦）（替米沙坦）均是98年上市 提供提供NONO分子分子 是最早应用于临床的抗心绞痛药物是最早应用于临床的抗心绞痛药物 主要为硝酸酯类和亚硝酸酯类主要为硝酸酯类和亚硝酸酯类 作用：扩张血管作用：扩张血管NONO供体药物供体药物在一定条件下释放得到外源性在一定条件下释放得到外源性NONO分子分子 为治疗心绞痛的主要药物为治疗心绞痛的主要药物 与细胞中与细胞中SHSH

14、形成形成S-S-亚硝基亚硝基硫化合物后再分解硫化合物后再分解分类分类 硝酸酯类和亚硝酸酯类：硝酸甘油硝酸酯类和亚硝酸酯类：硝酸甘油 非硝酸酯类：吗多明非硝酸酯类：吗多明药物药物给药方式给药方式起效时间起效时间minmin作用时间作用时间minmin亚硝酸异戊酯亚硝酸异戊酯吸入吸入0.250.251 1硝酸甘油硝酸甘油舌下舌下2 23030硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯口服口服3 36060丁四硝酯丁四硝酯口服口服1515180180戊四硝酯戊四硝酯口服口服2020330330硝酸酯类硝酸酯类硝酸酯受体硝酸酯受体（SH）（血管内皮细胞和（血管内皮细胞和 血管平滑肌细胞）血管平滑肌细胞）S-亚硝基化合物

15、亚硝基化合物血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛硝酸酯受体硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，给予硫醇保护剂可克服耐受性，如如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SHNOO2NOONO2ONO2O2NOONO2ONO261012O2H2OCO2O2NOONO2ONO2或撞击ONO2RH-OHR + NO3- + H2ORONO2-OHROH + NO3- + NO3- + H2ORHO-OHONO2RH糖原、蛋白质、脂质、核苷尿液、胆汁排出体外甘油二硝酸酯甘油CO2极性化合物甘油单硝酸酯硝酸甘油NON+NON-OONONNONHNONNONNONN + N

16、O肝OH-O2SIN-1Na2Fe(NO) (CN)5 从毛花洋地黄的叶中从毛花洋地黄的叶中提取得到提取得到 3OOOOHOHHHOHHOHO强强心心甾甾烯烯五元不饱和内酯环五元不饱和内酯环顺式稠合顺式稠合反式稠合反式稠合B B-D-D-洋地黄毒糖洋地黄毒糖A AD DC C1 1，4 4糖甙糖甙13OHHOHHOHOOOHOOHOOHOOOHO141414强心甾烯类强心甾烯类蟾蜍二烯类蟾蜍二烯类NHNNNHOOHOHONHOHHNONN米力农Milrinone多巴酚丁胺Dobutamine匹莫苯Pimobendan磷酸二酯酶抑制剂多巴胺非特异性受体激动剂钙敏化药含手性碳，l异构体大于d异构体

17、高脂血症高脂血症 是由各种原因导致的血浆中的胆固是由各种原因导致的血浆中的胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白过低的一种的全身脂高和高密度脂蛋白过低的一种的全身脂质代谢异常疾病。质代谢异常疾病。 （1 1）总胆固醇）总胆固醇200mg200mgdldl 或低密度脂蛋白胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇120mg120mgdldl（2 2）血清甘油三酯）血清甘油三酯150mg150mgdldl（3 3）高密度脂蛋白胆固醇）高密度脂蛋白胆固醇35mg35mgdl dl n心脑血管病的主要病理基础心脑血管病的主要病理基础 n冠心病（包括心肌梗塞、心绞痛及猝

18、死）冠心病（包括心肌梗塞、心绞痛及猝死）n脑梗塞以及周围血管血栓栓塞性疾病脑梗塞以及周围血管血栓栓塞性疾病高血脂的危害高血脂的危害HOOHO-OHOOHO-OOCoA-SOHO-OCoA-SOHHHMG CoA还原酶( 限速酶）羟甲戊二酰辅酶ACholesterolOOOHOHHHHOn三部分组成三部分组成内酯环内酯环氢化萘环氢化萘环中间链中间链活性必需活性必需1位通常连有酯基位通常连有酯基乙撑基或乙烯撑基乙撑基或乙烯撑基n多数为前体药物多数为前体药物内酯环内酯环 -羟基酸羟基酸肝脏肝脏水解水解n少数药物直接使用少数药物直接使用-羟基酸结构，羟基酸结构， 如普伐他汀如普伐他汀n内酯形式更易到达

