奥硝唑衍生物的合成_样稿

1、奥硝唑衍生物的合成湖南化工职业技术学院毕  业  论  文题 目: 奥硝唑衍生物的合成 院系名称: 制药与生物工程系 专业班级: 化学制药1211 学生姓名: 学 号: 指导老师: 吴 超 2014年 10 月 30 日 2摘 要硝基咪唑类化合物是由咪唑在浓硫酸中硝化得到的，其中大多数都是重要的医药中间体。硝基咪唑类药物起初是作为抗滴虫及阿米巴原虫药应用于临床的，后来研究发现其具有较好的抗厌氧菌作用，并在临床上得到了广泛的应用。二茂铁及其衍生物以其独特的化学结构和由此所具有的特殊的物理、化学性质而迅速地占据了有机金属化学领域的前沿，并

2、成为现代化学的重要研究课题之一。 由于二茂铁的特殊结构使其不仅具有芳香性、亲脂性、稳定性、低毒性及氧化还原的可逆性，而且，分子中所含铁原子还可以作为提供生物体内铁元素的来源。 因此, 二茂铁衍生物的生物和生理活性的研究受到了科学家们的极大关注，如抗肿瘤、抗贫血、杀菌、杀虫、抗炎和抗疟疾等，它已成为金属有机化学的热门领域之一。本论文的主要研究了新型奥硝唑二茂铁衍生物的合成方法。关键词： 硝基咪唑；奥硝唑；二茂铁；酯化反应 Title Synthesis of Ornidazole derivativesAbstract The compounds of nitro-imidazole deriv

3、atives are prepared by nitrating imidazole in sulphuric acid, and most of them are important pharmaceutical intermediates. Ornidazole was derived from nitro-imidazole and applied in killing infusorian and amebic protozoa clinically, later, in was discovered that it can kill anaerobe, and applied wid

4、ely.In recent years, the discovery of ferrocene and elucidation of its remarkable structure is arguably the starting point for modern organometallic chemistry. Recently, increasing interests have been focused on developing structural variations of established drugs by metallocenic organometallic com

5、pounds as alternatives of the chemotherapy of drug-resistance in cancer and tropical diseases. The stability, non-toxicity and readily membrane-permeation of the ferrocenyl group, the accessibility of a large variety of derivatives, as well as its favourable electrochemical properties have made ferr

6、ocene and its derivatives very suitable for biological applications and for conjugation with biomolecules. Accordingly, using ferrocenyl-containing derivatives as medicines and other chemotherapeutants has long been recognized as an attractive way. This article will use atomic fluorescence spectroph

7、otometric determination of industrial water in the hair mercury levels.Keywords： nitroimidazole; ornidazole; ferrocene; esterification reaction目 录摘 要1Abstract21绪论41.1. 厌氧菌41.1.1 厌氧菌的分类41.1.2 厌氧菌感染41.1.3 厌氧菌的耐药机制51.2 抗厌氧菌药物61.2.1 新型喹诺酮类抗菌药61.2.2 含咪唑杂环类药物61.2.3 -内酰胺类抗生素71.2.4 新型大环内酯类抗生素71.2.5 四环素结构类似物

8、甘氨酰环素71.2.6 其他来源的抗厌氧菌生物活性物质81.3奥硝唑91.4 二茂铁简介91.4.1 二茂铁的物理性质及结构101.4.2 二茂铁的化学性质101.4.3 二茂铁及其衍生物的应用131.5研究目的142奥硝唑衍生物的合成152.1研究内容及合成路线152.2试剂和材料152.3实验步骤16结 论18参 考 文 献19致 谢2031绪论厌氧菌（anaerobicbacteria）是厌氧菌感染是目前比较常见的一种感染。由于厌氧菌会产生抗生素耐药性所以一般抗生素治疗临床疗效不是很好。厌氧菌只能在低氧分压的条件下生长,而不能在空气或浓度下的固体培养基表面生长的细菌。近年来,随着抗生素研

9、究的飞速发展，细菌耐药性的问题也日益严重。这一问题在对厌氧菌感染的治疗中也很突出。到目前为止几乎所有的抗厌氧菌抗生素都发现了相应的耐药菌。此外对多种抗生素同时耐药的厌氧菌,如脆弱拟杆菌属,也呈快速增加的趋势。因此研究和开发具有多种新型抗厌氧菌机制的广谱抗生素已成当务之急。1.1. 厌氧菌厌氧菌尚无公认的确切定义，但通常认为这是一类只能在低氧分压的条件下生长，而不能在空气（18%氧气）和（或）10%二氧化碳浓度下的固体培养基表面生长的细菌。按其对氧的耐受程度的不同，可分为专性厌氧菌、微需氧厌氧菌和兼性厌氧菌。1.1.1 厌氧菌的分类根据对O的耐受程度，可将厌氧菌分为3大类：（1）对氧极端敏感的厌

