化学治疗药物相关的肝脏毒性

1、第11章化学治疗药物相关的肝脏毒性AmeetV.Thatishettya&NicholasAgrestia&ChristopherB.O,MDAGAF,FRCMIbaDepartmentofMedicine,MemorialHealth,UniversityMedicalCenter,4700WatersAvenue,Savannah,GA31403,USA;bDivisionofLiverandGITransplantation,UniversityofMiamiSchoolofMedicine,1500Northwest12thAvenue,Suite1101,Miami,FL33136,

2、USA*Correspondingauthor.E-mailaddress:关键词癌症化学治疗肝脏肝脏毒性药物要点大多数化学治疗诱导的肝脏毒性是特异质的。患者之前存在肝功能异常会增加肝脏毒性的风险，尤其是合并慢性乙型肝炎。肝功能检测的异常有助于区分不同的临床表现类型，但不能用于评估肝损害程度。临床表现包括肝细胞损伤、胆汁淤积、肝窦阻塞综合征，以及进展性肝纤维化。尽管化学治疗药物已经停用，但临床结局不同，轻者表现为能够自愈的无症状性肝功能异常，重者进展至肝硬化。简介更多新的化学治疗药物的上市拓宽了不同癌症治疗方案的选择。大多数化学治疗药物诱导的肝脏毒性都是

3、特异质性的。肝功能试验结果的不同，可以用于判断肝脏合成功能的改变、细胞损伤、胆管损伤或者胆汁淤积，但无法确定损害的程度1。肝脏毒性的标准美国国立癌症研究所（NCI）（表1）和世界卫生组织（WHO）对接受化学治疗后产生的不良事件制定了具体的分类标准2-3。美国国立癌症研究所的分类标准涵盖了无害的（0）,轻度（1级），中度（2级），重度（3级），危及生命（4级）和死亡（5级），但这些标准对于肝脏毒性都是非特异性的。世界卫生组织的分类标准（1-5级）对于严重肝脏毒性有较好的特异性，但敏感性欠佳。因为除了肝窦阻塞综合征，大多数肝脏毒性是可逆的。肝损伤的机制和危险因素化学治疗诱导的肝脏毒性发生通常是不可

4、预知或者特异质反应的。因此，其发生率很低，与药物的剂量没有相关性，无法预测。通常发生在药物治疗后的1-4周，更多见于多次暴露于同一药物。通常，肝脏毒性并非由药物本身引起，而是由于代谢产物作为抗原结合细胞蛋白后诱导的免疫损伤4。然而，既往存在肝脏疾病、对化学治疗的遗传易感性、以及合并肝脏肿瘤均对这些药物的肝脏毒性有影响。这种损伤可能是可逆的，也可能是永久的，这取决于遗传变异、年龄、性别以及患者自身肝脏的适应性。年龄的增加、女性以及如吸烟、酗酒等特殊的社会行为都可能会增加肝脏毒性的风险5。一些家族研究证实，某些个体对于药物的反应性较普通人高25%6。对于特殊药物的遗传基因变异有赖于细胞色素的表达途

5、径和对药物的免疫反应。NCI肝脏毒性不良事件分级标准分级012345碱性磷酸酶WNLULN、ULN2.5、5、20XULN一胆红素WNLULN、ULN1.5、33、10XULN一谷氨酰转肽酶WNLULN、ULN2.5、5、20XULN一肝衰竭正常一一扑翼样震颤；轻微肝性脑病；生活能力轻度受限中到重度肝性脑病；昏迷；危及生命死亡门静脉高压正常一门静脉血流减少与静脉曲张和腹水相关的门静脉逆流危及生命；需手术干预死亡ALTWNLULN、3、5、20XULN一ASTWNLULN、3、5、20XULN一简称：ADL,日常活动能力；ALT,丙氨酸氨基转移酶；AST,天冬氨酸转氨酶；ULN,正常值上限；WN

