新版GMP编写过程和框架内容

1、 新版新版GMPGMP编写过程及框架内容编写过程及框架内容 北京秦脉医药咨询有限责任公司北京秦脉医药咨询有限责任公司 2011.03 目录目录n编写过程编写过程n国际国际GMP比较比较n新版新版GMP修订修订n审计模版编写审计模版编写n新版新版GMP（专家稿）评估（专家稿）评估n几易其稿几易其稿n新版新版GMP框架内容框架内容n框架内容框架内容n主要改变主要改变n如何应对如何应对n中药制剂问题中药制剂问题 编写过程编写过程国际国际GMPGMP比较比较 n20052005年开始的国际年开始的国际GMPGMP比较比较n20052005年初受国家药监局认证中心的委托，我们开始年初受国家药监局认证中心

2、的委托，我们开始进行我国进行我国9898版版GMPGMP与国际与国际GMPGMP比较工作比较工作n首先确定被比较的对象，选择了世界发达国家、区首先确定被比较的对象，选择了世界发达国家、区域组织和亚洲国家：世界卫生组织（域组织和亚洲国家：世界卫生组织（WHOWHO）、欧盟）、欧盟（EUEU）、美国（）、美国（FDAFDA）、日本）、日本n检索选定对象检索选定对象nWHO： WHO检查指南、检查指南、 WHO植物药品植物药品GMP、 WHO批准前监督检查指导原则、批准前监督检查指导原则、 WHO检查员规范、检查员规范、 WHO国家国家GMP监督检查组质量管理体系的要求监督检查组质量管理体系的要求n

3、PIC：GMP检查机构的质量体系、制剂生产检查机构的质量体系、制剂生产GMP指南指南n欧盟：欧盟：欧盟欧盟GMP、欧盟草药生产及草药质量、欧盟药品、欧盟草药生产及草药质量、欧盟药品GMP现现场检查程序场检查程序 编写过程编写过程国际国际GMPGMP比较比较n美国美国FDA：CGMP、多功能产品、多功能产品CGMP 、工艺验证通用原则指、工艺验证通用原则指南、无菌工艺产品的南、无菌工艺产品的GMP、人用药品生物制剂申请中环境评估、人用药品生物制剂申请中环境评估指南、分析程序和方法验证指南、分析程序和方法验证CMC、医用气体、医用气体CGMP 、药品生产、药品生产oos测试结果调查、制剂和原料药工

4、艺验证方案要求、高纯度水测试结果调查、制剂和原料药工艺验证方案要求、高纯度水系统现场检查指南、清洁验证检查指南、实验室药物质量控制微系统现场检查指南、清洁验证检查指南、实验室药物质量控制微生物检查指南、药品质量控制实验室检查指南、原料药工艺检查、生物检查指南、药品质量控制实验室检查指南、原料药工艺检查、原料药现场检查指南、制剂生产商现场检查指南原料药现场检查指南、制剂生产商现场检查指南n日本日本:汉方药专有产品或饮片生产的汉方药专有产品或饮片生产的GMP、日本汉方药标准提取、日本汉方药标准提取物配方生产的物配方生产的GMP、日本厚生省令、日本厚生省令n进行翻译、校对、定稿进行翻译、校对、定稿n

5、逐章节、逐条款进行对比逐章节、逐条款进行对比n内部进行反复讨论，并聘请专家参与讨论给予指导内部进行反复讨论，并聘请专家参与讨论给予指导n形成对比报告和建议形成对比报告和建议 编写过程编写过程国际国际GMPGMP比较比较n进行国际进行国际GMP比较的格式（举例）比较的格式（举例）WHO GMPEU GMPFDA CGMPJPN GMPCHN GMP第十二章第十二章 厂房设施厂房设施12.1 原则：厂方的位置、设计、建设、改造及维护都必须与操作过程相适应。第三章 厂房和设备原则：厂房和设备的位置、设计、建造、改造及保养必须适于所进行的操作。为了避免交叉污染、灰尘或脏物、以及一般任何可能负面影响产品

6、质量的因素的产生，厂房的布局和设计必须将差错的风险降到最低，并能有效清理和维护保养C、厂房和设施Sec.211.42 厂房设计和建筑特征（a）所有用于药品生产、加工、包装或储存的厂房或设施的尺寸、建设和位置都必须合适，以便于清洗、保养和正确操作12.3 对于产生粉尘的操作过程（如：在粉末取样、称量、混合、工艺操作和包装过程中），要采取措施避免交叉污染，并且便于清洗。生产区：3.14有粉尘产生的操作（如取样过程、称重、混合及过程操作，干料的包装），必须采取特殊措施避免交叉污染和便于设施的清洗。四 进行原料称量，制剂调配、填充、熔封等操作的操作室，设计为没有该操作室操作人员之外无关人员的通道。但不

