化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析2--李眉

1、 化学药物原料药制备工艺化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求申报资料的技术要求及案例分析及案例分析李李 眉眉一一. . 概概 述述( (一一) ) 创新性创新性化学药物药学研究与化学药物药学研究与技术评价的基本思路技术评价的基本思路Phase IIbPhase IIbPhase IIIPhase IIIPhase IIaPhase IIa 注册注册Phase IVPhase IV对药物对药物& &疾病模型的信心疾病模型的信心不确定性不确定性 Lalonde RL et al., Model-based drug development. Clinical Pharmacol

2、ogy Therapeutics 2007;82:21-32高风险高风险 11 - 15 YearsI期期II期期III期期长周期长周期新药平均研发时间升至新药平均研发时间升至1414年年3.23.25.15.15.95.96.16.12.52.54.44.45.55.56.36.32.42.42.12.12.82.81.81.802468101214161960s1970s1980s1990sApproval PhaseApproval PhaseClinical PhaseClinical PhasePreclinical PhasePreclinical Phase8.111.611.6

3、14.214.214.214.2Development Time(Years)TOTAL DRUG DEVELOPMENT TIME FROM SYNTHESIS TO APPROVAL高投资高投资 5000个化合物中只有一个被批准为新的药物个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加开发一个新药的费用大大增加被筛选的化合物被筛选的化合物研制研制/临床前研究临床前研究5-61-21-2I期临床试验期临床试验II 期期III 期期注册注册总计总计31-211-155,000-10,00051138318802197519872000药物研发时间药物研发时间每个处方药的花费每个处方

4、药的花费（百万美元）百万美元）资料来源：PhRMA 年报2003年年系统复杂系统复杂 v新药研发竞争新药研发竞争激烈激烈，研发投入不断，研发投入不断增加增加极低的临床前成功率（极低的临床前成功率（5 5个个/5000-10000/5000-10000个）个）极低的药品上市率（极低的药品上市率（1 1个个/5000-10000/5000-10000个）个）从研发到上市约需从研发到上市约需 11-1511-15年年的时间的时间每个药品的平均研发费用约每个药品的平均研发费用约 8 8亿美元亿美元药品研发所面临的上市审查愈加严厉药品研发所面临的上市审查愈加严厉每每1010个上市的药物，只有个上市的药物

5、，只有3 3个能够赢利个能够赢利大量专利药到期的压力大量专利药到期的压力仿制药和创新药药学研究仿制药和创新药药学研究特点特点比较比较 仿制药仿制药 创新药创新药CMC研究目标明确研究目标明确 CMC研究目标的研究目标的不确定性不确定性 周期短周期短 周期长周期长 风险小风险小 风险大风险大 关键性研究关键性研究 支持性研究支持性研究创新药与仿制药药学评价的创新药与仿制药药学评价的主要主要关注点关注点 仿制仿制创新创新评价目的评价目的上市质量控制上市质量控制阶段性阶段性质量控制质量控制评价策略评价策略终点评价终点评价过程过程评价评价评价思路评价思路较单一的药学评价较单一的药学评价综合综合评价评价

6、评价阶段评价阶段主要在临床前完成主要在临床前完成分阶段分阶段完成完成仿制药药学研究特点分析仿制药药学研究特点分析v仿制药研发总体假设仿制药研发总体假设- 研制产品和已上市产品如具有相同的物质基础，研制产品和已上市产品如具有相同的物质基础，则就具有相同的临床疗效和安全性础则就具有相同的临床疗效和安全性础v对于仿制药对于仿制药, 药学研究是药学研究是关键性关键性研究研究 制备出相同结构的化合物制备出相同结构的化合物 保证原料药、制剂的质量与已上市产品相当保证原料药、制剂的质量与已上市产品相当v临床研究的验证性地位临床研究的验证性地位 弥补药学研究的局限弥补药学研究的局限v仿制药的研发风险主要来自药

7、学研究仿制药的研发风险主要来自药学研究 药学研究成功与否决定研发的成功与否药学研究成功与否决定研发的成功与否 v仿制药药学研究的特点仿制药药学研究的特点 针对上市产品质量控制的药学研究在临床前就针对上市产品质量控制的药学研究在临床前就应基本完成应基本完成v仿制药药学评价的特点仿制药药学评价的特点 在申报临床时基本完成，并且是围绕所做的研在申报临床时基本完成，并且是围绕所做的研究究 工作是否能够保证上市产品的质量可控进行工作是否能够保证上市产品的质量可控进行评价评价创新药药学研究特点分析创新药药学研究特点分析v创新药的研发思路创新药的研发思路- 假定一个化合物针对某一适应症（或作假定一个化合物针

8、对某一适应症（或作用靶点）是有效的，设计假设验证方案，用靶点）是有效的，设计假设验证方案，并通过试验验证、修正或推翻假设；在这并通过试验验证、修正或推翻假设；在这个过程中观察安全性问题；最终，评估出个过程中观察安全性问题；最终，评估出所研制药物临床应用的风险所研制药物临床应用的风险/ /利益比。利益比。 v临床研究临床研究是创新药研发的是创新药研发的“核心核心” 创新药的开发过程中，安全性和有效性问题是创新药的开发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因淘汰候选药物的主要原因 临床应用风险临床应用风险/ /利益比的评估需要依据临床研究利益比的评估需要依据临床研究数据数据v药学研究的目