6、L,在正常范围。选自美国人口与健康部；美国国立卫生研究院；国家癌症研究所；不良事件通用标准。NIH出版号：09-5410临床表现肝脏毒性的临床表现（表2）是多样的，可以从无症状，到肝脏功能损害，明显的淤胆型肝炎，直至进展为肝纤维化或肝硬化，甚至是恶变、肝窦阻塞以及暴发性肝衰竭7。肝窦阻塞是由于非血栓性肝小静脉闭塞所致，也见于那些接受干细胞移植的患者8。目前的观点认为随着年龄增长，血流量减少，药物清除下降，以及低白蛋白血症都增加了非结合性药物的数量9。化学治疗药物与放射治疗的联合应用可增加潜在的药物毒性。表2化学治疗所致肝脏毒性的组织学表现模式药物肝炎胆汁淤积胆道狭窄脂肪变性静脉闭塞天冬酰胺酶常

7、见常见阿西替尼常见硫晚喋吟罕见罕见苯达莫西汀博来霉素硼替佐米博舒替尼常见白消安罕见卡巴他赛罕见卡培他滨常见卡粕罕见罕见卡莫司汀常见苯丁酸氮芥罕见顺粕罕见罕见克晚替尼常见环磷酰胺罕见阿糖胞甘常见（静脉途径）达卡巴嗪罕见放线菌素D罕见罕见多西他赛多柔比星罕见罕见罕见厄洛替尼常见依托泊普罕见罕见依维莫司氟尿音常见典型氟尿嗑咤罕见吉非替尼罕见吉西他滨罕见罕见羟基月尿罕见异环磷酰胺罕见伊马替尼常见干扰素a罕见依普利姆玛罕见伊立替康罕见罕见伊沙匹隆拉帕替尼罕见洛莫司汀常见美法仑罕见疏基喋吟罕见甲氨蝶吟常见（静脉途径）丝裂霉素罕见罕见米托慈酿罕见氮芥奥沙利粕罕见罕见紫杉醇罕见帕哇帕尼常见帕纳替尼常见甲基士脱

8、罕见瑞格非尼罕见索拉非尼罕见罕见链月尿佐菌素舒尼替尼罕见替莫建胺硫鸟喋吟罕见曲妥珠单抗罕见凡德他尼常见威罗非尼常见长春碱罕见长春新碱罕见特殊药物抗代谢药物这类药物的作用机制是影响DNA和RNA的合成，导致细胞凋亡。由于大多数药物通过肝脏代谢，因此它们的肝脏毒性是潜在、多变的；肝功能不全的患者使用这些药物需要调整剂量。硫n坐嗯吟（依木兰）硫陛喋吟是6-疏基喋吟的衍生物（6-MP）。它通过黄喋吟氧化酶的S-甲基化作用，降低6-MP的失活率而发挥作用。1974年的一项研究对29例使用硫陛喋吟治疗银屑病关节炎的患者展开了调查。其中20例患者在治疗前及治疗后6个月进行肝脏活检，结果显示轻度的门脉纤维化和

9、胆汁淤积，治疗24个月后，再次肝脏活检结果基本正常10。与6-MP相比，硫陛喋吟的肝脏毒性较为少见和较低的剂量依赖性。卡培他滨（希罗达）卡培他滨是一种药物前体，在肠道转化为活性代谢产物5-氟尿喀咤（5-FU）。根据产品信息提示，临床试验中，使用卡培他滨治疗的大肠癌患者中，48%出现了血清胆红素升高。但这种生化学改变是完全可逆的。相对于5-FU,卡培他滨的药理学作用受肝功能异常的影响并不明显。因此，不建议减少使用剂量11。阿糖胞昔（塞德萨）阿糖胞昔通过与胞喀咤碱基和阿拉伯糖结合而非脱氧核糖导致细胞死亡。阿糖胞昔是治疗急性髓性白血病和非何杰金淋巴瘤最重要的抗代谢药物12。近最近的研究证实，使用大剂

