PPI的临床应用进展PPT学习教案

1、会计学1PPI的临床应用进展的临床应用进展第1页/共81页1.5-2.5L1.5-2.5L胃内胃内pHpH：0.9-1.50.9-1.5HCI第2页/共81页胃液酸度中位数胃液酸度中位数（mmol/L）早餐早餐午餐午餐咖啡咖啡茶茶晚餐晚餐夜点夜点时间（小时）时间（小时）第3页/共81页壁细胞壁细胞粘液粘液主细胞主细胞腺腔腺腔上皮细胞上皮细胞盐酸和胃蛋白盐酸和胃蛋白酶酶第4页/共81页MitochondriaTubulovesiclesCanalicular MembraneBasolateral MembraneCanaliculus第5页/共81页第6页/共81页ACh = acetylch

2、oline; G = gastrin; H = histamine.H+AChHG第7页/共81页分泌小管分泌小管线粒体线粒体 管泡管泡膜循环膜循环静态静态 激活激活盐盐酸酸第8页/共81页ACh = acetylcholine; G = gastrin; H = histamine.1. Inactive PPI diffuses out of blood vessels and across the parietal cell to the canaliculus 2. PPI becomes activated by acid in the canaliculus and binds t

3、o the proton pump, blocking its action3. Receptors are still active, but cannot stimulate acid production, as the pump is blockedAChHG第9页/共81页123456789101071583033537928338539459631014ATPATP = adenosine triphosphate.第10页/共81页弱碱性弱碱性PPIsPPIs聚积于胃壁细胞（分泌强酸小管）次磺酰胺次磺酰胺半胱氨酸残基上的巯基半胱氨酸残基上的巯基 H+，K+-ATP酶（酶（ 亚基）

4、亚基）共价二硫键共价二硫键使使H H+ +，K K+ +-ATP-ATP酶失活，抑制胃酸分泌酶失活，抑制胃酸分泌PPIsPPIs的作用及作用机制的作用及作用机制Guido N.J. Tytgat. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13(suppl 1):S29-S331. 均为弱碱性药物。2. 均为前体药物(prodrugs),需在体内激活。3. 从血液进入壁细胞, 聚集在泌酸的壁细胞小管,并在酸性环境中通过质子催化过程 (产生亚磺酰胺或次磺酸)而激活。4. 活性药物通过共价键与H+,K+-ATP酶细胞外侧domain的 813半胱氨酸残基的巯基结合，从而抑

5、制H+,K+-ATP酶的泌H+作用。第11页/共81页OMEPRAZOLELANSOPRASZOLEPANTOPRAZOL第12页/共81页第13页/共81页给药时间对24小时抑酸效果有明显影响 l奥美拉唑（20mg）- 晨起服用，胃内pH3约14小时 - 夜间服用，胃内pH3约9小时l兰索拉唑（30mg） - 晨起服用的抑酸效果较夜间服药更强Chiverton et al. Aliment Pharmacol Ther 1992; 6:103-111Mignon et al. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7(suppl 1):37-40第14页/共81页第15页

6、/共81页第16页/共81页第17页/共81页第18页/共81页第19页/共81页第20页/共81页第21页/共81页雷贝拉唑（雷贝拉唑（RAB)RAB)与奥美拉唑与奥美拉唑(OME)(OME)在成熟在成熟和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较 10 pKa -pH-=10 5-1=104=10000(幼稚幼稚,RAB) 10 pKa -pH-=10 4-1=103=1000(幼稚幼稚,OME) 10 pKa -pH-=10 5-3=102=100(成熟成熟,RAB) 10 pKa -pH-=10 4-3=10(成熟成熟,OME)第22页/共81页雷贝拉唑

7、（雷贝拉唑（RAB)RAB)与奥美拉唑与奥美拉唑(OME)(OME)在成熟在成熟和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较由于由于RAB和和OME的的PKa不同，在幼稚和成熟壁细胞中不同，在幼稚和成熟壁细胞中RAB聚积均较聚积均较OME高高10倍倍治疗比治疗比壁细胞壁细胞成熟成熟幼稚幼稚RAB： pKa=5.0OME：pKa=4.0第23页/共81页New parietal cellsIntracellular pH = 1 pH gradient Old parietal cells Intracellular pH = 5Parietal Cells第24