7、可能发生该操作室无关人员引起的产品污染的情况下除外第24条 厂房必要时应有防尘及捕尘设施。编写过程编写过程国际国际GMPGMP比较比较上述表中数据足以说明，我国上述表中数据足以说明，我国98版版规范规范在管理的各个在管理的各个方面要求阐述不够详细，软件不足，显而易见方面要求阐述不够详细，软件不足，显而易见中外中外GMP篇幅比较（中文字数）篇幅比较（中文字数）分类分类通则通则无菌药品无菌药品小计小计WHO GMP2.6 1万万3.6万万EU GMP 2 1万万3万万FDA CGMP 2 7万万9万万中国中国GMP0.760.15万万1万万FDA 无菌药品无菌药品GMP指南指南行业指南行业指南无菌

8、制造工艺生产无菌制造工艺生产无菌药品的无菌药品的CGMP5万字万字行业指南行业指南人用药厂及兽药厂上报人用药厂及兽药厂上报灭菌工艺验证指南灭菌工艺验证指南2万字万字欧、美无菌药品欧、美无菌药品GMPnCGMP 无菌药品无菌药品n7万字（万字（5万万+2万）万）n欧盟无菌药品欧盟无菌药品n 1万字万字n中国无菌药品中国无菌药品n0.15万字万字n我国缺乏配套文件我国缺乏配套文件n规范没有明确要求，规范没有明确要求，导致药品生产企业管导致药品生产企业管理不到位理不到位欧盟无菌药品欧盟无菌药品GMP附录附录 编写过程编写过程国际国际GMPGMP比较比较n比较与建议比较与建议n在比较过程中我公司率先提

9、出建立在比较过程中我公司率先提出建立QPQP（质量受权人）（质量受权人）制度的建议制度的建议n通过比较，认为我国通过比较，认为我国9898版版GMPGMP的章节和涵盖内容与的章节和涵盖内容与发达国家有较大差距，条款和文字明显偏少发达国家有较大差距，条款和文字明显偏少n通过比较，提出关于新版通过比较，提出关于新版GMPGMP整体结构框架的建议整体结构框架的建议n通过比较认为质量保证、质量控制的概念应当有颠通过比较认为质量保证、质量控制的概念应当有颠覆性的改变覆性的改变n应当严格控制原料药的生产，尽量采纳应当严格控制原料药的生产，尽量采纳ICHQ7aICHQ7a标准。标准。对于制剂，从源头解决问题

10、；对于出口，应对技术对于制剂，从源头解决问题；对于出口，应对技术贸易壁垒贸易壁垒 编写过程编写过程国际国际GMPGMP比较比较n比较与建议比较与建议n无菌原料药的管理应等同于无菌制剂管理无菌原料药的管理应等同于无菌制剂管理n洁净级别建议参照先进标准洁净级别建议参照先进标准n引入变更控制、偏差处理、引入变更控制、偏差处理、OOSOOS、质量回顾、质量回顾、风险管理等新理念风险管理等新理念n通过比较，建议以欧盟通过比较，建议以欧盟GMPGMP为蓝本，在我国为蓝本，在我国9898版版GMPGMP基础上，进行新版基础上，进行新版GMPGMP的修订工作的修订工作 编写过程编写过程新版新版GMP修订修订

11、n在进行比较之后，我公司于在进行比较之后，我公司于2005年年10月提月提出了出了关于关于2006版中国版中国GMP框架的建议框架的建议，建议采用建议采用“正文（基本要求）加附录正文（基本要求）加附录”的框的框架，并详细列出目录与提纲架，并详细列出目录与提纲n国家药监部门委派专门人员进行调研、修订国家药监部门委派专门人员进行调研、修订n我公司曾经对修订稿进行了详细的讨论和进我公司曾经对修订稿进行了详细的讨论和进一步的修改一步的修改n我公司领导和相关人员还多次参加了由国家我公司领导和相关人员还多次参加了由国家食品药品监督管理局组织的征求意见研讨会食品药品监督管理局组织的征求意见研讨会 编写过程编

12、写过程审计模版的编写审计模版的编写n新版新版GMP与与98版版GMP相距十余年之久，力求相距十余年之久，力求与国际接轨，跨度较大，实施起来，会有较大与国际接轨，跨度较大，实施起来，会有较大的难度。因此，国家认证中心先后委派我公司的难度。因此，国家认证中心先后委派我公司起草编制了起草编制了13个个GMP审计模版，引导企业自审计模版，引导企业自觉地按照新观念、高标准进行自我审计，或聘觉地按照新观念、高标准进行自我审计，或聘请第三方进行外部审计，以不断提高管理水平。请第三方进行外部审计，以不断提高管理水平。n编写过程中，国家认证中心多次组织国内知名编写过程中，国家认证中心多次组织国内知名制药企业（国

13、企、外企、合资）参加讨论听取制药企业（国企、外企、合资）参加讨论听取意见。意见。n先后编写的先后编写的13个审计模版，其中个审计模版，其中12个陆续在个陆续在国家认证中心网站发布（五个、四个、三个）。国家认证中心网站发布（五个、四个、三个）。 编写过程编写过程审计模版的编写审计模版的编写已发布的模版已发布的模版-供应商审计供应商审计-生产管理部门审计生产管理部门审计-质量管理部门审计质量管理部门审计-产品工艺验证审计产品工艺验证审计-委托生产审计委托生产审计-自动化和计算机系自动化和计算机系统审计统审计-产品质量回顾审计产品质量回顾审计-空调净化系统审计空调净化系统审计-制药用水系统审计制药用