9、标药学研究的目标 最终目标是建立上市产品的质量控制体系，保最终目标是建立上市产品的质量控制体系，保证上市产品的质量稳定性、可控性证上市产品的质量稳定性、可控性 在研发过程，实现这一目标的可能性？必要性？在研发过程，实现这一目标的可能性？必要性？v对于创新药对于创新药, 药学研究是药学研究是支持性支持性研究研究创新药物研究特点之一创新药物研究特点之一:不确定性不确定性(一一) 化合物的性质化合物的性质 需进行大量的探索和研究工作需进行大量的探索和研究工作 药物的药物的化学结构化学结构决定决定药理活性药理活性和和成药性成药性 物化性质物化性质-溶解性，脂溶性，分配性，离解性，化学稳定性溶解性，脂溶

10、性，分配性，离解性，化学稳定性宏观性质宏观性质 生化性质生化性质-代谢转化，血浆蛋白结合，转运蛋白结合，代谢转化，血浆蛋白结合，转运蛋白结合， gp170结合结合宏观性质微观结构宏观性质微观结构 药代性质药代性质-生物利用度，半衰期，清除率，生物利用度，半衰期，清除率， AUC，药物，药物药物相互作用药物相互作用宏观性质宏观性质 毒副作用毒副作用-致癌，致畸，致突变，致癌，致畸，致突变， CYP底物底物/抑制抑制/诱导，诱导， hERG抑制，细胞毒抑制，细胞毒 活性强度活性强度 微观结构微观结构 选择性选择性药药物物的的化化学学结结构构药理活性药理活性成药性成药性实例实例1.提高血浆中稳定性提

11、高血浆中稳定性IC50=5 nMt1/2=1 IC50=4 nMt1/2=69 h Epothilone B易在血浆中水解。现内酯变成内酰胺，半易在血浆中水解。现内酯变成内酰胺，半衰期延长衰期延长OOHOOONSH3COHOOONSH3CEpothilone BIxabepilone实例实例2. 增加离解基团增加离解基团-水溶性水溶性-口服吸收口服吸收-有效性有效性HNHNOOOHOOHHNNOHOOHNNONHL-685434IC50=0.3 nM细胞细胞IC50=400 nM水不溶解水不溶解无口服生物利用度无口服生物利用度IndinavirIC50=0.41 nM细胞细胞IC50=100

12、nM可离解性基团，增溶可离解性基团，增溶人口服生物利用度人口服生物利用度F=60%实例实例3. 增加助溶基团增加助溶基团OHNNHOOOClOCH3OOOHOIC50=0.004 nM 低溶解性低溶解性 体内活性很弱体内活性很弱OHNNHOOOClOCH3OONOHClHNHClIC50=0.021 nM 水溶解性增加水溶解性增加 体内活性增大体内活性增大实例实例4. 延长半衰期延长半衰期NNNNNOONNNNNOOF 某药某药XXX为为5-HT1A受体激动剂。因被受体激动剂。因被CYP3A4羟羟化，半衰期短。引入化，半衰期短。引入F原子，半衰期延长。原子，半衰期延长。EC50=0.025 M

13、t1/2=4.6 minEC50=0.063 Mt1/2=52.3 min目标特征(TPP)(TPP)化合物特征临床前数据时间“桥接”-体外数据动物模型I I期临床期临床剂型剂型提高生物利用度提高生物利用度优化稳定性优化稳定性采用新的IIII期临床期临床剂型剂型不改变不改变IIII期临床期临床剂型剂型“桥接”-体外数据-人体PKPK研究最终剂量最终剂量&TPP&TPPIIIIII期临床期临床剂型剂型接近上市剂型接近上市剂型适宜的生物利用度适宜的生物利用度确定的稳定性确定的稳定性(二二)剂型、处方和规格剂型、处方和规格 选择剂型的考虑要点之一选择剂型的考虑要点之一v产品起始目标特

14、征（产品起始目标特征（TPP） -给药途径给药途径 -给药剂量给药剂量 -给药频率给药频率 -立即立即/维持释放维持释放 -目标分布目标分布选择剂型的考虑要点之二选择剂型的考虑要点之二v物理化学特征物理化学特征 -化学稳定性（固态和溶液中）化学稳定性（固态和溶液中） -物理稳定性（吸水性、结晶修饰、熔点等）物理稳定性（吸水性、结晶修饰、熔点等） -溶解性溶解性 -分离系数分离系数 -渗透性渗透性 -与其他成分的兼容性与其他成分的兼容性选择剂型的考虑要点之三选择剂型的考虑要点之三v生物利用度生物利用度 应在临床前研究中评估药物在人体内的特应在临床前研究中评估药物在人体内的特性：性： -在人体模型

15、中使用体内药物吸收模型在人体模型中使用体内药物吸收模型 -设计一个能够预测人体内特征的动物模设计一个能够预测人体内特征的动物模型（狗，猴子）型（狗，猴子） 生物利用度生物利用度 药代动力学（药时曲线下面积，半衰期，最高药代动力学（药时曲线下面积，半衰期，最高血药浓度）血药浓度） 新药的生物利用度受到下列因素的影响：新药的生物利用度受到下列因素的影响： 溶解溶解/吸收行为吸收行为药物的药物的BCS分类分类-BCS1：高溶解度，高通透性：高溶解度，高通透性BCS2：低溶解度，高通透性：低溶解度，高通透性BCS3：高溶解度，低通透性：高溶解度，低通透性BCS4：低溶解度，低通透性：低溶解度，低通透性