10、氧菌：代表菌种为月形单胞菌。这类细菌对厌氧条件要求很高，在空气中暴露10min即死亡，临床上很难分离出；（2）中度厌氧菌：代表菌种为脆弱拟杆菌、产气荚膜梭菌等临床分离常见的厌氧菌。它们在空气中暴露6090min或在脓汁抽出72h后仍然能分离出来；（3）耐氧厌氧菌：代表菌种为溶组织梭菌。这类细菌不能利用氧，在无氧条件下生长好，而在有氧条件下生长不佳。1.1.2 厌氧菌感染厌氧菌是人体正常菌群的组成部分，广泛存在于人体皮肤和腔道的深部黏膜表面，在组织缺血、坏死，或者需氧菌感染的情况下，导致局部组织的氧浓度降低，才发生厌氧菌感染。抗厌氧菌类药物主要为硝基咪唑类，包括甲硝唑、替硝唑和奥硝唑等。因为便宜

11、，副作用小，不易产生细菌。所以应用广泛，其中甲硝唑使用最多，但细菌对甲硝唑的耐药性也在不断增加。厌氧菌感染，要用甲硝唑或奥硝唑。在治疗某些感染性疾病时，有时候即使使用再高级的抗生素，效果也不好，反而导致菌群失调，加重病情。这种情况，可能是因为我们忽视了对厌氧菌的治疗。由于甲硝唑被还原的中间产物对氧十分敏感，所以在有氧环境下容易失活，故只对厌氧菌发挥作用。但厌氧菌感染多为混合感染，即厌氧菌和需氧菌掺杂，两种细菌互相促进生长，因此在治疗厌氧菌感染时，须采用分别对需氧菌和厌氧菌敏感的药物，一般与头孢类药物合用，提高疗效。牙周炎致病菌，口腔部位腔隙较多，利于细菌生长。研究显示，成年人牙周炎时，革兰氏阴

12、性厌氧菌所占的比例，约为75%。在口腔科炎症的治疗中，抗厌氧菌类药物应用比较普遍。1.1.3 厌氧菌的耐药机制厌氧菌耐药主要是通过分子和细胞个水平上的调控所实现的,主要包括抗性基因的表达及转移,抗生素降解酶的产生,抗生素作用靶点的修饰。厌氧菌耐药的几种主要机制见图1。图1 厌氧菌耐药的几种主要机制各种不同的厌氧菌耐药机制也各不相同。临床标本中分离率最高的厌氧菌之一脆弱拟杆菌,主要通过产内酰胺酶或其他酶导致对青霉素和氨苄西林耐药。而革兰阳性厌氧菌如产气荚膜梭菌等,则是通过接合方式,传递携带耐药基因的质粒,使敏感菌株获得耐药性。耐药基因的转移与环境刺激有关,即低浓度抗生素即可极大刺激耐药质粒或转座

13、子的转移。因此抗生素对细菌的作用首先是促使耐药基因转移,其次才是选择耐药菌株。转座子可以对某个或某些厌氧菌有高度特异性,或与需氧菌有同源基因。人体的定植菌群就像耐药基因库,将耐药基因传递给不同部位的暂住菌,厌氧菌与需氧菌分享和互换基因材料。1.2 抗厌氧菌药物1.2.1 新型喹诺酮类抗菌药第1、2代喹诺酮类药物,大部分抗厌氧菌作用仍相对较弱,且抗菌谱较窄,仅少数抗菌药物如加替沙星等具有较强的广谱抗厌氧菌活性。而报道的最新的喹诺酮类,不仅对和厌氧菌都有很高的活性,而且对多药耐受的需氧菌,尤其是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌及耐万古霉素的肠球菌都有良好的抗性。此外的优势还体现在对其他喹诺酮类耐药的厌氧