14、水系统审计-机构与人员审计机构与人员审计-偏差处理审计偏差处理审计-变更管理审计变更管理审计 编写过程编写过程审计模版的作用审计模版的作用n受到好评受到好评 自觉实施自觉实施 引导提高引导提高 逐步过渡逐步过渡n很多企业以模版为自检的标准，起到了引导很多企业以模版为自检的标准，起到了引导提高过渡的作用提高过渡的作用n一些企业，尤其生产高风险产品的企业还在一些企业，尤其生产高风险产品的企业还在自检基础上请第三方专业机构进行审计，我自检基础上请第三方专业机构进行审计，我公司就曾对国内多家企业进行过审计，还受公司就曾对国内多家企业进行过审计，还受国际公司的邀请进行国内供应商的审计国际公司的邀请进行国

15、内供应商的审计 编写过程编写过程审计模版的作用审计模版的作用n掀起培训学习模版的热潮，仅我公司就先后承掀起培训学习模版的热潮，仅我公司就先后承担了多次专场培训任务担了多次专场培训任务n秦脉公司举办北京培训秦脉公司举办北京培训n受邀海南培训受邀海南培训n受邀上药集团培训受邀上药集团培训n受邀北药集团培训受邀北药集团培训n受邀广西培训（两期）受邀广西培训（两期）编写过程编写过程新版新版GMP（专家稿）评估（专家稿）评估nSFDA于于09年年4月制定了评估论证方案月制定了评估论证方案n委托各医药协会有所侧重地评估论证委托各医药协会有所侧重地评估论证n中国化学制药工业协会中国化学制药工业协会n中国中药

16、协会中国中药协会n中国医药质量管理协会中国医药质量管理协会n中国医药企业管理协会中国医药企业管理协会n中国医药设备工程协会中国医药设备工程协会编写过程编写过程新版新版GMP（专家稿）评估（专家稿）评估n北京外商投资企业协会医药分会北京外商投资企业协会医药分会n中创（北核）协会中创（北核）协会n中国生物制品总公司中国生物制品总公司n北京大学药物信息与工程研究中心北京大学药物信息与工程研究中心n各协会选择大中小制药企业各协会选择大中小制药企业n重点调查产能大市场占有率高的企业信息重点调查产能大市场占有率高的企业信息n收集中等企业改造思路和重点收集中等企业改造思路和重点n了解小企业准备措施和思路了解

17、小企业准备措施和思路编写过程编写过程新版新版GMP（专家稿）评估（专家稿）评估n评估论证重点是硬件评估论证重点是硬件n无须改造就符合要求无须改造就符合要求n需要改造可符合要求需要改造可符合要求n无力改造无力改造/改造也达不到要求改造也达不到要求n改造所需时间、资金改造所需时间、资金n改造对市场的影响改造对市场的影响n预计不能达到标准的企业和人数预计不能达到标准的企业和人数编写过程编写过程几易其稿几易其稿n药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（专家稿）（专家稿）n药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（征求意见稿（征求意见稿1）n药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（征求意见稿（征求意

18、见稿2）n药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范 （送审稿）（送审稿）n药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范 （2010年修订）年修订）n2010年年10月月19日经卫生部部务会议审议通过日经卫生部部务会议审议通过n2011年年2月月12日卫生部令第日卫生部令第79号发布号发布n2011年年3月月1日起施行日起施行编写过程编写过程几易其稿几易其稿n每一稿之间的主要差别每一稿之间的主要差别n从历经六年之久的编写过程可以看出修从历经六年之久的编写过程可以看出修订的新版订的新版GMPGMP，倾注了业内同仁的大量心，倾注了业内同仁的大量心血，经历了反复调研比较，反复切磋探血，经历了反复调研比较，

19、反复切磋探讨、反复讨论修订，反复征求专家和企讨、反复讨论修订，反复征求专家和企业意见的长期过程，得到业意见的长期过程，得到SFDASFDA和卫生部和卫生部领导的高度关注，高度重视。领导的高度关注，高度重视。 新版新版GMP的框架内容的框架内容n采用了基本要求加附录的框架结构采用了基本要求加附录的框架结构n与欧盟与欧盟GMP和我国和我国98版版GMP结构一致结构一致n基本要求基本要求n相对固定，具通用性相对固定，具通用性n附录附录n针对具体药品的类型和技术管理进行特殊要求针对具体药品的类型和技术管理进行特殊要求n可分步增加可分步增加n应对监管的轻重缓急应对监管的轻重缓急n根据发展和监管需要随时补

20、充和增订根据发展和监管需要随时补充和增订 新版新版GMP的框架内容的框架内容n体例采用章、节、条、目方式体例采用章、节、条、目方式n基本要求：基本要求：14章章 54节节 313条条 约约32万字万字n附录附录n新编新编/修订附录修订附录5个个n无菌药品：约无菌药品：约 1.4万字万字n血液制品：约血液制品：约 0.4万字万字n生物制品：约生物制品：约 0.56万字万字n原料药：原料药： 约约 1万字万字n中药制剂：约中药制剂：约 0.56万字万字n沿用沿用98版附录版附录3个：中药饮片、医用气体、放射性药品个：中药饮片、医用气体、放射性药品n共共8个个 新版新版GMP的框架内容的框架内容n章

