IGFIR酪氨酸激酶实用教案

1、胰岛素生长因子系统(xtng) 受体：IGF-IR、IGF-IIR、IR 配体： IGF-I、IGF-II、胰岛素 调节(tioji)蛋白：IGFBP-1 - IGFBP-7第1页/共53页第一页，共54页。IGF-IR结构(jigu)胱氨酸富集区 Y950K1003激酶(jmi)羧基(su j)末端 IRS-1和Shc结合区ATP结合区激活环第2页/共53页第二页，共54页。IGF-IR IGF-IR在人类发育的早期阶段在维持细胞内环境稳定起重要作用。 结构性的IGF-IR激活( j hu)引发多种实体肿瘤，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃肠癌、卵巢癌和皮肤癌等。 引发浆细胞骨髓瘤和AML。 第

2、3页/共53页第三页，共54页。IGF-IR 维持生存并诱导产生非细胞(xbo)因子依赖的造血细胞(xbo)，包括T淋巴细胞(xbo)。 IGF-IR在恶性淋巴瘤中的作用尚不清楚第4页/共53页第四页，共54页。间变性(binxng)大细胞淋巴瘤 Stein等首次发现在1985年。 为多形性大细胞的淋巴瘤，原来这部分肿瘤被归为组织细胞瘤，始终表达CD30。 多数(dush)CD30阳性的都是T细胞淋巴瘤，又称间变性大细胞淋巴瘤（ALCL） 约占非何杰金氏淋巴瘤的2%-8%。第5页/共53页第五页，共54页。ALK+ ALCL 染色体易位t(2;5)(p23;q35) 1986-1989。 Mo

3、rris等和Shiota等，克隆了ALK（间变性(binxng)淋巴瘤激酶）和NPM（核磷蛋白）基因1994。 t(2;5)(p23;q35) 易位形成 NPM-ALK， 表达和激活ALK。第6页/共53页第六页，共54页。ALK 全长的ALK是一种受体酪氨酸激酶。 在结构上与胰岛素受体超家族同源(tn yun)。 其配体未知（可能是肝素结合生长因子多效蛋白和肝素结合细胞因子?） 生理学上只限表达在神经元的胚胎细胞。 在40%到60%的ALCL 中都有ALK的异常表达，主要与t(2;5)(p23;q35)易位有关。第7页/共53页第七页，共54页。ALK+ ALCL中的染色体异常(ychng)

4、 t(2;5)(p23;q35) NPM-ALK ALK+ ALCL中的发生率为80% t(1;2)(q21;p23) TPM3-ALK inv(2)(p23q35) ATIC-ALK t(2;3)(p23;q21) TFG-ALK t(2;17)(p23;q23) CLTC-ALK t(2;19)(p23;q13.1) TPM4-ALK t(2;X)(p23;q11-12) MSN-ALK第8页/共53页第八页，共54页。NPM 广泛表达的与RNA结合的核磷蛋白。 关闭细胞核与细胞质之间的核糖核蛋白。 携带寡聚化motif的NPM促进NPM-ALK的同源(tn yun)二聚化 激活ALK。第

5、9页/共53页第九页，共54页。ALK+ ALCL 占儿童及青年大细胞淋巴瘤的40%。 超过98%的患者为T细胞免疫表型。 患者出现疾病进展( jnzhn) 全身性表现 （全身性淋巴结病和包括结节性突起）。第10页/共53页第十页，共54页。ALK+ ALCL 尽管开始对目前的治疗手段(shudun)有效，但仍有40%的患者复发、产生耐药，并最终导致死亡。第11页/共53页第十一页，共54页。ALK+ ALCLH&EH&EALKCD30第12页/共53页第十二页，共54页。NPM-ALK 在体外具有显著的转化能力。 在转基因小鼠中可产生各种恶性淋巴瘤，主要(zhyo)为浆母细胞

6、、B细胞和/或T细胞免疫表型。第13页/共53页第十三页，共54页。Amin and Lai, Blood 2007;110:2259-2267.第14页/共53页第十四页，共54页。原理(yunl) IGF-IR和全长的ALK存在(cnzi)结构同源性。 IGF-IR和NPM-ALK共同分享多种下游靶向，如：PI3K/Akt、Jak/Stat 和 MAPK。 IGF-IR抑制剂正在进行临床试验。第15页/共53页第十五页，共54页。ALK+ ALCL细胞株中的IGF-IR 第16页/共53页第十六页，共54页。ALK+ ALCL细胞株和T淋巴细胞中的IGF-IR 第17页/共53页第十七页，

7、共54页。ALK+ ALCL细胞株中的IGF-IR 第18页/共53页第十八页，共54页。ALK+ ALCL患者(hunzh)样本中的 IGF-IR/IGF-I IGF-IR(83%)IGF-I(67%)第19页/共53页第十九页，共54页。细胞(xbo)生存第20页/共53页第二十页，共54页。凋亡(dio wn)第21页/共53页第二十一页，共54页。细胞周期第22页/共53页第二十二页，共54页。凋亡(dio wn)和细胞周期第23页/共53页第二十三页，共54页。细胞(xbo)增殖第24页/共53页第二十四页，共54页。克隆(k ln)形成第25页/共53页第二十五页，共54页。细胞(