16、 其他影响因素，如：食物、消化道分解、快速消除等其他影响因素，如：食物、消化道分解、快速消除等有限的生物利用度有限的生物利用度需要使用特殊剂型需要使用特殊剂型 情况情况 C: C: 有限的口服生物利用度有限的口服生物利用度 ( (通过消化道分解、快速消除等通过消化道分解、快速消除等) ) 情况情况 A: A: 无限的口服生物利用度无限的口服生物利用度 ( (易溶，易吸收易溶，易吸收) )简单的剂型，如：简单的剂型，如： 溶液溶液 将原料药装入胶囊将原料药装入胶囊 将制剂装入胶囊将制剂装入胶囊 情况情况 B: B: 有限的口服生物利用度有限的口服生物利用度 ( (难溶难溶/ /难吸收难吸收) )

17、需要特别方法需要特别方法/ /剂型，如：剂型，如： 减小原料颗粒大小，采用无定型颗粒减小原料颗粒大小，采用无定型颗粒 脂质载体脂质载体(SEDDS, (SEDDS, 微乳剂等微乳剂等) ) 固体分散剂固体分散剂/ /溶液溶液 ( (加入增溶剂，如分散片、颗粒剂等加入增溶剂，如分散片、颗粒剂等) )需要采用特殊方法，如：前体药物需要采用特殊方法，如：前体药物, , 改进释放速率的剂型等改进释放速率的剂型等研究阶段研究阶段(临床前研究、临床前研究、期临床研究期临床研究)剂型的选择剂型的选择-口服剂型口服剂型研究阶段研究阶段(临床前研究、临床前研究、期临床研究期临床研究)剂型的选择剂型的选择-非胃肠

18、道给药剂型非胃肠道给药剂型v化合物分子的稳定性是决定剂型选择策略的关键化合物分子的稳定性是决定剂型选择策略的关键 化学稳定性化学稳定性(水解，氧化等水解，氧化等) 物理稳定性物理稳定性(单个粒子大小，聚合度等单个粒子大小，聚合度等) 其他稳定性因素其他稳定性因素(浸润，吸收，容器完整性等浸润，吸收，容器完整性等) 采取的策略采取的策略 使用冻干剂型使用冻干剂型 使用标准包装使用标准包装(通常使用玻璃瓶通常使用玻璃瓶) v研究阶段研究阶段(临床前研究、临床前研究、期临床研究期临床研究)剂型的选择剂型的选择策略策略- - 目标产品特征，物理特征和生物利用度是选目标产品特征，物理特征和生物利用度是选

19、择一个新化合物研究阶段剂型的主导因素择一个新化合物研究阶段剂型的主导因素 研究阶段剂型应确保质量可控并有较好的稳研究阶段剂型应确保质量可控并有较好的稳定性定性 在早期临床研究中，应考虑采用生产方法简在早期临床研究中，应考虑采用生产方法简单并保证快速供应的剂型单并保证快速供应的剂型 全面开发阶段全面开发阶段(期、期、期临床研究期临床研究)剂型的选择剂型的选择 商业因素商业因素 目标产品特征目标产品特征 成本成本, 投资投资, 供应链供应链 时限时限 上市剂型上市剂型 活性成分特性活性成分特性 工艺选择工艺选择 临床数据临床数据 溶解性溶解性 原则原则 安全、有效的剂量安全、有效的剂量 吸收速率吸

20、收速率 剂量范围剂量范围 稳定性稳定性 生物利用度生物利用度 固态特性固态特性 药代动力学特征药代动力学特征 与其它成分的相容性与其它成分的相容性 质量质量 质量标准质量标准 法规要求法规要求 稳定性稳定性 工艺稳定工艺稳定 v全面开发阶段全面开发阶段(期、期、期临床研究期临床研究)剂型剂型的选择策略的选择策略- - 临床数据，质量和目标产品特性对上市剂型的临床数据，质量和目标产品特性对上市剂型的选择起主要作用选择起主要作用 确保研究阶段剂型与确保研究阶段剂型与全面开发阶段全面开发阶段剂型具有剂型具有同等疗效同等疗效 处方和工艺的选择应保证生产工艺的稳定并处方和工艺的选择应保证生产工艺的稳定并

21、 保证药品质量的稳定保证药品质量的稳定 例例1. 某某1类创新药类创新药v原料药原料药: 二氨基丙酸衍生物二氨基丙酸衍生物 理化性质理化性质: 在水中极微溶解在水中极微溶解 剂型剂型: 普通的冻干粉针剂普通的冻干粉针剂 处方及工艺处方及工艺: 一般一般 完成临床前药理毒理学研究后完成临床前药理毒理学研究后, 发现发现- (1)药效起效剂量较高药效起效剂量较高, 为为25mg (2)安全窗过窄（比格犬最低有效剂量为安全窗过窄（比格犬最低有效剂量为9mg，安全剂量，安全剂量为为15mg，仅为，仅为1.67倍）倍） (3)具有神经毒性具有神经毒性 后对制剂的制备工艺作了优化和调整后对制剂的制备工艺作