10、量阿糖胞背后血清转氨酶水平可短暂升高，但胆汁淤积较为罕见13。阿糖胞昔的肝脏毒性通常是可逆的。有潜在肝脏疾病的患者应减少使用剂量。5-氟尿口密咤（Efudex）5-氟尿喀咤目前广泛应用于胃肠道肿瘤、头颈部肿瘤、肺癌和膀胱癌。尽管肝脏是5-氟尿喀咤分解代谢的重要器官，但至今未见口服给药后导致肝脏毒性的报道，仅有少量报道静脉途径给药可能导致肝脏毒性14。一项报道称5-氟尿喀咤与其他化学治疗药物如奥沙利钳或伊立替康联用时导致肝脏毒性15。对于大肠癌肝转移的患者，术前采用5-氟尿口咤+亚叶酸+奥沙利钳或伊立替康的新辅助化学治疗后，肝脏静脉血管损伤引起广泛关注16。氟脱氧尿昔（5-氟脱氧尿昔）与5-氟尿

11、喀咤不同，氟脱氧尿甘的代谢产物具有肝脏毒性，临床指南建议减少药物使用剂量17。至少25%的患者出现了不可逆的胆管狭窄。胆管狭窄是肝脏毒性中无法干预和永久性的18。一项报道称该药物导致药物性肝炎非常普遍，发生率为40%-100%19。吉西他滨（健择）吉西他滨主要用于肺癌、胰腺癌、膀胱癌和乳腺癌的治疗。它是一种胞喀咤类似物，具有细胞周期依赖性和特异性S期细胞毒性20。肝脏毒性表现为转氨酶水平的升高，但这种反应是快速可逆的，对于那些存在基础肝脏疾病的患者使用该药应小心谨慎21。吉西他滨常与其他的化学治疗药物如钳类衍生物等联用，20%的患者可出现全身性副作用。6-琉基嗯吟（6-MP）6-MP是一种喋吟

12、类似物，当每日剂量超过2mg/kg时，患者可出现肝细胞型和胆汁淤积型肝损伤22。别喋吟醇通过阻断黄喋吟氧化酶从而增加6-MP的毒性。肝细胞损伤往往出现在治疗超过30天以后，伴有血清胆红素水平超过7mg/dL23。6-MP的肝脏毒性被认为是一种特异质反应，因为二次打击不会减少潜伏期和过敏反应的全身表现。6-硫鸟嗯吟6-硫鸟喋吟是一种类似于6-MP的喋吟类似物。与6-MP和硫咏喋吟不同的是，它与别喋吟醇联合使用时不需要减少药物剂量。一项研究认为，它所导致的静脉闭塞性疾病的风险是严重和不可逆的，这种副作用可能是剂量依赖性的24。氨甲喋吟氨甲喋吟（MTX）是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，通过与胸甘酸和喋吟

13、的生物合成反应对叶酸发挥作用。低剂量的MTX是以原型形式通过尿液排泄，但在高剂量（例如用于治疗骨肉瘤、中枢神经系统淋巴瘤等）使用时，它可部分通过肝脏代谢成为7-hyrxymethotrexate。高剂量的MTX使用可导致60%-80%的患者出现血清转氨酶升高。然而，对于那些正在接受治疗的慢性疾病如类风湿性关节炎，MTX可导致肝纤维化和肝硬化25。有报道称每日口服MTX的患者，肝纤维化或肝硬化的发生率是胃肠外途径给药的两倍26。烷化剂烷化剂的作用机理是将DNA的鸟喋吟碱基增添烷基。总体而言，很少导致肝脏毒性，可以作为肝功能相对安全的选择。在临床实践中，除了环磷酰胺和异环磷酰胺，其他烷化剂无需减少

