吐故纳新__糖尿病治疗的新靶点ppt课件

1、吐故纳新吐故纳新-糖尿病治疗的新靶点糖尿病治疗的新靶点目目 录录132Outstanding奖奖-解析瘦素解析瘦素:从信号到通路从信号到通路利拉鲁肽利拉鲁肽(GLP-1类似物类似物)相关进展相关进展Martin G Myers, Jr. ,M.D. Ph.DMichigan医学院内分泌代谢室 70th ADA outstanding 奖奖解析瘦素：从信号到通路解析瘦素：从信号到通路两种突变小鼠两种突变小鼠 ob/ob小鼠 ob基因突变，呵斥其编码的蛋白leptin缺乏 db/db小鼠 瘦素受体突变所致u均表现为肥胖，糖尿病，均表现为肥胖，糖尿病，u神经内分泌失调，饥饿反响神经内分泌失调，饥饿反

2、响leptin和其受体和其受体lepRb:影响进食，葡萄糖稳定和内分泌功能影响进食，葡萄糖稳定和内分泌功能leptin基因突变基因突变+ + +- -leptin受体基因突变受体基因突变+ + +- -Leptin是怎样发扬作用的？是怎样发扬作用的？u Leptin受体的信号通路及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用？u Leptin在大脑中哪些神经元发扬上述作用？Leptin的信号通路的信号通路Leptin的信号通路的信号通路能量平衡能量平衡葡萄糖稳定葡萄糖稳定内分泌功能内分泌功能leptin受体后通路位点突变影响下游功能受体后通路位点突变影响下游功能肥胖？肥胖？糖尿病？糖尿病？利用基因突变研讨

3、小鼠利用基因突变研讨小鼠lepRb信号通路信号通路多种多种leptin受体后突变模型受体后突变模型 / 小鼠与小鼠与db/db小鼠的体重和进食类似小鼠的体重和进食类似 体重体重 进食进食*与与WT组比较组比较 / 小鼠血糖中度升高小鼠血糖中度升高血糖血糖lepRb-jak2通路通路不影响能量平衡，影响葡萄糖稳定不影响能量平衡，影响葡萄糖稳定葡萄糖葡萄糖进食进食脂肪脂肪lepRb多个磷酸化位点调理葡萄糖稳定和体重多个磷酸化位点调理葡萄糖稳定和体重葡萄糖葡萄糖进食进食脂肪脂肪lepRb变异模型变异模型- SHP2/SOCS3突变突变SHP2/SOCS3突变小鼠体重下降，进食减少突变小鼠体重下降，进

4、食减少体重体重 进食进食HFSHP2/SOCS3突变小鼠的突变小鼠的leptin敏感性添加，血糖恢复敏感性添加，血糖恢复正常正常体重体重 同时血糖恢复正常同时血糖恢复正常lepRb位点磷酸化调理葡萄糖稳定和体重位点磷酸化调理葡萄糖稳定和体重葡萄糖葡萄糖进食进食脂肪脂肪lepRb变异模型变异模型-STAT5突变突变STAT5突变对体重仅有细微影响突变对体重仅有细微影响,根本不影响进食根本不影响进食体重体重 进食进食 STAT5突变可细微添加脂肪含量突变可细微添加脂肪含量STAT5突变不影响葡萄糖稳定突变不影响葡萄糖稳定 血糖 胰岛素STAT3是重要调理位点吗？是重要调理位点吗？葡萄糖葡萄糖进食进

5、食脂肪脂肪lepRb变异模型变异模型-STAT3突变突变STAT3突变引起小鼠肥胖突变引起小鼠肥胖 体重 体脂*与与WT组比较组比较,#与与db/db比较比较STAT3突变引起进食添加，而血糖受进食量影响突变引起进食添加，而血糖受进食量影响进食进食 血糖血糖STAT3信号通路信号通路直接影响进食和能量平衡，间接影响葡萄糖稳定直接影响进食和能量平衡，间接影响葡萄糖稳定Leptin是怎样发扬作用的？是怎样发扬作用的？u Leptin受体的细胞内信号机制及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用？u Leptin在大脑中哪些神经元发扬上述作用？大脑存在多种表达大脑存在多种表达leptin受体的神经元受体的神