21、节目录章节目录n第一章第一章 总则总则 （0104条）条）n第二章第二章 质量管理质量管理 *n第一节第一节 原则原则 （0507条）条）n第二节第二节 质量保证质量保证 （0810条）条）n第三节第三节 质量控制质量控制 （1112条）条）n第四节第四节 质量风险质量风险 （1315条）条）新版新版GMP的框架内容的框架内容n第三章第三章 机构与人员机构与人员n第一节第一节 原则原则 （1619条）条）n第二节第二节 关键人员关键人员 （2025条）条）n第三节第三节 培训培训 （2628条）条）n第四节第四节 人员卫生人员卫生 （2937条）条）n第四章第四章 厂房与设施厂房与设施n第一节

22、第一节 原则原则 （3845条）条）n第二节第二节 生产区生产区 （4656条）条）n第三节第三节 仓储区仓储区 （5762条）条）n第四节第四节 质量控制区质量控制区 （6367条）条）n第五节第五节 辅助区辅助区 （6870条）条） 新版新版GMP的框架内容的框架内容n第五章第五章 设备设备n第一节第一节 原则原则 （7173条）条）n第二节第二节 设计和安装设计和安装 （7478条）条）n第三节第三节 维护和维修维护和维修 （7981条）条）n第四节第四节 使用和清洁使用和清洁 （8289条）条）n第五节第五节 校准校准 （9095条）条）n第六节第六节 制药用水制药用水 （96101条

23、）条） 新版新版GMP的框架内容的框架内容n第六章第六章 物料与物料与产品产品*n第一节第一节 原则原则 （102109条）条）n第二节第二节 原辅料原辅料 （110117条）条）n第三节第三节 中间产品和待包装产品中间产品和待包装产品 （118119条）条）n第四节第四节 包装材料包装材料 （120127条）条）n第五节第五节 成品成品 （128129条）条）n第六节第六节 特殊管理的物料和产品特殊管理的物料和产品 （130条）条）n第七节第七节 其他其他 （131137条）条） 新版新版GMP的框架内容的框架内容n第七章第七章 确认确认*与验证与验证 （138149条）条）n第八章第八章

24、文件管理文件管理n第一节第一节 原则原则 （150163条）条）n第二节第二节 质量标准质量标准 （164167条）条）n第三节第三节 工艺规程工艺规程 （168170条）条）n第四节第四节 批生产记录批生产记录 （171175条）条）n第五节第五节 批包装记录批包装记录 （176180条）条）n第六节第六节 操作规程和记录操作规程和记录 （181183条）条） 新版新版GMP的框架内容的框架内容n第九章第九章 生产管理生产管理n第一节第一节 原则原则 （184196条）条）n第二节第二节 防止生产过程中的防止生产过程中的 污染和交叉污染污染和交叉污染 （197198条）条）n第三节第三节 生

25、产操作生产操作 （199201条）条）n第四节第四节 包装操作包装操作 （202216条）条） 新版新版GMP的框架内容的框架内容n第十章第十章 质量控制与质量保证质量控制与质量保证*n第一节第一节 质量控制实验室管理质量控制实验室管理 （217227条）条）n第二节第二节 物料和产品放行物料和产品放行 （228230条）条）n第三节第三节 持续稳定性考察持续稳定性考察 （231239条）条）n第四节第四节 变更控制变更控制 （240246条）条）n第五节第五节 偏差处理偏差处理 （247251条）条）n第六节第六节 纠正措施和预防措施纠正措施和预防措施 （252254条）条）n第七节第七节

26、供应商的评估和批准供应商的评估和批准 （255265条）条）n第八节第八节 产品质量回顾分析产品质量回顾分析 （266268条）条）n第九节第九节 投诉与不良反应报告投诉与不良反应报告 （269277条）条） 新版新版GMP的框架内容的框架内容n第十一章第十一章 委托生产与委托检验委托生产与委托检验*n第一节第一节 原则原则 （278279条）条）n第二节第二节 委托方委托方 （280283条）条）n第三节第三节 受托方受托方 （284286条）条）n第四节第四节 合同合同 （287292条）条）n第十二章第十二章 产品发运与召回产品发运与召回*n第一节第一节 原则原则 （293294条）条）

27、n第二节第二节 发运发运 （295297条）条）n第三节第三节 召回召回 （298305条）条）n第十三章第十三章 自检自检n第一节第一节 原则原则 （306条）条）n第二节第二节 自检自检 （307309条）条）n第十四章第十四章 附则附则 （310313条）条）n42个术语解释个术语解释 新版新版GMP的框架内容的框架内容n附录（附录（5个）个）n无菌药品无菌药品 共共15章章 81条条 （另（另6条术语）条术语）n原料药原料药 共共11章章 49条条 （另（另5条术语）条术语）n生物制品生物制品 共共08章章 57条条 （另（另2条术语）条术语）n血液制品血液制品 共共07章章 34条条