14、药物使用剂量。白消安（马利兰）白消安是唯一的烷基磺酸盐类药物，由于它的治疗适应症比较单一，仅用于骨髓增生性疾病。它的作用机制有赖于在鸟喋吟和腺喋吟之间产生交联，而这种改变无法被细胞校对修复，进而导致细胞凋亡27。总体而言，白消安很少引起肝功能异常，但有少量报道称可出现胆汁淤积性肝炎28。环磷酰胺环磷酰胺经过肝脏细胞色素P450酶系统转化为4-醛磷酰胺，它可被快速分裂的细胞所摄取，并在细胞内裂解为毒性更高的化合物29。仅有少数病例的血清转氨酶异常由环磷酰胺引起，而且这种副作用也被认为是特异质性的30。在治疗血管炎时，环磷酰胺与肝脏毒性相关，而且这种副作用常常在使用了一段时间的硫吵喋吟后出现31。

15、苯丁酸氮芥（瘤可宁）苯丁酸氮芥过去常用于治疗慢性淋巴细胞白血病，目前在年轻患者中已被氟达拉滨替代32。一系列发表于1950年代末、1960年代初期有争议的报告称该药物可导致非特异性的胆汁淤积33。在导致胆汁淤积的肝脏毒性的少见原因中应考虑到该药物。异环磷酰胺（Ifex）尽管需要通过肝脏代谢，但异环磷酰胺很少引起肝脏毒性。异环磷酰胺通常与其他化学治疗药物联用。它是否会导致血清转氨酶水平升高尚不明确34。美法仑这种药物首先用于治疗黑色素瘤，目前已广泛用于多发性骨髓瘤、骨髓移植以及卵巢癌的?B疗35。它的半衰期很短，在血浆中可以很快代谢，通过尿液排泄。特别是在那些使用更高药物剂量接受骨髓移植的患者中

16、，它可能会引起短暂性的肝功能异常36。抗肿瘤抗生素意环类抗生素的作用机制是嵌入细胞DNA,它们通常用于治疗包括肉瘤、血液系统恶性肿瘤以及软组织肉瘤等一系列肿瘤疾病。放线菌素D/更生霉素放线菌素D是已知的第一种具有抗肿瘤特性的抗生素37。它的作用机制是结合双链DNA,并阻止RNA聚合酶转录为DNA。常见副作用与造血系统相关，但如果在放疗后使用该药物也可以引起血清转氨酶水平短暂升高。这一发现表明，放射诱导的肝脏毒性能延长肝脏排泄时间和增加毒性。此外也有关于出现肝小静脉闭塞病的报道38。博来霉素博来霉素的细胞毒性作用机制在于它可以造成DNA裂解。超过1000名使用博来霉素的患者中发现肝脏毒性极其罕见

17、，而且这种肝脏毒性也并非博来霉素特异性所致39。达卡巴嗪达卡巴嗪的作用机制是通过在肝脏代谢活化产生的烷基化合物抑制RNA逆转录为DNA。有报道称单独使用达卡巴嗪可以导致肝脏血管毒性40。一例黑色素瘤患者使用达卡巴嗪后出现严重的肝脏毒性导致死亡。尸检报告显示肝脏静脉内出现血栓，血管周围出现嗜酸性粒细胞浸润，这是一种特异质性的过敏反应而非腔内损伤41。多柔比星（阿霉素）和柔红霉素这两种药物都是由链霉菌所制备。这类药物包括表柔比星和去甲氧柔红霉素在内，它们的毒性和代谢机制都是相似的。多柔比星的作用机制是通过与拓扑异构酶n结合从而导致DNA解螺旋，并进一步阻碍它的重排列42。多柔比星可引起特异质性的反

18、应从而造成肝脏毒性43。肝功能损伤后可延长该药物在血浆及组织中的留存，从而引发例如心血管疾病等其他系统的副作用44。丝裂霉素丝裂霉素的作用机制是转化为烷化剂成分，进而阻止DNA的合成45。这种药物极少引起转氨酶的升高，但是理论上高剂量时可导致静脉闭塞性疾病46。亚硝基月尿亚硝基月尿具有亲脂性的特点，使得它可以透过血脑屏障从而用于中枢神经系统肿瘤的治疗。这类药物的潜在风险是可能导致肝脏储备的还原型谷胱甘肽耗竭，这可能会增加对乙酰氨基酚等物质的氧化损伤风险4。卡莫司汀和洛莫司汀卡莫司汀和洛莫司汀都可以引起非致命性的迟发性血清转氨酶升高。一项2期临床试验发现使用卡莫司汀后6-127天内均可能出现肝脏

