第一章 逆向合成分析

1、1第一章第一章 逆合成分析法逆合成分析法 2上上课课咯咯3有机合成设计有机合成设计合成路线设计是有机合成的关键1、有机合成：利用化学反应，将简单的有机化合物制成比较复杂的有机物的过程。对于同一目标化合物目标化合物（Target Molecule，TM）可以有多条合成路线，不同路线在合成效率上（反应步数、总产率、反应条件、原料来源、反应时间、中间体和产物纯度等）存在明显的差别，这些路线都是合理的，但不一定是适用的，适用的路线须根据实际情况确定。然而，适用的路线必须来自合理的路线。4合成设计的必要性：有机化学早期，有机物的合成，主要依靠经验，采用简单类比方法进行，这对于简单有机物是行之有效的。随着

2、有机合成化学的发展，TM越来越复杂，依靠经验和简单类比法，难以达到目的，这就要求在制备TM前，进行合成设计。1976年，哈佛大学的Corey提出合成的概念和原则（合成子synthon；切断法disconnection）；1978年，剑桥大学的Warrer发表“Designing organic synthesis”。后来，Tunner 等对合成设计从不同角度进行了进一步阐述，使有机合成设计自成体系，成为有机化学中的重要分支。合成设计（路线设计）5 合成设计，又称有机合成的方法论，即在有机合成中，对拟采用的种种方法进行评价和比较，从而确定一条最经济有效的合成路线。对已知合成方法进行归纳、演绎、分

3、析和综合等逻辑思维形式；在学术研究中的创造性思维形式。包括6有机反应是合成的基础，路线设计是合成的关键Eg. 颠茄酮的合成方法一：1901年， R. Willstatter的合成，总步数21，总收率0.75%（着眼于分子骨架，通过变换官能团达到目的）方法二：1917年， R . Robinson的方法，路线如下（三步)：CHOCHOCO2CO2O+H2NMe +-2H2ONMeCO2-OCO2-H+,-2CO2NMeO7反应混合物在PH57下放置数日，先生成颠茄酮二羧酸钙，加热得TM，收率40%。改进： C. Schpof etal 用缓冲法将PH保持为5，产率提升到90%。逆合成法（Retr

4、osynthesis）1、逆合成法：在设计合成路线时，从产物（TM）一步步逆推，直至得到原料。目标分子 中间体 原料 TM intermediate starting material(SM) 8在设计合成路线时，为什么要采用逆合成法呢？理由很简单，因为此时所面对的仅仅是TM，除了由产物逆推出原料外，没有其他办法采用。2、逆向合成法中常用术语a.合成子与合成等效剂合成子与合成等效剂合成子（Synthon）：指在逆向合成法中，通过切断（ disconnection ）化学键而拆开TM分子后，得到的各个组成结构单元。 C2H5CC6H5OHCH3C2H5 +C6H5+CCH3OHd-合成子a-合成

5、子d:donora:acceptor(还有-合成子，e-合成子)9 合成等效剂合成等效剂（synthetic equivalent，SE）：指能起合成子作用的试剂。eg: C2H5-的SE是C2H5MgX，C2H5Li etc;C6H5+CCH3OHC6H5CCH3O10一一 切断与逆合成分析法切断与逆合成分析法抗癌抗生素抗癌抗生素FR901464(1)的的逆合成分析逆合成分析目标分子的前体，亚目标分子 Corey的逆合成分析法的逆合成分析法 通过切断等操作，从比较复杂的目标分子推导出简单易得起始原料的过程。 逆合成分析通常包含(键的)切断、官能团转变、官能团添加和(键的)重接四种基本操作。

6、11一) 切断与合成子切断与合成子碳碳单键的形成与切断(1) 由一个碳原子提供两个电子作为共享电子(2) 每个碳原子贡献一个电子以形成共享的电子对表示合成反应 逆推得到 合成子(synthon) 合成等效体(syntheticequivalent)12常见合成子及相应的试剂或合成等效体常见合成子及相应的试剂或合成等效体132) 官能团转变官能团转变 官能团转变(FGI，functional group interchange)指在逆合成分析中，通过取代、加成、消去、氧化、还原等反应，把一个官能团转变成另一官能团的操作。14153)官能团添加官能团添加在逆合成分析中，需要添加官能团的情况:1)当

7、分子或分子中特定的位置不含官能团时；2)当反应需要进行选择性控制时。16带有侧链的芳环化合物的逆合成分析中，需添加(羰基)官能团酮的切断需要预先添加官能团烷氧羰基(一COOR)174) 重接重接 重接(reconnection)指在逆合成分析中，为了达到成键、选择性控制等目的而在分子内进行键的连接(而非切断)的操作。对应于合成路线中的碎裂化反应 18二、逆合成分析步骤与指南二、逆合成分析步骤与指南 1)逆合成分析步骤逆合成分析步骤 (1)根据分子的结构特点对某一化学键进行切断产生合成子； (2)找出对应于合成子的试剂或合成等效体； (3)按照逆合成分析写出合成路线及各步的反应条件。1苯基丁醇的

