艾朗(唑来膦酸)在恶性肿瘤骨转移进展综述

1、12全球5年内骨转移患者数（千人）1骨转移的发生率2中位生存(月)2-4多发性骨髓瘤14470-956-54肾癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲状腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53REFERENCE1-41. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. http:/www-dep.iarc.fr; 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27(3):165-176; 3. Coleman RE. Cancer

2、. 1997;80(8 suppl):1588-1594; 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19(2):379-382.3骨相关事件导致严重后果骨相关事件导致严重后果病理性骨折病理性骨折 骨折长期不能愈合骨折长期不能愈合1 1 手术加固修复，骨骼置换手术加固修复，骨骼置换2 2，死亡风险增加，死亡风险增加32%32%3 3骨放疗骨放疗患者发生顽固性疼痛，影响对原发癌治疗患者发生顽固性疼痛，影响对原发癌治疗针对脊髓压迫的放疗需要每天重复进行针对脊髓压迫的放疗需要每天重复进行4 4 骨髓抑制、血细胞减少、肺炎骨髓抑制、血细胞减少、肺炎4 4脊髓压迫脊髓压迫

3、顽固性的剧痛顽固性的剧痛5 5 不可逆转的瘫痪不可逆转的瘫痪6 6 止痛药慢性成瘾止痛药慢性成瘾6 6骨手术骨手术延长住院日，死亡率增加延长住院日，死亡率增加2 2，影响对原发癌治疗，影响对原发癌治疗恶性高钙血症恶性高钙血症 心衰，昏迷，死亡心衰，昏迷，死亡1. Gainor BJ, et al. Clin Orthop Relat Res. 1983; 2. Jacofsky et al. J Orthop Trauma. 2004; 3. Saad F, et al. Presented at: ECCO; October 30-November 3, 2005; Paris, Franc

4、e. Abstract 1265.; 4. Smith JA, et al. Urology. 1999; 5. Coleman RE. Cancer. 1997; 6. Abrahm JL. J Support Oncol. 2004.5n = 250 患者, %46%22%34%5%4%随机对照试验中安慰剂组21个月的结果Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621.恶性肿瘤恶性肿瘤骨转移的骨转移的治疗目标治疗目标双膦酸盐（双膦酸盐（BP）在肿瘤骨转移治疗中的地位）在肿瘤骨转移治疗中的地位891. Rosen LS, et al. Cancer.

5、2004;100(12):2613-2621; 2. Piga A, et al. J Exp Clin Cancer Res. 1998;17(2):213-217; 3. Kiagia M, et al. Anticancer Res. 2006;26(4B):3133-3136; 4. Kritikos K, et al. J Clin Oncol. 2005;23(16 suppl):798s. Abstract 8283; 5. Rankovic B, et al. Vojnosanit Pregl. 2002;59(1):33-36. 10随机化分组09 个月核心分析21 个月最终

6、分析唑来膦酸 4 mg + 每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg安慰剂 +每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mgn = 250 根据非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体肿瘤相比进行分层n = 266唑来膦酸 8mg +每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mgRosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621.n = 25711患者, %Data from Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621.每年SRE#发生次数唑来膦酸 4mg安慰剂2.711.

7、74 NSCLC或其他实体瘤骨转移的III期临床研究，接受唑来膦酸或安慰剂治疗，1次/3周，21个月50% 的患者为NSCLC，7% 为SCLCP = .012P .05*SREs:未包含高钙血症#SREs:包含高钙血症12050100150200250300至首次放疗时间至首次病理性骨折的时间至首次SRE的时间236 天155 天294 天161 天132 天93 天唑来膦酸 4 mg (n = 257)安慰剂 (n = 250)P = .009P = .020P = .0581 天133 天39 天Data from Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12

8、):2613-2621. Novartis data on file (palliative radiation).SREs:包含高钙血症13唑来膦酸疗效更好安慰剂疗效更好P值风险比（唑来膦酸 4mg vs 安慰剂）.003.016NSCLC和其他实体瘤1 NSCLC2 00.2 0.4 0.6 0.811.2 1.4 1.6 1.82风险降低31%32%0.6930.6751. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621; 2. Belch A, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:761. Abs