22、了优化和调整- v 对制剂工艺进行改进，采用对制剂工艺进行改进，采用微粉化微粉化技术，经粒度检测，技术，经粒度检测，粉体粒径达到粉体粒径达到50纳米以下，在溶解性及生物体吸收均有纳米以下，在溶解性及生物体吸收均有较大改观；较大改观；v 从低剂量开始，对该产品药效学重新进行研究。经多从低剂量开始，对该产品药效学重新进行研究。经多种动物模型试验，发现该品种起效剂量仅为种动物模型试验，发现该品种起效剂量仅为0.5mg。因药。因药物起效剂量缩减为原来的物起效剂量缩减为原来的1/50，安全系数也大大提高。，安全系数也大大提高。 例例2.XXXX2.XXXX片剂片剂处方处方1 1 药物粉末药物粉末 40m

23、g I40mg I期期处方处方2 2 胶囊剂胶囊剂 1 1、5 5、10mg I10mg I期期处方处方3 3 片剂片剂 1 1、5 5、10mg II10mg II期期处方处方4 4 片剂片剂 5mg III5mg III期期(三三)质量研究质量研究 由于所开发化合物的性质、剂型的不确定由于所开发化合物的性质、剂型的不确定,带来带来质量研究的不确定性质量研究的不确定性: -根据化合物的结构根据化合物的结构,制备工艺的选择制备工艺的选择,对相关的对相关的杂质要进行定性和定量研究杂质要进行定性和定量研究,测定的方法要进行探测定的方法要进行探索、确定和验证索、确定和验证; -杂质的限度需要根据药理

24、毒理或临床的研究杂质的限度需要根据药理毒理或临床的研究结果并结合制备工艺放大的研究结果综合考虑才结果并结合制备工艺放大的研究结果综合考虑才能确定。能确定。 (四四) 稳定性稳定性 面对一个全新的药物其稳定性如何面对一个全新的药物其稳定性如何,光、温度光、温度和湿度对其的影响程度如何均未知和湿度对其的影响程度如何均未知,需要进行深入需要进行深入的研究的研究,逐渐认识和了解逐渐认识和了解; 根据药物和剂型的特点选择合适的包装材料根据药物和剂型的特点选择合适的包装材料,确定药品的包装确定药品的包装,制订产品的有效期制订产品的有效期; 需考虑到不同上市国家和地区的气候条件需考虑到不同上市国家和地区的气

25、候条件,可能可能需要进行多气候带的稳定性研究。需要进行多气候带的稳定性研究。 创新药物研究特点之二创新药物研究特点之二: 阶段性阶段性v根据药物开发进程，分阶段推进根据药物开发进程，分阶段推进- 进入不同的研究阶段，对研制样品安全性、有效性和质进入不同的研究阶段，对研制样品安全性、有效性和质量可控性研究的要求是不同的量可控性研究的要求是不同的 也就是说，相应阶段的临床试验需要相应的质量控制研也就是说，相应阶段的临床试验需要相应的质量控制研究和安全性方面数据的支持究和安全性方面数据的支持 1. 研究阶段研究阶段(临床前研究、临床前研究、期临床研究期临床研究)v 这个阶段属于药物研发的初期这个阶段

26、属于药物研发的初期,也是淘汰率最高也是淘汰率最高的阶段的阶段,一般来说这个阶段的淘汰率在一般来说这个阶段的淘汰率在85%以上。以上。 v 药学研究特点药学研究特点: - 原料药用量大原料药用量大(供动物试验供动物试验) - 制剂的剂型未定且用量小制剂的剂型未定且用量小 - 研究以研究以快快为主为主v原料药制备工艺研究原料药制备工艺研究制备工艺应有依据制备工艺应有依据, ,可可对工艺中产生的杂质对工艺中产生的杂质(反应副产物、反应副产物、有机溶剂、重金属等有机溶剂、重金属等)进行有效地控制进行有效地控制;重要的起始原料和中间体质量要有保证（合成工艺、结重要的起始原料和中间体质量要有保证（合成工艺

27、、结构和构型、含量和杂质等构和构型、含量和杂质等) ) ;需制备充足的原料药和制剂需制备充足的原料药和制剂,以供药理毒理和以供药理毒理和期临床的期临床的研究研究;采用适宜的方法进行结构测试、分析和解析，可推断或采用适宜的方法进行结构测试、分析和解析，可推断或验证目标化合物的结构（包括构型）验证目标化合物的结构（包括构型）如为多组分药物，则应固定各组分的组成及比例如为多组分药物，则应固定各组分的组成及比例 v制剂处方与工艺研究制剂处方与工艺研究 此阶段一般可采用一些工艺简单此阶段一般可采用一些工艺简单, 影响因素少的剂型影响因素少的剂型;如人体药代动力学试验结果显示药物的吸收、代谢等不能满足目标