19、毒性47。有报道称，卡莫司汀+足叶乙昔48,或者洛莫司汀+长春新碱+丙卡巴肿49的联合应用均可能发生严重的肝脏毒性。链胭佐菌素（STZ）链月尿佐菌素是从链霉菌中提取出来的一种抗生素。它对胰岛的3细胞具有特殊的亲和力，因此常用于治疗胰岛细胞癌以及恶性的胰腺类癌。据报道，超过67%使用该药物的患者出现了肝脏毒性，但停药后肝脏毒性可以快速缓解50。紫杉烷类药物紫杉醇和多西他赛这类药物是一类新的纺锤体驱动蛋白抑制剂，它的作用机制是通过与微管结合从而抑制有丝分裂。当这些药物与那些需要通过肝脏细胞色素P450酶代谢的药物（包括CYP3A4的抑制剂和诱导剂）合用时可出现血清转氨酶水平的升高51。特别是肝功能

20、不全的患者会减少对多西他赛的清除，从而增加严重的非肝脏毒性的风险。因此这类患者应减少药物的使用剂量。卡巴他赛卡巴他赛是一种通过肝脏代谢的半合成紫杉烷类化合物。美国食品和药品监督管理局（FDA）相关指南建议，对于血清胆红素水平高于正常值上限或者是血清转氨酶水平高于1.5倍正常值上限的患者，不应使用该药物。艾日布林甲磺酸艾日布林是从天然海绵基质中获取的一种化学物质。它被批准用于治疗转移性乳腺癌、肉瘤、非小细胞癌。它的作用机制类似于其他的微管蛋白抑制剂。在轻-中度肝功能不全的患者中它的肝脏毒性会增加，因此不能用于肝功能Child-PughC级的患者52。长春碱类长春碱类化学治疗药物来源于长春花科植物

21、，可作用于微管和微管蛋白。长春新碱和长春花碱一项研究表明，使用长春新碱后可引起碱性磷酸酶升高，但对于肝功能不全的患者，目前缺乏肝脏对长春新碱的清除延迟以及由此造成的神经毒性直接证据53。有报道称在联合应用长春新碱和长春花碱后，出现肝功能试验（LFTs）异常，应用长春新碱和放射治疗可导致严重的肝脏毒性54。拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶I抑制剂有两种，分别为伊立替康和拓扑替康。伊立替康已广泛用于大肠癌、宫颈癌和肺癌55。伊立替康主要是在肠道、血浆和肝脏代谢。伊立替康与5-氟尿喀咤联合应用已用于大肠癌肝脏转移患者的术前治疗，但可以出现脂肪变性和肝脏血管损伤等肝脏毒性56。拓扑替康拓扑替康用于治疗卵巢癌

22、和骨髓增生异常综合征。和伊立替康不同的是，拓扑替康几乎不通过肝脏代谢，主要以原型药物形式从尿液排泄。5%-8%的患者被观察到存在轻度可逆的碱性磷酸酶和转氨酶升高57。因此血清胆红素水平低于10mg/dL的患者使用该药物是安全的。依托泊普依托泊昔是一种拓扑异构酶n抑制剂，主要通过胆汁排泄。目前尚未发现有肝脏毒性，但有报道称3例患者使用标准剂量依托泊背后出现严重肝细胞坏死58。另一项报道称2例患者在使用了3周高剂量依托泊昔治疗后出现中毒性肝炎，但炎症在12周后自愈且没有留下任何后遗症。钳衍生物卡粕卡钳是一种顺钳衍生物。一项文献报道称1例18岁的白血病患者在接受了含高剂量卡钳的化疗方案后导致肝衰竭5

