第十四章肝的生物化学

1、(Biochemistry in Liver) 肝不仅在蛋白质、糖类、脂类、维生素等代谢中肝不仅在蛋白质、糖类、脂类、维生素等代谢中起着重要作用，还参与体内的分泌、排泄、生物转起着重要作用，还参与体内的分泌、排泄、生物转化等重要过程。化等重要过程。肝具有其特殊的结构特点。肝具有其特殊的结构特点。肝有双重的血液供应。肝有双重的血液供应。肝具有丰富的血窦。肝具有丰富的血窦。肝有肝静脉和胆道两条输出的管道。肝有肝静脉和胆道两条输出的管道。肝含有数百种酶类，故称为肝含有数百种酶类，故称为“物质代谢中物质代谢中枢枢”。特点特点(Characters of Liver in Material Metabo

2、lism) 肝可维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，肝可维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。尤其是大脑和红细胞的能量供应。肝是酮体生成的器官，但不能利用酮体。肝是酮体生成的器官，但不能利用酮体。肝是肝是Vit A、 Vit E、 Vit K和和Vit B12的主要储的主要储存场所；是存场所；是1,25-(OH)2-D3生成的重要场所。生成的重要场所。肝是肝是激素的灭活激素的灭活的重要场所。的重要场所。肝是合成尿素的主要场所；是合成的大部分肝是合成尿素的主要场所；是合成的大部分血浆蛋白质的重要场所。血浆蛋白质的重要场所。(Biotransformation Functi

3、on of Liver)内源性：如激素、胺类等内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等外源性：如药物、毒物等非营养物质非营养物质 肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用主要类型主要类型最重要的是微粒体内依赖最重要的是微粒体内依赖P450的加单氧酶，由的加单氧酶，由Cyt P450、NADPH、NADPH-CytP450还原酶组成还原酶组成 。能直接激活氧分子，其中能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为为水，故又称为混合功能氧化酶。混合功能氧化酶。产物为羟化物产物为羟化物或环氧化物。或环氧化物。(2)

4、单胺氧化酶系单胺氧化酶系(monoamine oxidase, MAO) 存在于线粒体内，可催化胺类生成相应的醛类。存在于线粒体内，可催化胺类生成相应的醛类。RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O(3)脱氢酶系脱氢酶系 醇脱氢酶醇脱氢酶(ADH)催化催化醇类醇类氧化成氧化成醛醛；醛脱；醛脱氢酶氢酶 (ALDH) 催化催化醛类醛类生成生成酸，酸，分别分别存在于胞存在于胞液和线粒体中液和线粒体中 。CH3CH2OHCH3CHOCH3COOHADHALDHNAD+NADH+H+H2O+NAD+NADH+H+3.水解反应水解反应硝基还原酶类硝基还原酶类偶氮还原酶类偶氮还原酶类硝基苯硝基

5、苯亚硝基苯亚硝基苯NO2NOHNOHNH2+2H-H2O+2H-2H+2H-H2O苯胲苯胲苯胺苯胺OCOCH3COOH水解酯酶水解酯酶OHCOOH+CH3 COOH乙酰水杨酸乙酰水杨酸水杨酸水杨酸乙酸乙酸(二二)(2)反应由反应由葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶 (UGT)催化。催化。(2)反应由反应由硫酸转移酶硫酸转移酶 催化。催化。 雌酮雌酮PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHOOHO3SO异烟肼异烟肼 乙酰辅酶乙酰辅酶A 乙酰异烟肼乙酰异烟肼 辅酶辅酶ANOCNHNH2NOCNHNHCOCH3CH3COCoAHSCoA+环氧萘环氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽二氢萘醇

6、谷胱甘肽HHOHHOHSG+HSG5. 甘氨酸结合反应甘氨酸结合反应胆酸胆酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨胆酸甘氨胆酸尼克酰胺尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺NCONH2+NCONH2+CH3 年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等均可影响生物转化。年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等均可影响生物转化。(Metabolism of Bile Acids)胆汁酸胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。一、胆汁酸的分类一、胆汁酸的分类游

7、离胆汁酸游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸结合胆汁酸(conjugated bile acid) (一一)按结构分按结构分 1.游离胆汁酸游离胆汁酸例：胆酸例：胆酸HCOOHOHOHOH312724例：鹅脱氧胆酸例：鹅脱氧胆酸HCOOHOHOH3127242.结合胆汁酸结合胆汁酸例：牛磺胆酸例：牛磺胆酸HCONHCH2CH2SO3HOHOHOH312724例：甘氨胆酸例：甘氨胆酸HCONHCH2COOHOHOHOH312724(二二)按来源分按来源分初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)1.初级