28、 （另（另3条术语）条术语）n中药制剂中药制剂 共共10章章 44条条 （另（另1条术语）条术语）n98版版GMP继续使用的附录（继续使用的附录（3个）个）n中药饮片中药饮片n放射性药品放射性药品n医用气体医用气体 新版新版GMP的主要改变的主要改变（概括）（概括）n章节的主要改变章节的主要改变n增加了贯穿始终的纲领性的增加了贯穿始终的纲领性的“质量管理质量管理”一章一章n增加了增加了“委托生产和委托检验委托生产和委托检验”一章一章n原规范中的原规范中的“卫生卫生”一章取消，内容分别写入一章取消，内容分别写入“机构与人员机构与人员”、 “设备设备”、“生产管理生产管理”等章节等章节n原规范中的

29、原规范中的“投诉与不良反应投诉与不良反应”一章取消，归入一章取消，归入“质量控制质量控制与质量保证与质量保证”中，单列一节：中，单列一节：“投诉与不良反应报告投诉与不良反应报告”n原规范中的原规范中的“质量管理质量管理”一章，改为一章，改为“质量控制与质量保质量控制与质量保证证”，对质量控制实验室管理、物料和产品放行、，对质量控制实验室管理、物料和产品放行、 持续稳定持续稳定性考察性考察 、变更控制、偏差处理、纠正措施和与预防措施、变更控制、偏差处理、纠正措施和与预防措施（CAPA）、供应商的评估和批准、产品质量回顾分析、投诉）、供应商的评估和批准、产品质量回顾分析、投诉与不良反应报告，各单列

30、一节，作了详细要求和讲述与不良反应报告，各单列一节，作了详细要求和讲述 新版新版GMP的主要改变的主要改变（概括）（概括）n结构框架结构框架n采用章节条目编排（原来只是章、条）采用章节条目编排（原来只是章、条）n基本要求（通则）内容从基本要求（通则）内容从88条增至条增至313条，文字从条，文字从0.76万增加到约万增加到约3.2万万n附录新增了血液制品附录，重中之重地修订了无菌附录新增了血液制品附录，重中之重地修订了无菌药品附录药品附录n硬件硬件n全面采用欧盟和全面采用欧盟和WHO的洁净度标准（的洁净度标准（A、B、C、D级）级）n对无菌制剂采用更加严格的标准对无菌制剂采用更加严格的标准新版

31、新版GMP的主要改变的主要改变（概括）（概括）n软件软件n对建立质量保证体系和文件记录的编制、填写提出了细致详对建立质量保证体系和文件记录的编制、填写提出了细致详尽的要求尽的要求n强调动态的质量管理强调动态的质量管理n保持持续的验证状态保持持续的验证状态n确认和验证不是一次性行为确认和验证不是一次性行为n对质量风险管理、设计确认、变更控制、偏差处理、对质量风险管理、设计确认、变更控制、偏差处理、CAPA、OOS、供应商评估和批准、产品质量回顾分析、持续稳定性考、供应商评估和批准、产品质量回顾分析、持续稳定性考察等提出明确要求察等提出明确要求n湿件湿件n明确了关键人员概念，对其资质和能力提出了更

32、高要求明确了关键人员概念，对其资质和能力提出了更高要求n实行质量受权人制度实行质量受权人制度新版新版GMP的主要改变的主要改变n总则总则n依据依据n中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法n中华人民共和国药品管理法实施条例中华人民共和国药品管理法实施条例n目的目的n规范药品生产质量管理规范药品生产质量管理n最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。差错的风险。n确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品新版新版GMP的主要改变的主要改变n建立药品质量管理体系建立药

33、品质量管理体系n涵盖影响药品质量的所有因素涵盖影响药品质量的所有因素n包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动活动n药品生产质量管理规范（药品生产质量管理规范（GMP）n是质量管理体系的一部分是质量管理体系的一部分n是药品生产管理和质量控制的基本要求是药品生产管理和质量控制的基本要求nGMP执行的基础执行的基础n诚实守信诚实守信 n禁止任何虚假、欺骗行为禁止任何虚假、欺骗行为新版新版GMP的主要改变的主要改变n质量管理质量管理n企业应建立并实施质量管理体系要求的质量目标企业应建立并实施质量管理体系要求的质量目标n企业高层管理人员应

34、确保实现既定的质量目标企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标n各部门不同层次人员及供应商、经销商共同参与，承担各各部门不同层次人员及供应商、经销商共同参与，承担各自的责任自的责任n将药品注册中有关药品安全、有效和质量可控的所将药品注册中有关药品安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、发运的全过程中发运的全过程中n确保所生产的药品适用于预定用途、符合药品标准确保所生产的药品适用于预定用途、符合药品标准和规定的要求和规定的要求新版新版GMP的主要改变的主要改变n对质量保证系统建设提出了明确要求对质量保证系统建设提出了明确