8、逆合成分析PhC键的切断合成路线合成路线19合成路线合成路线CH键键的切断的切断 202) 指导切断的指南指导切断的指南w (1)导向最大程度的简化；w (2)导向具有合理(常规)反应性的合成子，以便找到 相应的试剂或合成等效体；w (3)对应于已知的合成反应；w (4)充分利用官能团的特征，以利用特殊的反应；w (5)导向更简单、更易得的前体；w (6)合理利用分子的内在对称性或潜在对称性；w (7)合理利用碳杂原子键(CX)易于形成的特点， 对其进行切断；w (8)通过共用原子法及在支链处切断，指导多环分子 的切断。21官能团的特征对应于特定的反应官能团的特征对应于特定的反应合成路线为 2

9、2合成路线：切断繁琐导向更简单、导向更简单、易得的前体易得的前体 23合理利用分子的内在对称性或潜在对称性可导合理利用分子的内在对称性或潜在对称性可导向有效的切断向有效的切断合成路线合成路线24碳碳杂原子键杂原子键(CX)的切断的切断常见含碳常见含碳杂原子键的官能团杂原子键的官能团25内酯的切断内酯的切断 合成路线合成路线26 通过共用原子法在支链处切断通过共用原子法在支链处切断27三三.典型化合物的切割典型化合物的切割1、芳香族化合物的切割烷基芳烃烷基芳烃28芳香醛芳香醛29（3 3）取代酚）取代酚30（4）取代芳胺）取代芳胺31（5）芳酮）芳酮32（6 6）多取代芳香化合物）多取代芳香化合

10、物33（6）芳香酸）芳香酸34352、碳杂键的切断、碳杂键的切断（1）一基团碳杂键）一基团碳杂键A、酯、酯36B、酰胺、酰胺37C、醚、醚38（2）二基团碳杂键）二基团碳杂键A、1，1-二碳杂键二碳杂键3940B、1，2-二碳杂键二碳杂键41C、1，3-二碳杂键二碳杂键42433、C-C键的切断键的切断（1）醇及其衍生物的）醇及其衍生物的1,1-C-C化合物化合物 4445（2）醇及其衍生物的）醇及其衍生物的1,2-C-C化合物化合物 4647（3）羰基化合物的）羰基化合物的1,1-C-C化合物化合物 48（4）羰基化合物的）羰基化合物的1,2-C-C化合物化合物 49（5）羰基化合物的）羰基

11、化合物的1,3-C-C化合物化合物 5051（1）1，2-二官能团化合物二官能团化合物4、 双官能团分子的切割双官能团分子的切割52535455(2) 1，3-二氧化碳胳二氧化碳胳OHOCH3CH3O+CH3CH3OR1R2OOR1CO+CH2OR2CH2OR2R1COClCH3R2O56-羟基羰基化合物羟基羰基化合物58 ， -不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物NO2CHONO2CHOOHCHONO2+CH3CHO3、1，4-二羰基化合物二羰基化合物R2R1OOR2XOCH2-R1O+OCOOEtOOBrOCOOEtOOOOOEtOOHOOEtOO+OOOCH3BrCH2OCH3O+ONHN1

12、) BrCH2COCH32)H3O+OOCH3OH-T.M.62（4）1，5-二羰基化合物二羰基化合物6364655、1，6-二羰基化合物二羰基化合物R1R2OOR1R2OOCOOEtOCNOOTsOOHOCOOEtOCOOEtOCOOEtCOOEtCOOEtO+67二二 极性的颠倒极性的颠倒w1 键的极性及其传递w C-Xw X: O，N，Br，Cl，I等wC+ - X-wX: Si，Sn，Mg，Li，K等 wC- - X+w诱导效应 68 键的极化效应传递键的极化效应传递负电性用(-)或d(donor)表示；正电性(+)或a(acceptor)表示通过通过共共轭体系轭体系通过饱和通过饱和烷烃体系烷烃体系692 极性颠倒极性颠倒 极性颠倒:任何改变亲核(d)亲电(a)反应性的过程 通过直接或间接方法，潜在官能团或合成等效体的方法 7071例子723 极性颠倒的基本原理极性颠倒的基本原理1)改变两相连原子(AB)的相对电负性差异732) 亲核中心变成亲电中心 只需在原来的亲核中心原子上或其共轭位置上引入吸电子因素，即引入好的离去基团(LG)或使之变成不饱和体系.743) 亲电中心变成亲核中心 需要在原来的亲电中心原子上引入吸电子基团(EWG)，然后用碱去质子化形成负离子754) 通过引入隐蔽的、具有相反反应性基团实现通过引入隐蔽的、具有相反反应性基团实