14、菌的作用。等报道对多株高致死型耐药厌氧菌甚至加替沙星都对其无效,然而这些菌株却对全部敏感。但目前体内药效学研究,抗菌谱也有待进一步地扩宽。此外,最近批准上市的喹诺酮类药莫西沙星,也显示出良好的抗厌氧菌体外活性。1.2.2 含咪唑杂环类药物 苯咪唑类药物原是一种被广泛用于治疗胃酸过多及胃溃疡的离子泵抑制剂。研究发现该类药物对于口腔厌氧致病菌具核梭杆菌和中间普雷沃杆菌有较高的活性。此类药物的优势还体现在抗菌作用的选择性,其中以兰索拉唑为典型代表。人口腔值接近于中性约,而龋齿和牙周炎病灶处的口腔由于致病菌的产酸作用而偏酸性，约为,兰索拉唑在中性下几乎无活性,在酸性时活性最强,因此可以选择性地杀伤病原

15、菌而对口腔中的正常菌群没有影响。此外,兰索拉唑具有新型的抑菌机制其不仅具有抑制离子泵的活性,同时通过抑制氧化酶来抑制能量代谢,并对微生物的氨基酸及多肽代谢也有抑制作用,从而不易引发耐药性。1.2.3 -内酰胺类抗生素1.2.3.1 内酰胺抗生素内酰胺酶抑制剂拟杆菌属对青霉素和氨苄西林的耐药性原因是染色体编码的功能组头孢菌素酶是不可转移的,幸运的是这些菌属的内酰胺酶被这样个羟嗪内酰胺内酰胺酶抑制剂所抑制，氨苄西林舒巴坦、替卡西林克拉维酸钾、哌拉西林/他唑巴坦观察发现脆弱拟杆菌对这些抗生素的耐药性很小,低于2%。1.2.3.2 头孢菌素类和头霉素类抗生素头孢菌素类和头霉素类抗生素对脆弱拟杆菌属感染

16、有很好的效果,其中头孢西丁的活性最高,80%90%的隔离群对其敏感，其次是头孢替坦,但后者对非脆弱拟杆菌属感染的活性很低。报道显示头孢唑肟在临床上有很好的疗效,但第1代和第2代头孢菌素对脆弱拟杆菌属表现出较低的体外活性。对头孢菌素类和头霉素类耐药的机制是由内酰胺酶和基因编码,可经由质粒或流动转座子转移。1.2.3.3 碳青霉烯类抗生素 绝大多数脆弱拟杆菌属对碳青霉烯类敏感,全球只有不到的耐药菌株,其广谱内酰胺酶抗性编码自两个几乎相同的基因和中的一个,对比所有内酰胺抗生素耐药性,其共性是均表达了一个类金属内酰胺酶。有趣的是,脆弱拟杆菌的同源性亚群是的先导,虽然还未证实耐药性与基因启动子的缺失有关

17、,但高水平表达的基因可以在抗生素压力下通过体外的一个单步骤突变被选择出来,并从中找到含有插入序列的启动子,迅速插入基因的上游,从而形成金属内酰胺酶的高水平表达。1.2.4 新型大环内酯类抗生素第1代大环内酯类抗生素如红霉素,抗厌氧菌作用很弱。而新一代的大环内酯类,如阿奇霉素、泰利霉素等,在体外试验中却表现出了很强的抗厌氧菌活性。对阿奇霉素的研究显示,尽管其对革兰阳性厌氧菌的作用较弱,但对于革兰阴性菌如具核梭杆菌和啮蚀艾肯菌有很强的作用。此外,内酰胺酶产生菌株对阿奇霉素也有很高的敏感性。泰利霉素是一种新型的酮内酯抗生素,在体外试验中表现出对需氧及厌氧的呼吸道病原体的广谱抗菌活性，研究发现其对阿奇

18、霉素耐药的菌株也能表现出良好的活性。此外,对阿莫西林克拉维酸合剂耐受的厌氧菌对泰利霉素也有较高的敏感性。1.2.5 四环素结构类似物甘氨酰环素 产生于年的甘氨酰环素是米诺环素的衍生物,主要用于治疗对四环素抵抗的致病菌。替加环素是第一个进入临床研究的甘氨酰环素类药物,在体外试验中展现出了广谱的抗需厌氧菌活性,并于年月获得了美国的批准,主要用于治疗成人皮肤、软组织及腹腔内的复杂感染。等研究发现,其对甲硝唑、克林霉素及四环素耐药的厌氧菌均有很强的作用。期临床试验显示,替加环素具有与万古霉素相似的抗菌谱及抗菌活性,副作用却要小很多,且易于耐受。替加环素同时拥有很高的组织血浆比,容易渗入白细胞及肺泡上皮