6、经元表达表达lepRb的的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用代谢作用vs生殖作用生殖作用PMV敲除敲除LepRb的雌鼠体重添加较雄鼠少的雌鼠体重添加较雄鼠少 雌性 雄性PMV敲除敲除LepRb的雌鼠血糖明显低于雄鼠的雌鼠血糖明显低于雄鼠雌性雌性 雄性雄性表达表达lepRb的的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用代谢作用vs生殖作用生殖作用表达表达LepRb的的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用代谢作用vs生殖作用生殖作用进入繁衍期进入繁衍期未来研讨方向多种表达Lep

7、Rb神经元目目 录录132Outstanding奖奖-解析瘦素解析瘦素:从信号到通路从信号到通路利拉鲁肽利拉鲁肽(GLP-1类似物类似物)相关进展相关进展2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战型糖尿病的治疗面临多方面的挑战糖尿病诊糖尿病诊断断2型糖尿病进展的型糖尿病进展的附加要素附加要素碳水化合物碳水化合物代谢参数代谢参数时间时间糖尿病前期糖尿病前期糖尿病糖尿病葡萄糖葡萄糖需求药物治疗需求药物治疗糖尿病并发症糖尿病并发症体重体重心血管风险心血管风险低血糖低血糖细胞功能细胞功能理想的干涉措施理想的干涉措施时间时间 正常范围正常范围需求药物治疗需求药物治疗体重体重糖尿病并发症糖尿病并发症葡萄糖葡萄糖心血

8、管风险心血管风险细胞功能细胞功能低血糖低血糖理想的干涉措施需求处理上述问题理想的干涉措施需求处理上述问题2型糖尿病进展的附型糖尿病进展的附加要素加要素碳水化合物碳水化合物代谢参数代谢参数利拉鲁肽利拉鲁肽每日注射一次的每日注射一次的GLP-1类似物类似物Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2019;53:118794利拉鲁肽对人体具有多重直接的生理作用利拉鲁肽对人体具有多重直接的生理作用肝糖输出肝糖输出运动减少运动减少*动物实验动物实验认知与记忆功能认知与记忆功能* 维护与改善功能维护与改善功能脑脑 胰岛素分

9、泌胰岛素分泌 (葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性) 细胞敏感性细胞敏感性 胰高糖素分泌胰高糖素分泌 (细胞，葡萄糖依赖性细胞，葡萄糖依赖性) 胰岛素合成胰岛素合成细胞量细胞量*胰腺胰腺肝肝能量摄入能量摄入*胃肠道胃肠道心脏心脏 实验前实验前9小时，对小时，对2型型糖尿病患者注射利拉糖尿病患者注射利拉鲁肽或抚慰剂鲁肽或抚慰剂(交叉交叉) 检测胰岛素分泌情况检测胰岛素分泌情况 利拉鲁肽可使利拉鲁肽可使细胞对细胞对葡萄糖浓度升高的反葡萄糖浓度升高的反响性恢复至安康对照响性恢复至安康对照程度程度Chang et al. Diabetes 2019;52:178691单次剂量的利拉鲁肽可恢复单次剂量的利拉鲁肽可

10、恢复细胞的葡萄糖敏感性细胞的葡萄糖敏感性Insulin secretion rate (pmol/min/kg)mmol/Lmg/dL024681012144681012葡萄糖葡萄糖抚慰剂抚慰剂利拉鲁肽利拉鲁肽7.5 g/kg 安康对照安康对照 (n=10)80100140180220120200160Data are meanSEM; type 2 diabetes patients (n=10). 利拉鲁肽在低血糖程度时不诱导胰岛素分泌利拉鲁肽在低血糖程度时不诱导胰岛素分泌抚慰剂抚慰剂对应的血糖平台程度对应的血糖平台程度mmol/L (mg/dL)胰岛素分泌率胰岛素分泌率(pmol/kg/

11、min)时间时间 (分分)100601201802404.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉鲁肽利拉鲁肽 Nauck et al. Diabetes 2019;52(Suppl. 1):A128 数据为平均数据为平均SEM; 2型糖尿病患者型糖尿病患者 (n=11)利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌Adapted from: 1. Nauck et al. Diabetes 2019;52(Suppl 1):A128. Data are mean SEM对应的血糖平台程度对应的血糖平台程度mmol/l (mg/dl)利拉鲁肽利拉鲁肽

12、(体重体重7.5 g/kg) (n=11)抚慰剂抚慰剂 (n=11) 利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 利拉鲁肽葡萄糖输注率与抚慰剂一样利拉鲁肽葡萄糖输注率与抚慰剂一样1 不影响总体低血糖反调理应对不影响总体低血糖反调理应对胰高糖素胰高糖素 (pq/ml)分钟分钟06012018024040801201604.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉鲁肽添加糖尿病动物模型中利拉鲁肽添加糖尿病动物模型中细胞量细胞量Adapted from: 1. Sturis et al. Br J Pharmacol 2019;140:12332.