35、要求n药品的设计和研发药品的设计和研发n生产管理和质量控制活动生产管理和质量控制活动n明确管理职责明确管理职责n保证物料准确无误保证物料准确无误n确保中间控制确保中间控制n确保验证实施确保验证实施n严格按书面规程生产、检查、检验、复核严格按书面规程生产、检查、检验、复核n质量授权人批准放行；质量授权人批准放行；n保证贮存、发运等过程的药品质量保证贮存、发运等过程的药品质量n定期自检评估应考虑规范的要求定期自检评估应考虑规范的要求n赋予质量管理新的内涵和责任赋予质量管理新的内涵和责任n建立质量风险管理体系建立质量风险管理体系n对药品整个生命周期进行质量风险的识别评估、控制、沟通、回顾对药品整个生

36、命周期进行质量风险的识别评估、控制、沟通、回顾 新版新版GMP的主要改变的主要改变n文件管理体系文件管理体系n强化文件管理，尤其对技术标准文件的制定提出了强化文件管理，尤其对技术标准文件的制定提出了详细要求：质量标准（物料、中间产品和待包装产详细要求：质量标准（物料、中间产品和待包装产品、成品）、工艺规程、批生产记录、批包装记录、品、成品）、工艺规程、批生产记录、批包装记录、操作规程和记录操作规程和记录n批记录的复制、发放、更改、重新誊写都提出具体批记录的复制、发放、更改、重新誊写都提出具体要求，增加了虚假记录、违规要求，增加了虚假记录、违规/不规范记录的操作不规范记录的操作难度难度n建立批档

37、案建立批档案n文件保存文件保存n质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等等重要文件长期保存证、变更等等重要文件长期保存 新版新版GMP的主要改变的主要改变n人员要求人员要求n突出了人员作用，强调了关键人员，提高了要求突出了人员作用，强调了关键人员，提高了要求企业负责人企业负责人 质量管理负责人质量管理负责人生产管理负责人生产管理负责人 质量受权人质量受权人n人员要求的主要改变人员要求的主要改变n学历：大专学历：大专本科；专业提出了具体的学科要求；本科；专业提出了具体的学科要求；n管理经验：从事管理的年限（管理经验：从事管理的

38、年限（3年、年、5年、年、5年）；年）；n质量受权人：从事过生产过程控制和质量检验的要求；质量受权人：从事过生产过程控制和质量检验的要求；n接受过相关培训；接受过相关培训；n一定数量一定数量足够数量足够数量n对关键人员规定了相应职责对关键人员规定了相应职责新版新版GMP的主要改变的主要改变n厂房洁净度要求厂房洁净度要求n洁净级别采用了欧盟的标准洁净级别采用了欧盟的标准nA：动态百级，一般需采用无菌隔离技术：动态百级，一般需采用无菌隔离技术nB：相当于百级，并有动态标准：相当于百级，并有动态标准nC：相当于万级，并有动态标准：相当于万级，并有动态标准nD：相当于十万级：相当于十万级 新版新版GM

39、P的主要改变的主要改变n非最终灭菌的无菌产品处于未完全密封状态的操作和转运需在非最终灭菌的无菌产品处于未完全密封状态的操作和转运需在B级背景下的级背景下的A级区生产；级区生产；n无菌原料药粉碎、过筛、混合、包装需在无菌原料药粉碎、过筛、混合、包装需在B级背景下级背景下A级区生产级区生产n非最终灭菌的无菌产品轧盖须在非最终灭菌的无菌产品轧盖须在C/D级背景下的级背景下的A级送风环境生级送风环境生产（达到静态产（达到静态A级），因产生脱屑，应单独隔离；级），因产生脱屑，应单独隔离；n最终灭菌的高污染风险的无菌产品的灌装最终灭菌的高污染风险的无菌产品的灌装/灌封工序需在灌封工序需在C级背景级背景下的

40、下的A级区生产；级区生产；n中药注射剂浓配前的精制工序应至少在中药注射剂浓配前的精制工序应至少在D级洁净区内完成；级洁净区内完成；n洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差不低于洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差不低于10Pa，相同洁净等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差，相同洁净等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度梯度新版新版 GMP 悬浮粒子标准悬浮粒子标准新标准分为动态及静态新标准分为动态及静态级别级别静态静态动态动态最大允许粒子数最大允许粒子数/m3最大允许粒子数最大允许粒子数/m3 0.5m 5.0m 0.5m 5.0mA3 52020352020B3

41、52020352 0002 900C352 0002 9003 520 00029 000D3 520 00029 000不作规定不作规定不作规定不作规定级别级别b浮游菌浮游菌CFU/m3沉降碟沉降碟( 90mm)CFU/4小时小时c接触碟接触碟( 55mm)CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手套手套A1 1 1 1B10555C1005025D20010050新版新版 GMP 洁净区微生物动态标准洁净区微生物动态标准注：注：1.表中各数值均为平均值。表中各数值均为平均值。 2.单个沉降碟的暴露时间可以少于单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可小时，同一位置可使用多个沉降碟连续监测，并