19、细胞内部,可用于治疗细胞内和呼吸道感染。另有文献报道,仅有的替加霉素以原药的形式分泌入尿,因此治疗尿道感染从理论上也是可行的。鉴于其广谱的抗菌活性及优良的药效学、药动学性质,在针对厌氧菌感染的临床治疗中必将发挥越来越重要的作用。1.2.6 其他来源的抗厌氧菌生物活性物质 短截北风菌素是从的担子菌中提取得到的天然抗生素。主要是通过与原核生物核糖体相互作用来抑制细菌蛋白质合成从而实现抗菌的效果。对其效构效关系的研究开发得到了短截北风菌素的结构类似物。等报道不仅对革兰阴性脆弱拟杆菌有较好的作用,而且对厌氧革兰阳性球菌有很强的活性。短截北风菌素的另一特点在于,虽然也是通过作用于细菌核糖体来发挥抑菌活性

20、,但与其他类别的抗生素同时作用时并没有产生靶点专一性交叉耐受。这暗示了是通过种新的机制作用于细菌核糖体,这对解决现有的耐药问题提供了个新的线索。天然生理活性物质保加利亚蜂胶蜂胶是种具有抗菌、抗炎、愈伤等多种功能的天然生物活性物质。抗菌机制是通过影响细胞膜进而抑制细菌的运动性及酶活性来实现的。等考察了保加利亚蜂胶对临床常见的厌氧菌的抑制作用。结果显示,对于厌氧革兰阳阴性菌均有活性,其中对阳性菌的活性相对较强,特别是对临床上常见的种革兰阳性厌氧菌产气荚膜梭菌和粉刺丙酸杆菌有很好的效果。由于粉刺丙酸杆菌是诱发粉刺的主要病原菌,而粉刺是种在青少年中普遍存在的皮肤疾病,因此若将蜂胶作为洁面乳添加剂,可能

21、有不错的市场前景。对厌氧菌的临床研究因多种因素影响而显得复杂和混乱，许多厌氧菌的感染是包括厌氧菌和兼性厌氧菌的混合感染,在这样的环境下很难确定厌氧菌的耐药性。一些回溯性研究将某些治疗失败与抗生素耐药性联系起来,例如对拟杆菌属菌血症的研究已确证临床失败与耐药病原菌有关。与治疗失败有关的抗生素耐药性趋势的结果导致了对于经验型治疗方式的改变。头孢西丁和头孢替坦作为一线治疗已有很多阻碍,而克林霉素已不再用于一线治疗。抗生素耐药性逐渐增高和与之相关的临床失败的报告还有很多。在过去的几十年平行观察中,厌氧菌的抗生素耐药性持续在升高。通过标准化方法的监督与检测手段影响抗生素选择的个体隔离群的适当应用以及联合

22、用药,将会对病人有好的治疗效果。1.3奥硝唑奥硝唑(Ornidazole) 于1977年由瑞士罗氏公司首次在德国上市，化学式：(±)1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，作为硝基咪唑类衍生物，其是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑之后新研制的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类抗生素。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境下还原成氨基，或通过自由基的形成与细胞成分相互作用，导致微生物的死亡。图2 奥硝唑分子结构奥硝唑治疗效果明显，但依然有一些不良反应：1消化系统：包括轻度胃部不适、恶心、口腔异味等；2神经系统：包括头晕

23、及困倦、眩晕、四肢麻木、痉挛和精神错乱等；3过敏反应：如皮疹、瘙庠等；4其他：白细胞减少等。而且随着奥硝唑的广泛使用，耐药菌株也不断涌现，这也迫切要求研发出新型的更高效抗厌氧菌药物。1.4 二茂铁简介1951年，Kealy和Pausonl拟由环戊二烯溴化镁与三氯化铁反应合成富瓦烯(fulvalene)时，意外发现了双环戊二烯基铁(C5H5FeC5H5)，并在Nature上发表了具有划时代意义的文章。第二年，Wilkinson和Woodward等通过红外光谱、磁化率及偶极矩的测定，确定它是一个具有夹心结构的金属有机化合物，具有芳香性，从而命名为二茂铁。Fisher和Pfab等采用X射线衍射的方法