8、页/共81页Proportion of PPI molecules activated vs. non-activatedRabeprazolpKa = 5 Other PPIs pKa = 3第25页/共81页Besancon M et al. J Biol Chem. 1997;272:22438-22446.83834949100100474720200 02525505075751001000 010102020303040405050MinutesMinutesInhibitionInhibitionof Protonof ProtonPump (%)Pump (%)Rabepraz

9、oleRabeprazoleLansoprazoleLansoprazoleOmeprazoleOmeprazolePantoprazolePantoprazole66100100第26页/共81页第27页/共81页黄素加单氧酶同工酶黄素加单氧酶同工酶乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶醛氧化酶醛氧化酶单胺脱氢酶单胺脱氢酶 (MAO)氧化还原活性由位于含铁血红氧化还原活性由位于含铁血红素活性中心的铁素活性中心的铁卟啉介导，其卟啉介导，其结合物在结合物在450nm450nm处有最大吸收峰处有最大吸收峰Drug-RCYP+ O2Drug-OR + H2ONADPHNADP第28页/共81页家族家族: CYP 2亚

10、家族亚家族: CYP 2C酶个体：酶个体：CYP2C19基因定位：第基因定位：第10染色体染色体q24.1-q24.3基因点突变基因点突变: m1,m2第29页/共81页S-美芬妥英环己巴比妥(催眠药)R-甲苯比妥催眠镇静药苯妥英抗癫痫药安定氰肽氟苯胺奥美拉唑兰索拉唑潘妥拉唑R-华法林 (8-OH)普萘洛尔 (部分)米帕明抗抑郁药氯丙咪嗪抗抑郁药amitryptylline氯胍抗疟药替尼泊甙尼鲁米特抗雄激素药吲哚美辛吗氯贝胺第30页/共81页 PM : 可能增加副作用可能增加副作用 EM : 可能减少副作用可能减少副作用细胞色素细胞色素P2C19强强代谢代谢型型(EM)弱弱代谢代谢型型(PM)

11、纯合子纯合子 EM(wt/wt)杂合子杂合子 EM(wt/m1 or wt/ m2)表型表型基因型基因型(m1/m1 or m1/m2)第31页/共81页细胞色素细胞色素P2C19存在的三种基因型存在的三种基因型纯合子纯合子EM, 杂合子杂合子EM, PM当细胞色素当细胞色素P2C19是主要的代谢酶时是主要的代谢酶时对胃酸分泌抑制效果的影响对胃酸分泌抑制效果的影响对药物动力学参数的影响大对药物动力学参数的影响大 对治愈率的影响对治愈率的影响 (需要较高的剂量需要较高的剂量)对幽门螺杆菌根除率的影响对幽门螺杆菌根除率的影响第32页/共81页Time after Omeprazole (hour)

12、CYP2C19l l PMs EMsSohn, JPET 262: 1195-1202; 1992第33页/共81页Furuta et al., Clin Pharmacol Ther 65: 552-561, 1999.PlaceboOmeprazole第34页/共81页三种细胞色素P2C19基因型24小时pH值中位数奥美拉唑每天20mg治疗前和治疗期间 表型胃液pH值中位数n治疗前 治疗第8天 p 值l纯合子EM111.13.10.003l杂合子EM121.45.50.002lPM21.35.7lAll251.44.3Sagar et al., Gastroenterology 119:6

13、70 (2000)EM: 强强代谢代谢型型PM: 弱弱代谢代谢型型第35页/共81页Omeprazole 20 mg/day for 6-8 weeksAmoxicillin 2000 mg/day for 2 weeksT. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998 0 0101020203030404050506060707080809090100100wt/wtwt/m1wt/m2m1/m1m2/m2(n=28)(n=25)(n=9)Percent cure rate总治愈率总治愈率 = 52% (n=62)第36页/共81页