42、累积计数。使用多个沉降碟连续监测，并累积计数。洁洁 净净 级级 别别尘粒数尘粒数 / 立方米立方米浮游菌、沉降菌数浮游菌、沉降菌数 0.5m 5mCFU /立方米立方米CFU/皿皿 ( 90 mm 半半 小小 时时 )100 级级3 50005110 000 级级350 0002 0001003100 000 级级3 500 00020 00050010300 000 级级10 500 00060 000100015我国百级标准采用了国际标准中我国百级标准采用了国际标准中B B级的限度标准，且有三十万级标准。级的限度标准，且有三十万级标准。 新版新版GMP的主要改变的主要改变（举例（举例)n药

43、品的设计与研发应体现药品的设计与研发应体现GMP的要求的要求n企业负责人企业负责人n药品质量体系的主要负责人药品质量体系的主要负责人n提供必要的资源配置、合理计划、组织和协调提供必要的资源配置、合理计划、组织和协调n保证质量管理部门独立履行其职责保证质量管理部门独立履行其职责n质量管理负责人资质质量管理负责人资质n大学本科学历大学本科学历/中级以上专业技术职称或执业药师资格中级以上专业技术职称或执业药师资格n药学或相关专业药学或相关专业n至少五年生产和质量管理实践经验，至少一年药品质量管理经验至少五年生产和质量管理实践经验，至少一年药品质量管理经验n接受过与生产产品范围相关的专业知识培训接受过

44、与生产产品范围相关的专业知识培训n职责（略）职责（略）n与生产管理负责人的共同职责（略）与生产管理负责人的共同职责（略）新版新版GMP的主要改变的主要改变（举例（举例)n生产管理负责人生产管理负责人资质资质n大学本科学历大学本科学历/中级以上专业技术职称中级以上专业技术职称或执业药师资格或执业药师资格n药学或相关专业药学或相关专业n至少三年生产和质量管理实践经验，至少一年药品生产管理经验至少三年生产和质量管理实践经验，至少一年药品生产管理经验n接受过与生产产品范围相关的专业知识培训接受过与生产产品范围相关的专业知识培训n主要职责主要职责n确保药品按确保药品按批准的工艺批准的工艺规程生产、贮存，

45、以保证药品质量；规程生产、贮存，以保证药品质量；n确保严格执行确保严格执行与与生产相关的各种操作规程；生产相关的各种操作规程；n确保确保批批生产记录生产记录包装记录包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门；经过指定人员审核并送交质量管理部门；n确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态；确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态；n确保完成各种必要的验证工作；确保完成各种必要的验证工作；n确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。需要调整培训内容。新版新版GMP的主要改变的主要改变（举例（

46、举例)n质量受权人质量受权人n大学本科学历大学本科学历/中级以上专业技术职称或执业药师资格中级以上专业技术职称或执业药师资格n药学或相关专业药学或相关专业n至少五年生产和质量管理实践经验至少五年生产和质量管理实践经验n从事过药品生产过程控制和质量检验工作从事过药品生产过程控制和质量检验工作 n具有必要的专业理论知识具有必要的专业理论知识n经过与产品放行有关的培训经过与产品放行有关的培训n主要职责主要职责n参与企业质量体系建立、内部自检、外部审计、验证以及药参与企业质量体系建立、内部自检、外部审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；n产品放

47、行，确保每批放行产品的生产、检验均符合相关法规、产品放行，确保每批放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；药品注册要求和质量标准；n出具产品放行审核记录，纳入批记录出具产品放行审核记录，纳入批记录 新版新版GMP的主要改变的主要改变（举例（举例)n培训计划、方案经生产或质量管理负责人审核批准；培训计划、方案经生产或质量管理负责人审核批准；n培训效果定期评估；培训效果定期评估；n保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造的竣工图纸；保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造的竣工图纸；n生产区、贮存区应有足够的空间；生产区、贮存区应有足够的空间；n设备清洁，必要时规定使用结束至清洁开

48、始的最长时限；设备清洁，必要时规定使用结束至清洁开始的最长时限；n应对制药用水和原水水质定期进行监测；制定微生物污染的警戒限、纠应对制药用水和原水水质定期进行监测；制定微生物污染的警戒限、纠偏限；偏限；n注射用水可采用注射用水可采用70以上保温循环；以上保温循环；n采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误；采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误；n生产日期应至少以产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作日期为生生产日期应至少以产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作日期为生产日期，不得以产品包装之日为生产日期；产日期，不得以产品包装之日为生产日期；n生产、包装、仓

49、储使用自动或电子设备应定期校准和检查；生产、包装、仓储使用自动或电子设备应定期校准和检查；n包装设备的计数功能应进行检查，包装生产线上取出的样品不应返还；包装设备的计数功能应进行检查，包装生产线上取出的样品不应返还；新版新版GMP的主要改变的主要改变（举例（举例) n必要时对试剂、培养基供应商进行评估，特殊情况下进行鉴别或必要时对试剂、培养基供应商进行评估，特殊情况下进行鉴别或检验；检验；n配制的培养基应进行适用性检查；配制的培养基应进行适用性检查；n标准品信息标记增加：制备日期、有效期、首次开启日期、贮存标准品信息标记增加：制备日期、有效期、首次开启日期、贮存条件；条件；n应定期对药品召回系