28、如人体药代动力学试验结果显示药物的吸收、代谢等不能满足目标适应症的临床需要，则应对化合物的结构进行改造，或者改变剂型适应症的临床需要，则应对化合物的结构进行改造，或者改变剂型或工艺等或工艺等;处方应结合剂型的一般要求，进行适当的筛选，尤其是新的活性成处方应结合剂型的一般要求，进行适当的筛选，尤其是新的活性成分或新辅料使用的情况下，应进行主辅料相容性试验分或新辅料使用的情况下，应进行主辅料相容性试验;制备工艺应综合考虑剂型的一般制备工艺及主药的性质（晶型，在制备工艺应综合考虑剂型的一般制备工艺及主药的性质（晶型，在不同酸度、温度和湿度条件下的稳定性等），得到质量稳定，且符不同酸度、温度和湿度条件

29、下的稳定性等），得到质量稳定，且符合剂型质量要求的样品合剂型质量要求的样品;为保证临床受试者的安全与临床样品的质量为保证临床受试者的安全与临床样品的质量,按照法规的要求按照法规的要求,临床研临床研究用样品应在符合究用样品应在符合GMP要求的车间生产。要求的车间生产。v质量控制质量控制 v 在此阶段的质量研究一般可采用在此阶段的质量研究一般可采用“通用通用”的方法的方法, 按照按照药典对原料药和制剂的一般要求药典对原料药和制剂的一般要求,进行相关的研究进行相关的研究,以保证以保证化合物的质量的可控。化合物的质量的可控。重点关注影响样品安全性的项目：重点关注影响样品安全性的项目： 杂质、溶剂残留、

30、溶液的颜色、无菌（无菌工艺和无菌杂质、溶剂残留、溶液的颜色、无菌（无菌工艺和无菌检查）、热原或细菌内毒素、新辅料、药物传输系统检查）、热原或细菌内毒素、新辅料、药物传输系统（剂型特点，装置的特点，潜在的快速或过度释放，粒（剂型特点，装置的特点，潜在的快速或过度释放，粒度分布等）等度分布等）等安全性检查项目采用的方法应可行，包括方法的选择和安全性检查项目采用的方法应可行，包括方法的选择和验证验证其他项目的方法可以在临床试验期间不断完善其他项目的方法可以在临床试验期间不断完善v稳定性稳定性 需设计各种条件的强制降解需设计各种条件的强制降解,了解原料药的降解途径与了解原料药的降解途径与降解产物降解产

31、物,为原料药的包装与贮存条件的确定、为原料药的包装与贮存条件的确定、 制剂剂型制剂剂型与工艺的确定等提供参考。与工艺的确定等提供参考。 由于化合物的处方工艺会发生变化由于化合物的处方工艺会发生变化,因此仅需提供初步因此仅需提供初步的稳定性研究的方案和数据。的稳定性研究的方案和数据。 v2. 全面开发阶段全面开发阶段(期临床研究、期临床研究、期期临床研究临床研究)v 这个阶段属于药物的全面开发阶段这个阶段属于药物的全面开发阶段, 通过对化合物的毒通过对化合物的毒性和疗效的全面研究性和疗效的全面研究,对拟开发化合物的开发价值有了充对拟开发化合物的开发价值有了充分的认识。分的认识。v 在此阶段的研究

32、中在此阶段的研究中,对于对于CMC来说需要对药物的剂型、来说需要对药物的剂型、处方、规格进行适宜的变更处方、规格进行适宜的变更,以达到降低毒性、提高疗效以达到降低毒性、提高疗效的目的。的目的。v 如处方、工艺或所用的原辅料发生了变化应进行相关的如处方、工艺或所用的原辅料发生了变化应进行相关的桥接试验。桥接试验。v原料药制备工艺原料药制备工艺进行工艺放大研究和工艺验证研究进行工艺放大研究和工艺验证研究 （包括：设备的选择和评估；原材料和试剂的规格对产（包括：设备的选择和评估；原材料和试剂的规格对产品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接

33、受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量可接受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围）的工艺步骤及可接受的操作范围）进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风险，固定完善制备工艺险，固定完善制备工艺v制剂处方与工艺研究制剂处方与工艺研究 该阶段该阶段, 基本确定了药物的剂型和规格基本确定了药物的剂型和规格, 故需要对药故需要对药物的处方和制备工艺进行的详细研究和筛选物的处方和制备工艺进行的详细研究和筛选, 并进行工并进行工艺放大研究和工艺验证研究。（包括：设备的选择和艺放大研究和工艺验证研究。（包括：设备

34、的选择和评估；原料药的质量和辅料的规格对产品质量的影响；评估；原料药的质量和辅料的规格对产品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接受范围；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工艺步骤工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围）及可接受的操作范围） 进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风险，固定完善制备工艺的风险，固定完善制备工艺 临床研究用样品应在符合临床研究用样品应在符合GMP要求的车间生产。要求的车间生产。 v质量控制质量控制 因药物的处方工艺基本确定因药

35、物的处方工艺基本确定,故需进行全面的质量研究故需进行全面的质量研究工作。如工作。如:对有关物质检查、含量测定等需要进行详细的对有关物质检查、含量测定等需要进行详细的方法学研究方法学研究,以考察方法的可行性。以考察方法的可行性。 重点针对工艺放大样品进行质量研究，积累工艺放大后重点针对工艺放大样品进行质量研究，积累工艺放大后样品质量变化的数据，并通过工艺放大样品的研究，进样品质量变化的数据，并通过工艺放大样品的研究，进一步验证方法的可行性。一步验证方法的可行性。 根据不同规模样品的数据积累、毒性研究和稳定性试验根据不同规模样品的数据积累、毒性研究和稳定性试验结果，确定影响产品安全性项目的限度，制