14、24小时酸度小时酸度降低百分比降低百分比100204060800奥美拉唑奥美拉唑 20 mg (n=23) Williams 1998Rab (n=23) Williams 1998RAB (n=22) Blanshard 1996Williams et al. Aliment Pharmacol Ther 1998. 12:1079-1089.Blanshard et al. Gut. 1996;39(suppl 3):A47. Abstract.第37页/共81页5-O-乙基乙基-奥美拉唑奥美拉唑磺基磺基-奥美拉唑奥美拉唑3-羟基羟基-奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑CYP2C19CYP2

15、C19CYP3A4CYPP3A45-羟基羟基-奥美拉唑奥美拉唑雷贝拉唑硫醚雷贝拉唑硫醚Rab去甲基去甲基-雷贝拉雷贝拉唑唑磺基磺基-雷贝拉唑雷贝拉唑非非CYP酶类酶类代谢代谢CYP2C19CYP3A4兰索拉唑兰索拉唑CYP2C19羟基羟基-兰索拉唑兰索拉唑磺基磺基-兰索拉唑兰索拉唑CYP3A4潘托拉唑潘托拉唑CYP2C19脱烷基代谢产物脱烷基代谢产物磺基磺基-潘托拉唑潘托拉唑CYP3A4Ishizaki et al., Aliment Pharmacol Ther 1999, 13(Suppl.3):27-36第38页/共81页Sukegawa et al., Gut 45(Suppl. 5)

16、:A105 (1999)0 01 12 23 34 45 56 67 7纯合子纯合子 EM(n=6)PM(n=6)第第4天胃液天胃液pH值中位数值中位数奥美拉唑奥美拉唑 20mgRab 10mg* p0.01 vs PM * p0.01 vs PM* *杂合子杂合子 EM(n=6)纯合子纯合子 EM(n=6)PM(n=6)杂合子杂合子 EM(n=6)第39页/共81页Sukegawa et al., Gastroenterol 118(Suppl.2):A1310 (2000)01234567兰索拉唑兰索拉唑30mgrab10 mg* p0.05 vs PM * p3所占时间百分比所占时间百分

17、比*p3所占时间百分比所占时间百分比(24小时小时pH监测，交叉研究监测，交叉研究)第41页/共81页GCCCACCTCGCCCGCCTCPatient APatient BWild typeMutationCYP450CYP450Wild typeConcentrationMutationConcentrationTimeTime不同基因型个体的不同基因型个体的药代动力学药代动力学发生改变发生改变第42页/共81页* * P 0.05P 4时间百分比（%）雷贝拉唑奥美拉唑第43页/共81页 D1 D802468homEMhomEM hetEMhetEMPMPM胃内胃内24h pH24h pH

18、中位值中位值雷贝拉唑雷贝拉唑奥美拉唑奥美拉唑02468homEMhomEM hetEMhetEMPMPM胃内24h pH中位值 雷贝拉唑雷贝拉唑 奥美拉唑奥美拉唑第44页/共81页纯合子纯合子 EM 在高加索人种中的比例较高，这可能是为什么高加索人比亚洲人需在高加索人种中的比例较高，这可能是为什么高加索人比亚洲人需要更高剂量的原因之一。要更高剂量的原因之一。.1) Kubota et al. Clin Pharmacol Ther 60, 661 (1996)2) Hong-Guang Xie et al. Pharmacogenetics 9, 539 (1999)高加索人种亚洲人种韩国人种

19、l纯合子 EM70%40%42%l杂合子 EM30%50%46%lPM26%1122%12%EM: 强强代谢代谢型型PM: 弱弱代谢代谢型型第45页/共81页第46页/共81页62.562.547.647.655.255.235.335.30 010102020303040405050606070708080pH 3pH 3pH 4pH 4雷贝拉唑 N=23雷贝拉唑 N=23奥美拉唑 N=22奥美拉唑 N=22时间时间 % p3pH 3pH 4pH 4雷贝拉唑 N=23雷贝拉唑 N=23奥美拉唑 N=22奥美拉唑 N=22 柯美云柯美云 等等 中华内科杂志中华内科杂志 20022002年年8