9、tract 3058.1501研究：日本人群乳腺癌骨转移研究：日本人群乳腺癌骨转移 (艾朗艾朗vs. 安慰剂安慰剂)多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究随机分组艾朗（唑来膦酸） 4 mg ，静脉输注15min，每4周，共12个月n = 114安慰剂，静脉输注15min，每4周，共12个月n = 114（n=228）Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321主要疗效终点：艾朗（唑来膦酸）组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值次要终点：至少发生一次SRE的患者比例至首次SRE时间Andersen-Gil

10、l多事件分析0.60.60.811.2全部患者SREs发生率，次/年艾朗组安慰剂组艾朗显著降低SREs年发生率RR:0.57P=0.016Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321 43%艾朗 治疗显著减少各种SREs风险艾朗艾朗 4 mg (n = 114)安慰剂安慰剂 (n = 113)P = .001Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321.艾朗 显著降低SREs发生危险达41%*Andersen-Gill多事件分析#采用严格变量，根据既往是否发

11、生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验降低风险相关风险有利于艾朗00.81.82.001P 值.5941%Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321艾朗 显著降低平均复合BPI疼痛评分较较基基线变线变化的平均化的平均值值2481216202428323640444852自研究开始的时间，周*0*减轻骨痛增加骨痛*P .05Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-33211501研究小结 艾朗艾朗 显著减少日本乳腺癌骨转移患者骨相显著减少日本乳

12、腺癌骨转移患者骨相关事件的发生关事件的发生 艾朗艾朗 可显著缓解骨转移引起的骨痛可显著缓解骨转移引起的骨痛Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321 SRE发生延迟 更少的病人发生SRE 每个病人发生更少的SRE 显著缓解骨痛 发生SRE的风险降低 与其他双磷酸盐相比，艾朗更显著降低SRE发生风险艾朗在乳腺癌骨转移的临床试验结论22唑来膦酸的安全性和耐受性良好1. Novartis, data on file; 2. Ali SM, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3434-3437; 3. Mehrotra

13、 B and Ruggiero S. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006;515:356-360.高钙血症乳腺癌多发性骨髓瘤前列腺癌肺癌及其他实体瘤氯屈膦酸帕米膦酸唑来膦酸 伊班膦酸欧洲批准= 北美+欧洲=在美国，所有的前列腺癌患者都会恶化，包括使用激素治疗的患者Prescribing information for pamidronate and zoledronic acid is available at: and . Further information for clodronate and ibandronate is avai

14、lable at www.bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharma and .n 双膦酸盐治疗可以获益的恶性肿瘤骨转移患者(如延长预期存活时间，改善患者的状况等）应该考虑使用唑来膦酸n 其他双膦酸盐没有推荐M. Aapro, et al. Annals of Oncology. 2008;19:420-432中国恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识.2010年n唑来膦酸是目前全球唯一获批恶性肿瘤骨转移治疗适应症的双膦酸盐。有效预防或延缓肺癌骨转移（包括溶骨性和成骨性）引起的SREs，治疗骨转移引起的骨相关事件Hatoum

15、 H T,et al. Cancer. 2008;113:14381445.确诊后立即用艾朗治疗(n=414)确诊后无双膦酸盐治疗 (n=1631)至SREs发生时间（天）P0.0001P0.054546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%）回顾性分析艾朗使用频率和SREs发生率的关系28Adapted from Hirsh V, et al. Clin Lung Cancer. 2004;6(3):170-174.P.0009.308既往发生SRE(n = 347)既往无 SRE(n = 156)00.2 0.4 0.6 0.811.2 1.4 1.6 1.82风险降低31%23%0.6880.774风险比（唑来膦酸 4mg vs 安慰剂）唑来膦酸疗效更好安慰剂疗效更好每月SREs发生率Hatoum H T,et al. Cancer. 2008;113:14381445.48%P0.05P0.0563%4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%），回顾性分析择泰使用频率和SREs发生率的关系规律使用的定义为艾朗使用4mg每3-4周一次每月发生SREs发生率(%