8、胆汁酸初级胆汁酸 是肝细胞以胆固醇为原料直接合是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。合型胆汁酸。2.次级胆汁酸次级胆汁酸 在肠道细菌作用下初级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。及石胆酸。胆酸胆酸HCOOHOHOHOH312724初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸7-羟基脱氧羟基脱氧脱氧胆酸脱氧胆酸HCOOHOHOH312724鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸HCOOHOHOH312724初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸7-羟基

9、脱氧羟基脱氧石胆酸石胆酸HCOOHOH312724二、胆汁酸的代谢二、胆汁酸的代谢(一一) 初级胆汁酸的生成初级胆汁酸的生成1.部位部位 肝细胞的胞液和微粒体中肝细胞的胞液和微粒体中2.原料原料 胆固醇胆固醇胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。限速酶：胆固醇限速酶：胆固醇7 7- -羟化酶羟化酶 胆固醇胆固醇(27C)7-羟化胆固醇羟化胆固醇初级胆汁酸初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁结合型初级胆汁酸酸7-羟化酶羟化酶3.过程过程 (二二)次级胆汁酸的生成与肠肝循环次级胆汁酸的生成与肠肝循环1.部位部位 小肠下段和大肠小肠下段和大肠2.过程过

10、程 初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸肠道细菌肠道细菌 水解脱羟水解脱羟3.胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。胆道再次排入肠腔的过程。4. 胆汁酸肠肝循环的意义胆汁酸肠肝循环的意义 将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的需要。汁酸的需要。胆固醇胆固醇结合胆汁酸结合胆汁酸（合成（合成0.40.6g/d代谢池代谢池35g/d） 胆汁酸肠肝胆汁酸肠肝循环的过程循环的过程(

11、一一)促进脂类的消化与吸收促进脂类的消化与吸收 立体构型立体构型亲水与疏水两个侧面。亲水与疏水两个侧面。(二二)抑制胆汁中胆固醇的析出抑制胆汁中胆固醇的析出 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值101，比值小于，比值小于10时可导致结石形成。时可导致结石形成。疏水侧疏水侧亲水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型甘氨胆酸的立体构型131498101711151656142COHNCH2HOOCCH3OHOHOHCH3CH3(Metabolism of heme) (二二)合成过程合成过程+CH2NH2COOHCOCOOHCH2CH2CH2NH2ALACO2CoASH

12、COOHCH2CH2CO SCoA 2 H2ONH2NOOHOOHHCOOHNH2COCH2CH2C H2COOHCOCH2CHCH2HNHH 在胞液中在胞液中4分子胆色素原经尿卟啉原分子胆色素原经尿卟啉原同合酶同合酶(又称胆色素原脱氨酶又称胆色素原脱氨酶)催化下脱氨生成线状四吡咯，催化下脱氨生成线状四吡咯，后者在尿卟啉原后者在尿卟啉原同合酶催化下，环化生成尿卟啉同合酶催化下，环化生成尿卟啉原原(UPG)。UPG经经UPG脱羧酶催化，最终脱羧酶催化，最终生成粪卟啉原生成粪卟啉原。3. 尿卟啉原尿卟啉原与粪卟啉原与粪卟啉原的生成的生成 粪卟啉原粪卟啉原扩散进入线粒体，经粪卟啉原扩散进入线粒体，经

13、粪卟啉原氧氧化脱羧酶和原卟啉原化脱羧酶和原卟啉原氧化酶催化生成原卟啉氧化酶催化生成原卟啉，后者在亚铁螯合酶催化下，与后者在亚铁螯合酶催化下，与Fe2+螯合生成血红素。螯合生成血红素。 血红素生成后从线粒体转运到胞液，在骨髓的血红素生成后从线粒体转运到胞液，在骨髓的有核红细胞及网状红细胞中，与珠蛋白结合成为血有核红细胞及网状红细胞中，与珠蛋白结合成为血红蛋白。红蛋白。 4. 血红素的生成血红素的生成 A：-CH2COOH P：-CH2CH2COOH M：-CH3 V：-CH=CH2血红素生物合成过程血红素生物合成过程 1. ALA合酶合酶 是血红素合成的限速酶，血红素是血红素合成的限速酶，血红素

14、生成过多时，可氧化生成高铁血红素强烈抑制生成过多时，可氧化生成高铁血红素强烈抑制ALA合酶。此外，铅可抑制合酶。此外，铅可抑制ALA脱水酶和亚铁脱水酶和亚铁螯合酶，导致血红素合成的抑制。螯合酶，导致血红素合成的抑制。2. 促红细胞生成素促红细胞生成素 (EPO ) 缺氧可诱导缺氧可诱导EPO基基因的表达产生因的表达产生EPO ，促进血红素和，促进血红素和Hb的合成。的合成。 3. 性激素性激素 性激素是血红素合成的促进剂，能性激素是血红素合成的促进剂，能诱导诱导ALA合酶，从而促进血红素的合成。合酶，从而促进血红素的合成。 4杀虫剂、致癌物及药物杀虫剂、致癌物及药物 均可诱导肝均可诱导肝ALA