50、统有效性进行评估应定期对药品召回系统有效性进行评估n持续稳定性考察，每种规格、每种内包装形式每年至少一个批次持续稳定性考察，每种规格、每种内包装形式每年至少一个批次n检验方法验证检验方法验证n新的检验方法新的检验方法n需变更的检验方法需变更的检验方法n药典或其他法定方法未收载的药典或其他法定方法未收载的n法规规定需要验证的法规规定需要验证的n不需验证的检验方法，企业应进行确认，以确保检验数据准确、不需验证的检验方法，企业应进行确认，以确保检验数据准确、可靠。可靠。新版新版GMP的主要改变的主要改变（举例（举例)n产品的无菌或其他质量特性绝不能只依赖任何形式的最终处理或产品的无菌或其他质量特性绝

51、不能只依赖任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）成品检验（包括无菌检查）n确认确认A级洁净级别，每个采样点的采样量不得少于级洁净级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米；立方米；n应制定监测悬浮粒子数的警戒限和纠偏限；应制定监测悬浮粒子数的警戒限和纠偏限；n培养基模拟灌装数量应足以保证评价的有效性。批量小的数量应培养基模拟灌装数量应足以保证评价的有效性。批量小的数量应等同；首次验证每班次三批，之后每半年每班次至少一批；等同；首次验证每班次三批，之后每半年每班次至少一批；n无菌制剂用消毒剂和清洁剂宜监控微生物污染状况、贮存期不得无菌制剂用消毒剂和清洁剂宜监控微生物污染状况、贮存期不得超过规

52、定时限；超过规定时限；n非最终灭菌产品使用的除菌过滤器使用时限应验证，一般不超过非最终灭菌产品使用的除菌过滤器使用时限应验证，一般不超过一个工作日；一个工作日；n应根据所用灭菌方式的效果确认灭菌前产品微生物污染水平的监应根据所用灭菌方式的效果确认灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控，必要时监控热原或细菌内毒素；控标准，并定期监控，必要时监控热原或细菌内毒素；如何应对如何应对n国家的时间表国家的时间表n2011年年3月月1日起实施日起实施n新建企业、新建（改扩建）车间新建企业、新建（改扩建）车间2011年年3月月1日起必须达到新日起必须达到新版版GMP要求要求n血液制品、疫苗、注射剂等

53、无菌药品血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品2013年年12月月31日前达日前达到新版到新版GMP要求要求n其他类别药品其他类别药品2015年年12月月31日前达到新版日前达到新版GMP要求要求n质量体系建立、软件修订和培训应在质量体系建立、软件修订和培训应在2013年年12月月31日前完日前完成成n认真学习，努力实施，加强培训认真学习，努力实施，加强培训n依据国家的时间表制定企业时间表和详细的实施计划依据国家的时间表制定企业时间表和详细的实施计划 如何应对如何应对n审势度势审势度势 主动应对主动应对n以新版以新版GMP发布为契机，重新审视企业的战略发展发布为契机，重新审视企业的战略发展规划，促进

54、企业全面升级，步入良性循环轨道规划，促进企业全面升级，步入良性循环轨道n技术改造、设备更新等进一步进行设计确认技术改造、设备更新等进一步进行设计确认n品种研发方向和项目进一步进行论证和设计确认品种研发方向和项目进一步进行论证和设计确认n生产经营目标进一步确认生产经营目标进一步确认n生产经营品种的选择确认生产经营品种的选择确认n合理配置资源合理配置资源n药品生产企业应有所为，有所不为药品生产企业应有所为，有所不为 如何应对如何应对n以诚实守信为基础，提高人员素质和管理水平以诚实守信为基础，提高人员素质和管理水平n质量体系建立与完善质量体系建立与完善n机构设置与人员的配置机构设置与人员的配置n关键

55、人员关键人员n足够数量足够数量 符合要求符合要求n培训培训n持之以恒持之以恒n深入学习、领会新版深入学习、领会新版GMP的内容和精神的内容和精神n定期评估培训效果定期评估培训效果n文件系统重大改版和严格实施文件系统重大改版和严格实施 如何应对如何应对n净化级别改造净化级别改造n原来三十万级洁净厂房需改造原来三十万级洁净厂房需改造/重建净化系统，重建净化系统，达到达到D级（十万级）标准，增加洁净区洗衣间级（十万级）标准，增加洁净区洗衣间n非最终灭菌的无菌产品和无菌原料药的暴露工序非最终灭菌的无菌产品和无菌原料药的暴露工序生产需提高净化级别（生产需提高净化级别（BA级），可能导致重建。级），可能导致重建。n采用无菌隔离技术或使用无菌隔离器可能导致原采用无菌隔离技术或使用无菌隔离器可能导致原设备性能不相适应，将伴随设备的更新升级设备性能不相适应，将伴随设备的更新升级n无菌原料药精制、过滤、洗涤、烘干尽可能要采无菌原料药精制、过滤、洗涤、烘干尽可能要采用多功能的一体密闭设备以避免暴露、转移、污用多功能的一体密闭设备以避免暴露、转移、污染，并与之后的工序洁净度要求相一致。染，并与之后的工序洁净度要求相一致。 中药的问题中药的问题中药制剂附录中药制剂附录n同仁