13、2. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2019;283:E74552. Data are meanSEM细胞量细胞量(mg/胰腺胰腺)ZDF 大鼠大鼠1实验实验6周周05101520对照对照(n=7)利拉鲁肽利拉鲁肽p0.05p=0.0019150 g/kg bid(n=8)02468对照对照(n=10)200 g/kg bid(n=10)10db/db 小鼠小鼠2实验实验2周周利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽促进人胰岛利拉鲁肽促进人胰岛细胞增殖，并减少细胞增殖，并减少IL-1IL-1引起的凋亡引起的凋亡Diabetes 2021; 58 (Sup

14、pl. 1): A410 (P-1592) *对照对照Lira 300nM凋亡检测凋亡检测增殖检测增殖检测 p0.05 p0.05利拉鲁肽可用于利拉鲁肽可用于2 2型糖尿病治疗的不同阶段型糖尿病治疗的不同阶段饮食饮食/锻炼锻炼开场口服药开场口服药加用另一种口服药加用另一种口服药加用第三种口服药加用第三种口服药 或开场运用胰岛素或开场运用胰岛素利拉鲁肽单用利拉鲁肽单用vs. SULEAD 3利拉鲁肽利拉鲁肽+MET vs. SU+MET LEAD 2利拉鲁肽利拉鲁肽+SU vs. TZD+SU LEAD 1利拉鲁肽利拉鲁肽+MET+TZDvs. MET+TZDLEAD 4利拉鲁肽利拉鲁肽+Met

15、+SU vs. 甘精胰岛素甘精胰岛素+Met+SULEAD 5利拉鲁肽利拉鲁肽 +MET 和和/或或 SU vs.Exenatide+MET 和和/或或 SULEAD 6 LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Marre et al. Diabetes 2019;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauc

16、k et al, Diabetes Care, published online 10.23 37/dc08-5 (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2019 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2019;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2019;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5); Blonde et al. Can J Diabetes

17、 2019;32(Suppl): A107 (LEAD 6).单用单用研讨研讨 1573LEAD-3利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8SU(格列美脲格列美脲 8mg)利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2二甲双胍二甲双胍 + 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2二甲双胍二甲双胍 + 利拉鲁肽利拉鲁肽 0.6二甲双胍二甲双胍 + SU二甲双胍二甲双胍 + 抚慰剂抚慰剂二甲双胍二甲双胍 + 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8研讨研讨 1572LEAD-2结合二甲双胍结合二甲双胍SU + 利拉鲁肽利拉鲁肽 0.6SU + 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2SU + TZDSU + 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8结合结合SU研讨研讨 1436LEAD-1SU +

18、 抚慰剂抚慰剂二甲双胍二甲双胍 + SU + 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8二甲双胍二甲双胍 + SU + 抚慰剂抚慰剂二甲双胍二甲双胍 + SU + 甘精胰岛素甘精胰岛素结合二甲双胍结合二甲双胍+SU 研讨研讨1697LEAD-5二甲双胍二甲双胍 + TZD + 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8二甲双胍二甲双胍 + TZD + 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2二甲双胍二甲双胍 + TZD + 抚慰剂抚慰剂结合二甲双胍结合二甲双胍+TZD 研讨研讨1574LEAD-4LEADLEAD临床研讨工程临床研讨工程: : 分组和剂量分组和剂量LEAD 3单药治疗单药治疗LEAD 2联合联合二甲双胍二甲双胍LEAD 1联合联

19、合磺脲类磺脲类LEAD 4二甲双胍二甲双胍 +噻唑烷二酮噻唑烷二酮LEAD 5二甲双胍二甲双胍+ 磺脲类磺脲类随机患者随机患者74610911041533581研究时间研究时间(周周)5226262626年龄年龄 (岁岁)53.056.856.155.157.5 入组前治疗情况入组前治疗情况36% Diet64% 1OAD35% 1OAD65% 2OAD30% 1OAD70% 2OAD17% 1OAD83% 2OAD6% 1OAD94% 2OAD糖尿病时间糖尿病时间(年年)5.47.47.99.29.4空腹血糖空腹血糖 (mM)9.510.09.810.19.2HbA1c (%)8.38.48

20、.48.38.2BMI (kg/m2)33.131.030.033.530.5体重体重 (kg)98.888.681.6 96.385.4LEAD研讨研讨: 基线资料基线资料Marre et al. Diabetes 2019;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, published online 10.23 37/dc08-5 (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2019 (LEAD 3); Zinman et al.

