药化综合实验

1、目录n引言n实验内容合成路线n参考文献引言概念：控制心血管平滑肌细胞外Ca2+向细胞内流的一类药物。钙离子拮抗剂是一类重要的心血管药物，它的发现和临床应为是20世纪后期在心血管疾病治疗方面最重要的成就之一。以硝苯吡啶为代表的1,4一二氢吡啶类化合物是20世纪70年代以来相继开发的一类新型的高效钙离子拮抗剂，由于其疗效显著、副作用较低，多年来一直是临床上治疗高血压的一线药物，国内外对该类化合物的研究及开发十分活跃，它也是近年来新品种上市较多，销售额增长较快的一类药物1。NHEtOOCCOOEtCH3CH3NO2实验内容【目的要求目的要求】 1、掌握不同反应条件对产物产率的影响。 2、熟悉二氢吡啶

2、类结构的药物化学法反应操作。 3、确定合成二氢吡啶钙离子拮抗剂最佳路线。 【实验原理】NHEtOOCCOOEtCH3CH3NO2化学名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3,5-二羧酸二乙酯 分子式：C9N2O6H22分子量：240化学结构式：n 本品多用于治疗高血压、心绞痛、充血性心衰、局部缺血和动脉粥状硬化等心脑血管疾病, 还可用于治疗肠胃疾病、雷诺氏病, 以及辅助治疗肺动脉高压和癫痫病2。n本品为黄色无臭无味的结晶粉末mp.162164，无吸湿性，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。n稳定性:遇光极不稳定，发生分子内光催化的

3、歧化反应，产生硝基和亚硝基苯吡啶衍生物，故在生产贮存过程中均应避光。n旋光性:4位碳为手性碳，目前临床仍用外消旋体3。NHEtOOCCOOEtCH3C H3NO2设计思路 按其化学结构看, 二氢吡啶类药物可以用一分子醛、二分子乙酰乙酸酯和一分子氨,进行合成反应, 在其3，5 位的二羧酸上引进不同的酯基, 其次通过改变在4 位苯环上的取代基及其位置而影响这类药物的理化性质及药理作用4。NH3+ + 2CH3COCH2COOR1RCHONHCH3CH3R1OOCCOOR1R合成路线合成路线3CHOO2NNO2COOC2H5COCH3NO2COOC2H5COCH3CH3COCH2COOCH2CH3+

4、CH3COCH2COOCH2CH3NH3酰化反应：酰化反应：缩合反应：缩合反应：环合反应：环合反应：CH3CCHCOOC2H5NH2CH3CCHCOOC2H5NH2+NHEtOOCCOOEtCH3CH3NO2【实验步骤】n酰化反应： 无水乙醇10g、乙酰乙酸乙酯50g加入三颈瓶内，搅拌，开始通氨气;罐内出现白色结晶停止通氨气。分离，用无水乙醇洗涤，干燥，得酰化物。n缩合反应:乙酰乙酸乙酯45g加入三颈瓶中搅拌，加入间硝基苯甲醛25g，温度控制在50以下，缓慢加入浓硫酸5g，在45-65 间保温2. 5-3小时，生成淡黄色结晶。加纯化水，搅拌分散。用纯化水洗涤，使物料pH至6-7，干燥，得缩合物

5、。n环合反应：在两个250ml圆底烧瓶中分别加入3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯0.085mol（22.4g）,-氨基巴豆酸乙酯0.085mol（11.0g）和无水乙醇150ml,安装冷凝管和干燥管,置于超声波仪中避光进行超声波反应,超声7h后,冷冻过夜,过滤,用95%乙醇重结晶得成品。 合成这类化合物用的氮源一般是采用氨气，弱酸盐如醋酸胺、碳酸铵等，但是反应时间一般比较长，取代基团中含有吸电子基团时产率也不太高，本文采用强酸盐氯化铵作为氮源是一种比较新的方法，条件温和，反应时间较短，并且产率比较高，达到比较令人满意的效果 5 。67n放反应温度较高或树脂酸性较强，则有利于打破平衡，使反应向正方向进

6、行。n各种类型的强酸性阳离子交换树脂均有良好的催化效果，其用量对其缩合收率几乎无影响，当催化剂用量为1.5g时，(2)的收率也并未增加。(2)的收率高达95% ,高于浓硫酸催化法(78%)，且对设备几乎无腐蚀性，产物容易分离，质量佳.此外，回收的树脂过滤后，经丙酮洗涤，可反复使用10次，不破裂，催化活性未减7。8【优缺点】n采用阳离子交换树脂催化Knoevenegel一Doebner缩合反应具有反应条件温和，设备简单而无腐蚀性，树脂再生而可反复使用，后处理方便，收率高等特点6。n 实验结果表明，当反应在室温或在80以下进行的反应用超声波法确能提高产品质量和收率，缩短了反应时间，降低了反应温度，

7、增强了反应的选择性，且操作简便，重复性好8。n制备工艺比较复杂，反应条件不好控制。【优化后路线优化后路线】CHOO2NNO2COOC2H5COCH3NO2COOC2H5COCH3CH3COCH2COOCH2CH3+CH3COCH2COOCH2CH3NH4Cl酰化反应：酰化反应：缩合反应：缩合反应：环合反应：环合反应：CH3CCHCOOC2H5NH2CH3CCHCOOC2H5NH2+NHEtOOCCOOEtCH3CH3NO2强酸性阳离子树脂超声波【参考文献】1匡华.抗高血压药物硝苯吡啶的合成工艺研究.江苏技术师范学院学报,2004,10(2):61-62. 2杨贯羽,宋延林,嵇耀武,等.1,4一二氢吡啶类化合物的合成.郑州大学学报,1996,28（2）:86-89. 3 杨春艳. 尼群地平合成工艺改进. 内蒙古石油化工,2006,(2):40-42.4 二氢吡啶类钙拮抗剂的合成工艺研究,陈新.药学进展.1990,3(14):145-149.5 苏金龙,张财,林丹.1,4一二氢吡啶类化合物合成新法.化学工程与装 备,2009,(2):30-316陈芬儿,李艳,沈怡,等.1,4一二氢吡啶类钙拮抗剂的合成法研究.武汉化工学院学报,1993,15(4