20、8月第月第4141卷第卷第8 8期期 554554555555 p 4pH 4RAB 10mg N=89OME 20mg N=88时间时间 %p 4pH 4pH 3pH 3RAB 10mg N=89OME 20mg N=88 p0.005 柯美云柯美云 等等 中华内科杂志中华内科杂志 20042004年年9 9月第月第4343卷第卷第9 9期期 675675678678第51页/共81页0 02 24 46 68 810101212141416161818低反应率低反应率RABOME p0.005 柯美云柯美云 等等 中华内科杂志中华内科杂志 20042004年年9 9月第月第4343卷第卷第

21、9 9期期 675675678678对药物的低反应率对药物的低反应率第52页/共81页第53页/共81页565633330 01010202030304040505060607070雷贝拉唑 N=108雷贝拉唑 N=108奥美拉唑 N=103奥美拉唑 N=103 p0.05症状缓解率症状缓解率林三仁林三仁 等等 中华内科杂志中华内科杂志 20022002年年9 9月第月第4141卷第卷第9 9期期第54页/共81页10010083835050555560606565707075758080858590909595100100雷贝拉唑 N=108雷贝拉唑 N=108奥美拉唑 N=103奥美拉唑

22、N=103 p0.05第57页/共81页86.886.869.669.6929276.576.550506060707080809090100100ITTITTPPPPRACOAC* p0.05%溃疡愈合率溃疡愈合率RACRAC：R=RAB A=R=RAB A=阿莫西林阿莫西林 C =C =克拉霉素克拉霉素 ； OAC: O=OAC: O=洛赛克洛赛克 A=A=阿莫西林阿莫西林 C =C =克拉霉素克拉霉素萧树东萧树东 等等 胃肠病学，胃肠病学，20022002，7 7（5 5）：）：272272276276第58页/共81页第59页/共81页埃索美拉唑埃索美拉唑Esomeprazole(Es

23、omeprazole(耐信）耐信）第60页/共81页埃索美拉唑埃索美拉唑- -奥美拉唑的异构体奥美拉唑的异构体奥美拉唑含有S-异构体和R-异构体，前者为埃索美拉唑 第61页/共81页第62页/共81页第63页/共81页埃索美拉唑具有更高的生物利用埃索美拉唑具有更高的生物利用度度血浆浓度和时间曲线显示，埃索美拉唑的曲线下面积血浆浓度和时间曲线显示，埃索美拉唑的曲线下面积(AUC)大于奥美拉唑，后大于奥美拉唑，后者又大于右旋体，而者又大于右旋体，而AUC是与药物吸收有关。埃索美拉唑对酸分泌的抑制作是与药物吸收有关。埃索美拉唑对酸分泌的抑制作用为用为90.7%，奥美拉唑为，奥美拉唑为64.5%，而右

24、旋体为，而右旋体为25.3%。研究表明，埃索美拉唑。研究表明，埃索美拉唑由于其代谢途径的改善（通过由于其代谢途径的改善（通过CYP3A4代谢增加），个体变异很小，因此其代谢增加），个体变异很小，因此其疗效具有很好的可预测性。疗效具有很好的可预测性。第64页/共81页许国铭，钟捷许国铭，钟捷,。质子泵抑制剂。质子泵抑制剂-基础与临床。上海科技教育出版社。基础与临床。上海科技教育出版社。 2004；27。ESOCYP2C19途径代谢途径代谢CYP3A4途径代谢途径代谢血药浓度时间曲线下血药浓度时间曲线下面积面积(AUC)快代谢快代谢/慢代谢者血慢代谢者血药浓度差异药浓度差异抑酸能力更强抑酸能力更强个体间差异个体间差异第65页/共81页020406080100n=12耐信耐信 20mg/d 奥美拉唑奥美拉唑 20mg/d健康志愿者连续服药后第5 天Andersson T, et al. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:15639.对胃酸分泌的抑制对胃酸分泌的抑制* (%)* * 5 5肽胃泌素刺激后的胃酸分泌肽胃泌素刺激后的胃酸分泌第66页/共81页Lind T, et al. Aliment Phar