36、订并不断修结果，确定影响产品安全性项目的限度，制订并不断修订完善质量标准，以有效地控制产品的质量。订完善质量标准，以有效地控制产品的质量。v稳定性稳定性 三批拟上市包装中试或中试以上规模样品进行加速试三批拟上市包装中试或中试以上规模样品进行加速试验和长期留样试验验和长期留样试验, ,制定合理的稳定性研究方案制定合理的稳定性研究方案 加速试验加速试验6 6个月，长期留样试验至少个月，长期留样试验至少6 6个月，以保证临个月，以保证临床试验期间样品的质量符合要求床试验期间样品的质量符合要求 在临床试验期间，继续进行长期留样试验，确定药品在临床试验期间，继续进行长期留样试验，确定药品的包装、贮藏条件

37、和有效期的包装、贮藏条件和有效期 v3.上市申请阶段上市申请阶段 经过临床前研究和临床研究经过临床前研究和临床研究,对药物的价值有对药物的价值有了充分的认识了充分的认识, 可根据相关的法规和技术要求可根据相关的法规和技术要求,根据前期的研究结果准备申报资料根据前期的研究结果准备申报资料,上报审批。上报审批。 重点重点关注关注:上市药品质量控制体系上市药品质量控制体系的研究和建立的研究和建立v生产控制体系生产控制体系(GMP) 生产工艺和生产设备生产工艺和生产设备 原材料的来源和质量控制原材料的来源和质量控制 关键中间体的质量控制关键中间体的质量控制v质量标准质量标准 检测项目选择的依据检测项目

38、选择的依据 分析方法及其验证研究分析方法及其验证研究 限度的设定限度的设定v稳定性研究稳定性研究关注关注: 变更的支持性研究变更的支持性研究v原料药制备工艺的变更原料药制备工艺的变更- 质量对比研究（例如杂质的变化）等质量对比研究（例如杂质的变化）等v制剂处方工艺的变更制剂处方工艺的变更- 质量对比研究、分析方法的再验证、稳定性研究、生物质量对比研究、分析方法的再验证、稳定性研究、生物等效性研究等等效性研究等v 剂型的变更剂型的变更- 生物等效性研究等生物等效性研究等v 质控方法的变更质控方法的变更- 对比研究、方法学的研究与验证等对比研究、方法学的研究与验证等v盐基、粒度、晶型的变更盐基、粒

39、度、晶型的变更- 生物等效性研究等生物等效性研究等 小 结:v 创新药物的药学研究要能够支持相应阶创新药物的药学研究要能够支持相应阶段的安全性、有效性的评价，保证上市药段的安全性、有效性的评价，保证上市药品的质量可控品的质量可控 -在临床研究阶段，保证受试者的安全是药学在临床研究阶段，保证受试者的安全是药学评价的评价的关注焦点关注焦点 -变更研究要能保证研究信息的变更研究要能保证研究信息的合理合理“关联关联” -在申请上市阶段，药品质量控制体系是药学在申请上市阶段，药品质量控制体系是药学评价的核心评价的核心( (二二) ) 原料药的概念原料药的概念 指通过化学合成、半合成以及微生指通过化学合成

40、、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，物发酵或天然产物分离获得的，经过经过一个或多个化学单元反应及其操作制一个或多个化学单元反应及其操作制成的成的, 用于制造药物制剂的用于制造药物制剂的活性成分，活性成分，简称简称API（active pharmaceutical ingredient）。）。 vAPI（Activity Pharmaceutical Ingredient）：）：v 用于药品生产的一种物质或混合物。当用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学一种活性成分。这种物质用来促进药

41、理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。人体的功能结构的一种物质。(三三) 原料药的管理原料药的管理 中国中国- 实行批文号管理，需注册申报实行批文号管理，需注册申报。 需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外），符合要求的发批件。药除外），符合要求的发批件。 v药品注册管理办法药品注册管理办法第二十五条第二十五条规规定定- 单独申请注册药物制剂的，研究用单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、原料药必须具

42、有药品批准文号、进进口药品注册证口药品注册证或者或者医药产品注册医药产品注册证证，该原料药必须通过合法的途径，该原料药必须通过合法的途径获得。获得。v附件附件2规定规定- 申请制剂的，应提供原料药的合法来源证申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括：明文件，包括： -原料药的批准证明文件原料药的批准证明文件 -药品质量标准药品质量标准 -检验报告检验报告 -原料药生产企业的三证（营业执照、原料药生产企业的三证（营业执照、药品生药品生产许可证产许可证、药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范认证证书）认证证书） - 销售发票销售发票 - 供货协议供货协议v化学药品技术标准化学药品技术标准

43、规定规定 - 基于该规定，对存在以下情况的注册申请基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：将不予批准：a单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；协议的；b单独申请注册药物制剂，在药品注册过程单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销生产企业已被吊销药品生产许可证药品生产许可证的

44、；的； c制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；原因不予不批准或予以退审的；d所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化化学药品注射剂基本技术标准学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研已有国家标准药品研究技术指导原则究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和等相关要求进行充分