21、Diabetologia 2019;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2019;57Suppl. 1):A159 (LEAD 5).利拉鲁肽显著降低利拉鲁肽显著降低HbA1cGarber et al. Lancet 2021;373(9662):47381 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2021;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2021; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al.

22、Diabetes Care 2021;32:1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2021;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2021;374:3947 (LEAD-6)*P0.05 vs. 对照组对照组 Garber et al. Diabetes 2021* Liraglutide 1.2 mg vs glimepiride, p=0.0376* Liraglutide 1.8 mg vs glimepiride, p=0.00167.5%7.1%6.9%* *利拉鲁肽1.8mg利

23、拉鲁肽1.2mg格列美脲8mg周血糖控制较差的患者血糖控制较差的患者HbA1cHbA1c可降低达可降低达2.5%2.5%Baseline category of HbA1C Change in HbA1C (%)*p5%327n=2104701922246531852p0.0001p0.0001p0.0001p35 kg/m2BMI 30 kg/m2 to 35 kg/m2BMI 25 kg/m2 to 30 kg/m2BMI 25 kg/m2*-0.19*-1.38-0.21*-1.42*-0.35*-1.50*-0.37p0.0001-1.30p0.0001p0.0001p0.0001Li

24、raglutide 1.8 mgPlacebo327n=210375123417187357*p0.05, *p0.001, *p0.0001 vs baselineHbA1c 的改善也不依赖于基线的改善也不依赖于基线BMISchmidt et al. Diabetologia 2021;52(Suppl. 1):S289 Poster 737 LEAD 5FPG (mmol/L)Week180 28122610987Liraglutide 1.8 mg + met + SUInsulin glargine + met + SULiraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2

25、 mg0123PPG reduction (mmol/L)SU combi LEAD 1 Met combi LEAD 2 Met + TZD combi LEAD 4 Met + SU combi LEAD 5 Mono LEAD 3Liraglutide reduces FPG (before 2 weeks)Mean PPG reduction over 3 mealsMarre et al. Diabetic Med 2021; 10.1111/j.1464-5491.2021.02666.x (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2021; 32;

26、 8490 (LEAD-2); Garber A, et al. Lancet 2021; 373 (9662): 47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetologia 2019; 51 (Suppl. 1): S359 (Abstract 898) (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetes 2019;57 (Suppl. 1):A159 (LEAD 5)利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖利拉鲁肽可以降低体重利拉鲁肽可以降低体重Garber et al. Lancet 2021;373(96

27、62):47381 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2021;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2021; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2021;32:1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2021;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2021;374:3947 (LEAD-6)利拉鲁肽减少内脏脂肪利拉鲁肽减少内脏脂肪体内脂肪变化体

28、内脂肪变化DEXA双能双能X-线吸收仪扫描线吸收仪扫描 -4-3-2-10123体内脂肪变化体内脂肪变化, kg (%)利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg + 二甲双胍二甲双胍格列美脲格列美脲 + 二甲双胍二甲双胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1 kg(+0.4%)利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg + 二甲双胍二甲双胍内脏脂肪内脏脂肪 vs. 皮下脂肪皮下脂肪CT扫描扫描-25-20-1550510-10内脏脂肪内脏脂肪皮下脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比体内脂肪变化百分比(%)-17.1 -16.4 -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 Data are meanS

29、EM; *p0.05 vs.格列美脲格列美脲+二甲双胍二甲双胍; n=160.LEAD 2 substudy, originally presented as Jendle et al. Diabetes 2019;57(Suppl. 1):A32.利拉鲁肽可以有效降低收缩压利拉鲁肽可以有效降低收缩压Garber et al. Lancet 2021;373(9662):47381 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2021;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2021; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2021;32:1224-30 (LEAD