8、xbo)生存与凋亡第26页/共53页第二十六页，共54页。IGF-I的作用(zuyng)凋亡细胞非凋亡细胞凋亡细胞非凋亡细胞凋亡细胞非凋亡细胞SUP-M2SR786DELControl IGF-I(500ng/ml) IGF-I+anti-IGF-I Ab IGF-I+anti-IGF-I Ab Control IGF-I Anti-IGF-I Ab Anti-IGF-I Ab Control IGF-I Anti-IGF-I Ab Anti-IGF-I Ab Control IGF-I IGF-I IGF-I+anti-IGF-I IGF-I+anti-IGF-I (250ng/ml) (5

9、00ng/ml) Ab Ab第27页/共53页第二十七页，共54页。下游(xiyu)信号第28页/共53页第二十八页，共54页。下游(xiyu)信号第29页/共53页第二十九页，共54页。下游(xiyu)信号第30页/共53页第三十页，共54页。IGF-IR 与 NPM-ALK 联合(linh)第31页/共53页第三十一页，共54页。IGF-IR 与 NPM-ALK 联合(linh)第32页/共53页第三十二页，共54页。IGF-IR和NPM-ALK的相互作用第33页/共53页第三十三页，共54页。IGF-IR和NPM-ALK的相互作用第34页/共53页第三十四页，共54页。IGF-IR和NP

10、M-ALK的相互作用第35页/共53页第三十五页，共54页。IGF-IR和NPM-ALK的相互作用第36页/共53页第三十六页，共54页。总结(zngji) IGF-IR对ALK+的ALCL 起直接和特异性的作用。 IGF-IR和NPM-ALK的 相互作用是通过正反 馈机制( jzh)完成的。 以IGF-IR为靶向的治疗 方式在治疗ALK+ALCL 患者方面具有潜力。第37页/共53页第三十七页，共54页。未来的研究(ynji)方向 IGF-IR是如何结合NPM-ALK并与其相互作用的？ ALK+ALCL动物模型中的IGF-IR靶向。 此种淋巴瘤中如调节IGF-IR的表达。 缺乏IGF-IR信

11、号途径的抑制(yzh)机制。 IGF-IR在其他恶性淋巴瘤中的作用。第38页/共53页第三十八页，共54页。慢性(mn xng)粒细胞白血病（CML） CML是最常见的慢性增殖性疾病的亚型。 具有 t(9;22)(q34;q11)染色体易位，并产生Bcr-Abl癌基因。 典型的CML进展(jnzhn)是由慢性期进入加速期和急变期。 Imatinib mesylate成为治疗CML患者的有效治疗手段；特别是慢性期的患者。 急变期的CML由于对Imatinib mesylate及其他治疗耐药，因而在临床治疗方面仍面临着挑战。第39页/共53页第三十九页，共54页。CML细胞株中的IGF-IR第40

12、页/共53页第四十页，共54页。CML患者(hunzh)样本中的IGF-IRIGF-IR(30%)IGF-IR(73%)第41页/共53页第四十一页，共54页。细胞(xbo)生存第42页/共53页第四十二页，共54页。凋亡(dio wn)第43页/共53页第四十三页，共54页。细胞周期第44页/共53页第四十四页，共54页。凋亡(dio wn)与细胞周期第45页/共53页第四十五页，共54页。克隆(k ln)形成第46页/共53页第四十六页，共54页。Imatinib耐药BaF3 CellsEmpty VectorBcr-Abl (WT)Bcr-Abl (E255K)Bcr-Abl (T315

13、I)第47页/共53页第四十七页，共54页。细胞(xbo)生存020406080100120Empty VectorBcr-Abl (WT)Bcr-Abl (E255K)Bcr-Abl (T315I)Viable cells (%)ControlGleevec (5 M; 24 h)Gleevec (5 M; 48 h)第48页/共53页第四十八页，共54页。细胞(xbo)生存48 h020406080100120Control0.20.40.81.01.52.0PPP (M)Viable cells (%)Empty VectorBcr-Abl (WT)Bcr-Abl (E255K)Bcr-

14、Abl (T315I)24 h020406080100120Control0.20.40.81.01.52.0PPP (M)Viable cells (%)Empty VectorBcr-Abl (WT)Bcr-Abl (E255K)Bcr-Abl (T315I)第49页/共53页第四十九页，共54页。总结(zngji) IGF-IR可引发CML。 以IGF-IR为靶向的治疗方式在CML，特别是进展( jnzhn)期的CML治疗方面具有潜力。第50页/共53页第五十页，共54页。感谢(gnxi) Raymond Lai Joya Chandra Ping Shi Yang Xiao Deeksha Vishwamitra Mate Gergely第51页/共53页第五十一页，共54页。感谢(gnxi) National Cancer Institute. Physician Scientist Program.第52页/共53页第五十二页，共54页。感谢您的观看(gunkn)！第53页/共53页第五十三页，共54页。NoImage内容(