19、作用部位内酯形式更易到达作用部位OOOHOHHO 内酯环能迅速水解内酯环能迅速水解 产物产物- -羟基酸，为较稳定化合物羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少水解反应伴随的副反应则较少洛伐他汀洛伐他汀HOHHOHOOOHHOHOHHOOHOOOOOHOHHHHOHOHOHHOOHOOHHONNHOOHFOHOOH 苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类 烟酸类烟酸类 胆汁酸结合树脂类胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类甲状腺素类 胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料 以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇以乙酸为先导物，利用其

20、衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的的生物合成，以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用低胆固醇合成作用 ，但作用较弱，但作用较弱ClOOO氯贝丁酯氯贝丁酯 氯贝丁酸氯贝丁酸体内代谢体内代谢（对氯苯氧异丁酸）（对氯苯氧异丁酸）双贝特双贝特丙二醇酯丙二醇酯降脂铝降脂铝铝盐铝盐作用比氯贝丁酯强而持久作用比氯贝丁酯强而持久 插入苯环，作用增强。如：插入苯环，作用增强。如：ClONHH3CCH3ONHNOO普拉贝脲普拉贝脲 -PlafibrideNOHONOHNOR =ORORORORORORCH3(CH2

21、)7CH=CH(CH2)7COOH 油酸（18C） Olic acidCH3CH2(CH=CHCH2)3(CH2)6COOH 亚麻酸（18C） Linolenic acid CH3(CH2)4(CH=CHCH2)3(CH2)3COOH 加莫尼克酸（18C） Gamolenic acidCH3(CH2)4(CH=CHCH2)4CH2CH2COOH 花生四烯酸（20C） Arachidonic acidCH3(CH2)4(CH=CHCH2)2(CH2)6COOH 亚油酸（18C） Linolic acid三）其他类三）其他类考来烯胺CholestyramineCHCH2CHCH2CH2N+(CH3

22、)3CH2CHnnCl-OIIHOIIOHNH2O血栓血栓NS13467abcn体外无生物活性，口服后经肝细胞色素体外无生物活性，口服后经肝细胞色素P450P450酶系转化，成具有活性的代谢物。酶系转化，成具有活性的代谢物。n以主要循环代谢物以主要循环代谢物羧酸衍生物羧酸衍生物SR26334SR26334为代表为代表n由于血浆中原形药浓度极低，活性代谢由于血浆中原形药浓度极低，活性代谢物至今仍未明确物至今仍未明确前药前药临床应用临床应用OHOOOOONaOOnVitK的作用的作用 能催化凝血因子能催化凝血因子II、VII、IX、X转变转变为活化型为活化型 使有关酶原的谷氨酸侧链羧化成为使有关酶

23、原的谷氨酸侧链羧化成为g-g-羧基谷氨酸基团，从而形成羧基谷氨酸基团，从而形成Ca2+2+结合点结合点 与血浆与血浆Ca2+2+结合后具凝血活性结合后具凝血活性作用机制作用机制nVitK拮抗剂拮抗剂导致凝血因子合成减少导致凝血因子合成减少n急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等心脏瓣膜等n治疗血栓栓塞性疾病治疗血栓栓塞性疾病n先用肝素先用肝素( (作用快作用快) )，再用，再用Warfarin维持维持临床应用临床应用 肾上腺素受体分为肾上腺素受体分为突触前突触前2 2受体（中枢受体（中枢2 2受体），受体），兴奋时，兴奋时，去甲肾上腺素释放减少去甲肾上腺素释放减少突触后突触后1 1受体，受体，被阻滞后，引起血管扩张被阻滞后，引起血管扩张肾上腺素受体药物分为肾上腺素受体药物分为: :1 1受体拮抗剂和中枢受体拮抗剂和中枢2 2受体激动剂受体激动剂剂剂非选择性非选择性（1，2）选择选择性性1中枢降压药中枢降压药NOHNHNNNNNOONH2OOHOHOOHOH2NCH3甲基多巴甲基多巴Methyldopa 中枢中