45、研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。辅料的质量达不到注射用要求的。国外国外- 一般无批准文号，随制剂管理申报一般无批准文号，随制剂管理申报 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMFDMF，Drug Master FileDrug Master File）模式）模式 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 -“欧洲药典适用性证书欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs o

46、f the European Pharmacopoeia，COS，或称，或称CEP)国内原料药药学资料的要求国内原料药药学资料的要求 资料资料7 7：药学综述资料：药学综述资料 资料资料8 8：制备工艺的试验及文献资料：制备工艺的试验及文献资料 资料资料9 9：结构确证的试验及文献资料：结构确证的试验及文献资料 资料资料1010：质量研究的试验及文献资料：质量研究的试验及文献资料 资料资料1111：质量标准及起草说明：质量标准及起草说明 资料资料1212：样品的检验报告：样品的检验报告 资料资料1414：稳定性研究的试验及文献资料：稳定性研究的试验及文献资料 资料资料1515：内包材的选择依据

47、及质标：内包材的选择依据及质标国外对原料药技术资料的要求国外对原料药技术资料的要求 ICHICH：CTDCTDQ Q（国际：新的化学实体）（国际：新的化学实体） DMFDMF（欧美：仿制的原料药）（欧美：仿制的原料药） COS/CEPCOS/CEP（欧洲：（欧洲：EPEP收载的原料药）收载的原料药）CTDCTD药学综述药学综述2.3.S.2 2.3.S.2 制备工艺：制备工艺： 生产厂的有关信息生产厂的有关信息 生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回收再收再 利用等）及保证质量一致性的日常质控措施利用等）及保证质量一致性的日常质控措施 工艺流程图工艺流程图

48、 论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性，并突出关键中间体的质控性，并突出关键中间体的质控 工艺验证与评估工艺验证与评估 简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量一致性的影响量一致性的影响3.2.S.2 3.2.S.2 制备工艺资料制备工艺资料2.1 2.1 生产厂的信息生产厂的信息2.2 2.2 详细的操作工艺和过程控制详细的操作工艺和过程控制2.3 2.3 原材料质控原材料质控2.4 2.4 关键步骤与关键中间体的控制关键步骤与关键中间体的控制2.5 2.5 工艺验证与评估工艺验证与评估2.6 2.6 制备工艺的

49、研发过程制备工艺的研发过程工艺过程的描述与过程控制：工艺过程的描述与过程控制： 合成路线，包括起始原料、中间体、试剂、合成路线，包括起始原料、中间体、试剂、产物的分子式、化学结构（及立体结构）重量产物的分子式、化学结构（及立体结构）重量及收率。及收率。 按照操作顺序介绍整个制备工艺，包括代表按照操作顺序介绍整个制备工艺，包括代表工业化生产规模的原材料、溶剂、催化剂、试工业化生产规模的原材料、溶剂、催化剂、试剂的投料量、关键步骤的确定、过程控制措施、剂的投料量、关键步骤的确定、过程控制措施、生产设备情况及操作条件。生产设备情况及操作条件。 备选的工艺，也应如上述进行详细描述。备选的工艺，也应如上

50、述进行详细描述。 对回收再利用过程进行描述与合理性评估。对回收再利用过程进行描述与合理性评估。关键步骤与中间体的控制：关键步骤与中间体的控制： 关键步骤：提供所有在此步骤中保证工艺可关键步骤：提供所有在此步骤中保证工艺可控的控制方法（工艺控制与质量控制）与指标控的控制方法（工艺控制与质量控制）与指标（包括具体的实验数据及由此进行的评估结（包括具体的实验数据及由此进行的评估结果）。果）。 中间体：工艺过程中分离出来的中间体的质中间体：工艺过程中分离出来的中间体的质量及控制要求。量及控制要求。 保密部分保密部分 制备工艺：包括详细的操作方法、所有原材制备工艺：包括详细的操作方法、所有原材料及中间体

51、的质量标准、每步反应的质控、终料及中间体的质量标准、每步反应的质控、终产品的分离纯化。产品的分离纯化。 公开部分公开部分 1 1、制备工艺、制备工艺主要包括合成路线及工艺流主要包括合成路线及工艺流程图。程图。 2 2、结构确证资料。、结构确证资料。 3 3、理化性质、理化性质包括化学结构、分子式、分包括化学结构、分子式、分子量、熔点、溶解性、晶型及粒度分布等性质。子量、熔点、溶解性、晶型及粒度分布等性质。DMFDMF技术部分的资料要求（技术部分的资料要求（1 1）4 4、杂质、杂质说明产品中所有杂质的研究过说明产品中所有杂质的研究过 程，包括杂质的定性及定量方法。提供各程，包括杂质的定性及定量

52、方法。提供各 批次产品的实测结果。提供已知杂质的结批次产品的实测结果。提供已知杂质的结 构。制订单个杂质及总杂质的限度。构。制订单个杂质及总杂质的限度。5 5、对照品、对照品对照品的制备及纯化方法、质对照品的制备及纯化方法、质 检报告。检报告。6 6、稳定性、稳定性包括热、高湿、强光等影响因素包括热、高湿、强光等影响因素试验，两批以上样品的长期留样实验。另外还试验，两批以上样品的长期留样实验。另外还应提供含测及降解产物检查方法的验证资料。应提供含测及降解产物检查方法的验证资料。DMFDMF技术部分的资料要求（技术部分的资料要求（2 2）COS/CEPCOS/CEP的资料要求（的资料要求（1 1