15、合合酶的合成。酶的合成。 血红素在体内分解代谢的主要产物是血红素在体内分解代谢的主要产物是胆色素胆色素(bile pigment)。它包括。它包括胆绿素胆绿素(biliverdin)、胆红素胆红素(bilirubin)、胆素原、胆素原(bilinogen)和和胆素胆素(bilin)等。等。 除胆素原外，其余均具有颜色，正常时主要随除胆素原外，其余均具有颜色，正常时主要随胆汁而排出体外。胆汁而排出体外。 胆红素是胆汁中的主要颜色，呈橙黄色，具有胆红素是胆汁中的主要颜色，呈橙黄色，具有毒性，可引起脑组织不可逆的损害。毒性，可引起脑组织不可逆的损害。(一一)胆红素的生成胆红素的生成1. 生成生成部位

16、在肝、脾、骨髓单核部位在肝、脾、骨髓单核-巨噬细胞巨噬细胞系统的微粒体与胞液中。系统的微粒体与胞液中。 2. 胆红素来源于胆红素来源于体内的铁卟啉化体内的铁卟啉化合物合物Hb、肌红蛋、肌红蛋白、细胞色素、白、细胞色素、过氧化氢酶及过过氧化氢酶及过氧化物酶。氧化物酶。 3.正常人每天约正常人每天约生成生成250350mg胆红素，约胆红素，约80来自衰老红细胞来自衰老红细胞中中Hb的分解。的分解。4. 未结合胆红素未结合胆红素在血浆中的溶解度较高，不能在血浆中的溶解度较高，不能自由通过生物膜产生毒性作用。自由通过生物膜产生毒性作用。2. 磺胺药，水杨酸，胆汁酸等可竞争性结合，磺胺药，水杨酸，胆汁酸

17、等可竞争性结合，抑制抑制胆红素胆红素-清蛋白复合体生成清蛋白复合体生成。1. 胆红素形成后可进入血液，主要以胆红素胆红素形成后可进入血液，主要以胆红素-清清蛋白复合体的形式进行运输。蛋白复合体的形式进行运输。 3. 与清蛋白结合的与清蛋白结合的胆红素在加入乙醇和尿素等胆红素在加入乙醇和尿素等破坏氢键后，才能与重氮试剂反应，故称间接破坏氢键后，才能与重氮试剂反应，故称间接胆红素或胆红素或未结合胆红素未结合胆红素。 肝细胞对胆红素有极强的亲和力。当肝细胞对胆红素有极强的亲和力。当未结合未结合胆红素胆红素随血液运输到肝时，胆红素与清蛋白分离，随血液运输到肝时，胆红素与清蛋白分离，被肝细胞摄入，在胞浆

18、与配体被肝细胞摄入，在胞浆与配体Y蛋白或蛋白或Z蛋白结蛋白结合，转运至内质网。合，转运至内质网。 在内质网的胆红素在内质网的胆红素尿苷二磷酸葡糖醛酸基尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶转移酶(UGT）催化下，生成葡糖醛酸胆红素）催化下，生成葡糖醛酸胆红素(单单酯或二酯酯或二酯)，能与重氮试剂直接反应，故称直接能与重氮试剂直接反应，故称直接胆红素胆红素或或结合胆红素。结合胆红素。 葡糖醛酸胆红素的生成葡糖醛酸胆红素的生成胆素原胆素原肠道细菌肠道细菌葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸还原还原胆素胆素氧化氧化胆素原：中胆素原，粪胆素原，胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -尿胆素原尿胆素原胆胆 素：素：i -尿胆素，粪胆素，尿胆素，粪胆素， d -尿胆素尿胆素游离胆红素游离胆红素胆素原肠肝循环的胆素原肠肝循环的过程过程(五五)血清胆红素与黄疸血清胆红素与黄疸 正常成人血清胆红素浓度正常成人血清胆红素浓度3.417.1 mol/L (0.21mg/dl)，其中，其中4/5为未结合胆红素。为未结合胆红素。当超过当超过34.2 mol/L时，可扩散至组织，导时，可扩散至组织，导致皮肤、黏膜、巩膜黄染的现象称为致皮肤、黏膜、巩膜黄染的现象称为黄疸。黄疸。2. 两种胆红素的区别两种胆红素的区别溶血性黄疸溶血性黄疸 (hemolytic jaundice)肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸(hepatocellula