23、9。另一项尸检报告称1例患者在使用了高剂量卡钳和依托泊昔以及其他药物后出现肝窦梗阻综合征，但卡钳在其中的作用尚不明确60。顺粕顺钳通常引起胆汁淤积以及肝脏脂肪样变61。在高剂量使用时常常导致血清转氨酶水平轻度升高62。奥沙利粕（乐沙定）这种药物常常用于多重耐药的治疗，多项报道称在这种情况下，可出现血清转氨酶水平升高。由于这种药物主要通过肾脏代谢，一些研究建议在转移性大肠癌伴有严重肝功能不全患者依然可以安全地使用该药物63。然而，该药同样可以引起肝窦阻塞综合征64。激酶抑制剂厄洛替尼和吉非替尼这两种药物通过抑制表皮生长因子的酪氨酸激酶受体发挥作用。由于厄洛替尼主要通过肝脏P450酶系统代谢，因此

24、肝功能不全的患者药物清除会减慢65。一项病例报告称1例IV期非小细胞肺癌患者使用厄洛替尼后出现暴发性肝衰竭导致死亡66。吉非替尼几乎不从肝脏代谢，因此几乎不会导致血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶水平升高67。伊马替尼（格列卫）伊马替尼抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶。它用于治疗慢性粒细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病（费城染色体阳性），以及胃肠道间质瘤。它是由细胞色素P450酶代谢。15%-20%接受伊马替尼治疗的患者中可出现肝功能异常68。一项报道称1例女性患者接受该药物治疗后出现致命的急性肝衰竭69。帕嚏帕尼帕哇帕尼是一种口服药物，它的作用靶点是血小板生长因子受体、血管内皮生长因子受体

25、以及KIT酪氨酸激酶。帕哇帕尼主要经过肝脏代谢。数据表明部分帕哇帕尼治疗的患者出现孤立性高胆红素血症，类似于Gilbert综合征70。但一项包含977例使用该药物患者的临床试验有18%的患者出现了肝脏毒性，其中2例死亡71。瑞格非尼瑞格非尼是一种新的酪氨酸激酶受体抑制剂，一项回顾性研究72表明132例使用该药物的患者中约2%出现了肝衰竭的风险。制药商建议使用该药物2个月后每2周检测一次肝功能。索拉非尼（Nexavar）索拉非尼的作用机制是通过酪氨酸激酶途径作用于血管内皮细胞生长因子受体和血小板生长因子受体。在一项包含44例患者的I期临床试验中，50%的患者出现血清转氨酶升高，30%的患者出现碱

26、性磷酸酶升高，40%的患者出现血清胆红素升高。即使索拉非尼剂量达到800mg/次、每日两次，药物相关毒性仍低于3级73。然而，索拉非尼可以导致致命性的肝衰竭74。作用于哺乳动物的雷帕霉素抑制剂依维莫司依维莫司是一种作用于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的大环内酯抑制剂。它具有抗增殖和抗血管生成的特性。依维莫司主要通过肝脏CYP3A4酶代谢，因此可能引起患者肝功能异常。在肝硬化患者中建议减少药物剂量75。西罗莫司西罗莫司及其酯化后的活性成分均是mTOR激酶活化的靶向抑制剂。它和它的四个代谢产物均通过肝脏代谢。FDA建议，该药物不能用于血清月1红素水平高于1.5倍正常值上限的患者。单克隆抗体贝伐单抗（阿瓦斯汀）贝伐单抗是针对血管内皮生长因子（VEGF）的重组人源化单克隆IgG1抗体。数据表明在多重药物组合使用时可导致肝脏毒性，例如贝伐单抗+5-FU/甲酰四氢叶酸或者贝伐单抗+5-FU/甲酰四氢叶酸+伊立替康。这两种用药方案中高胆红素血症发生率分别为7%和1%76。曲妥珠单抗（赫赛汀）作为一种抗体-药物偶联成分，曲妥珠单抗可以导致包括肝衰竭和死亡在内的严重肝脏毒性。肝细胞损伤是其肝月毒性最常见的类型77。在临床试验中，肝脏组织活检发现3例结节再生性增生。免疫治疗聚乙二醇干扰素a高剂量的聚乙二醇干扰素