53、） 概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历史（上市国及产品）、史（上市国及产品）、GMPGMP状态及同意进行现状态及同意进行现场核查的声明、质量标准场核查的声明、质量标准 化学及药学资料：化学及药学资料： 详细的生产工艺详细的生产工艺 生产过程（起始原料、重要中间体）的质控生产过程（起始原料、重要中间体）的质控 分析方法的验证分析方法的验证 杂质杂质 溶剂溶剂 两批产品的质检报告两批产品的质检报告 其他技术要求（粒度、晶型等）其他技术要求（粒度、晶型等） 无菌、细菌内毒素（热原）无菌、细菌内毒素（热原） 稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）稳定性（

54、明确有效期、包装材料及贮存条件） COS COS证书的附件：非证书的附件：非EPEP药典杂质及溶剂（与药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度工艺相关）的限度COS/CEPCOS/CEP的资料要求（的资料要求（2 2） ICH 、FDA 都将原料药生产工艺的都将原料药生产工艺的起始原料起始原料作为作为GMP要求的起点要求的起点 但起始原料之前的生产和加工过程可以不受但起始原料之前的生产和加工过程可以不受GMP要求要求的约束。的约束。 在起始原料的选择和质控上在起始原料的选择和质控上- FDA要求申请人应当充分考虑如何要求申请人应当充分考虑如何降低上市后降低上市后起始原料质量变化可能带起始原料质量变化

55、可能带来的风险来的风险， 所谓的所谓的质量变化质量变化包括包括: - 起始原料的结构（组成）、起始原料的结构（组成）、 - 杂质概况、杂质概况、 - 含量（效价）含量（效价） - 其它其它 可能影响制剂行为的质量属性的变可能影响制剂行为的质量属性的变化。化。 作为选择起始原料的依据，申请人应当作为选择起始原料的依据，申请人应当提供充分的提供充分的生产过程信息生产过程信息，以供，以供FDA对原对原料药的质量和安全性进行技术评价。料药的质量和安全性进行技术评价。 目前目前,SFDA:,SFDA:研究探索适应中国的研究探索适应中国的DMFDMF制度制度 起草起草-药用原辅材料备案管理规定药用原辅材料

56、备案管理规定及其及其相关附件相关附件我国实施审批制度的问题我国实施审批制度的问题v药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使用只能主要依赖于其批准证明文件用只能主要依赖于其批准证明文件v药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督检查不能溯源、监管效率不高检查不能溯源、监管效率不高v药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管理部门承担了企业应当承

57、担的责任理部门承担了企业应当承担的责任缺乏主动性监管效率低责任分不清建立我国建立我国DMF制度的目标制度的目标为技术审评服务 有利于企业申报真实技术文档，提高审评可靠性 制剂技术文档中DMF直接引用，提高审评效率 电子化CTD格式文件的申报，促进电子化审评，提高审评水平为动态核查检查服务 为现场检查提供技术资料 为动态GMP检查提供技术资料 提高以品种为中心的检查水平 提高对生产过程可控性和供应链的可溯源性为制剂企业服务 促进制剂企业以科学研究决定使用原辅材料的适用性 落实制剂企业是第一责任人，促进供应链审计 责任清晰，提高药用原辅材料厂商的过程控制和质量保证水平我国药品我国药品DMF制度的构

58、想制度的构想v围绕技术审评，以围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。系统。基本框架、管理方式和国际通用模式一致：基本框架、管理方式和国际通用模式一致：v自愿报送原则自愿报送原则v分为公开和非公开部分原则分为公开和非公开部分原则v不单独进行实质审查和批准的原则不单独进行实质审查和批准的原则v按照按照CTD内容准备资料原则内容准备资料原则v持有者授权使用原则持有者授权使用原则v变更控制的原则变更控制的原则我国药品我国药品DMF制度的基本内容制度的基本内容v范围范围：包括原料药、中药提取物、药：包括原料药、中药提

59、取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和用辅料、直接接触药品的包装材料和容器。容器。v程序程序：按照要求提交符合：按照要求提交符合CTD格式技格式技术资料的过程。术资料的过程。v管理管理：CDE具体维护、操作和使用，具体维护、操作和使用，并以相关技术指导原则规范具体品种并以相关技术指导原则规范具体品种范围的技术资料提交。范围的技术资料提交。v使用使用：药品的技术审评和生产检查，：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商。制剂厂选择供应商。中国药品注册通用技术文件中国药品注册通用技术文件v2010年年5月月5日发布了日发布了关于对关于对CTD格式申格式申报资料征求意见的函报资料征求意见的函（食

60、药监注函（食药监注函201086号）号）v2010年年9月月30日正式发布日正式发布化学药品化学药品CTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求 （国食药监注（国食药监注2010387号）号） 有关事项的通知有关事项的通知:v一、一、药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2化学药品注册分类化学药品注册分类3、4、5和和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的的CTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按阶段的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。格式提交资料。v二、二、药品注册管理办法药品注册管理办法附