24、，进一步确证二茂铁是一种具有突出的芳香性和键五角反棱柱夹心型结构的新型金属有机配合物。二茂铁的发现与键型的夹心结构的阐明，使科学家们对其新奇的分子结构和突出的芳香性产生了强烈的兴趣，促进了金属化学的飞跃发展，从此金属有机化学逐渐成为一个独立的分支学科。五十多年来，对二茂铁及其衍生物的合成、性质与结构的研究工作一直十分活跃，同时对二茂铁及其衍生物的应用研究也不断深入，使二茂铁化学的发展呈现出一派前所未有的繁荣景象。直到现在，探索二茂铁及其衍生物的新的合成方法、结构类型、理化性质、谱学规律和新的化学反应，将二茂铁基引入不同的分子中，以期获得具有特殊性能的新化合物并扩大其应用领域，仍然是二茂铁化学的

25、基本研究内容。1.4.1 二茂铁的物理性质及结构二茂铁分子式Fe(C5H5)2，分子量l86.04，是一种橙黄色棱柱状晶体，有樟脑气味。其熔点l73l74 oC，沸点249 oC，l00 oC以上易升华；分子呈极性，具有高度热稳定性、化学稳定性和耐辐射性；不溶于水，但随水蒸汽蒸发，常用水汽蒸馏法提纯，溶于甲醇、乙醇、乙醚、石油醚、二氯甲烷、苯和烃类等有机溶剂，溶于浓硫酸中，在沸腾的烧碱溶液和盐酸中不溶解、不分解。二茂铁的分子结构和成键方式已用X射线衍射法和分子轨道法进行了详细的研究。二茂铁是夹心结构型配合物，两茂环相互平行，中间夹一铁原子，是一稳定分子。其晶体结构随温度不同而异，室温为单斜晶系

26、，98 K为正交晶系，两茂环完全重叠，其旋转能叠很小，约4 KJ/mo1。因此在溶液中，二茂铁两个茂环的旋转是自由的。两茂环呈正五边形，环内C-C间距为0.14l nm，C-Fe间距为0.204 nm，茂环间平行距离为0.332 nm，间距较远，说明各茂环内碳原子间(C-C)的作用力超过铁原子与各碳原子间(C-Fe)的作用力，因此可认为二茂铁的分子轨道经以下组合：首先是茂环上的五个p轨道经线性组合形成两个分子轨道；其次由两个茂环中对称性相当的分子轨道一一匹配组成配体群轨道；最后由茂环的配体群轨道与铁原子的价电子轨道按对称相当原则，匹配成二茂铁的分子轨道。1.4.2 二茂铁的化学性质二茂铁在空气

27、中可稳定存在，400 oC以下不分解，在碱性介质中稳定，在酸性介质中易被氧化为蓝绿色二茂铁离子，该离子能以I3-、BF-和FeCl-盐的形式被分离出来。二茂铁在化学性质上与芳香族化合物相似，不易发生还原反应，即使在苯催化加氢的条件下也不被还原，却易发生亲电取代反应，而且比苯容易得到，这是它芳香性的突出体现。二茂铁作为非苯芳香体系能够发生如下取代反应：1.4.2.1 氨甲基化反应二茂铁与N,N,N,N-四甲基二氨基甲烷(TMEDA)在冰乙酸和少量磷酸中反应，得N,N-二甲氨甲基二茂铁。二甲氨甲基二茂铁分子中的氨基与碘甲烷反应可生成季铵盐，而季铵盐可与亲核试剂发生取代反应，由此可以制备多种二茂铁衍

28、生物，是一种重要的中间体。1.4.2.2磺化反应制备二茂铁磺酸，在醋酸酐中以等摩尔氯磺酸，或在二氯甲烷中用等摩尔三氧化硫-二氧六环与二茂铁反应。当二茂铁与氯磺酸的摩尔比为l:2或者与三氧化硫-二氧六环的摩尔比为l:3时，可反应得l,l-双二茂铁磺酸。1.4.2.3 甲酰化反应二茂铁与N,N-二甲基甲酰胺在三氯氧磷存在下发生甲酰化反应，生成二茂铁甲醛。二茂铁甲醛可以发生芳香醛的特征反应(如同活泼亚甲基化合物的缩合反应)而合成许多二茂铁衍生物。1.4.2.4 Friedel-Crafts酰基化反应在催化剂(无水AlCl3)的作用下，二茂铁与酰氯或酸酐反应得酰基化的二茂铁。可一元酰基化，得一酰基二茂

29、铁，也可二元酰基化。由于酰基具有拉电子效应，能钝化茂环，因而二元酰基化产物主要是l,l-二酰基二茂铁。1.4.2.5 金属化反应1.4.2.5.1 锂化反应在四甲基乙二胺(TMEDA)存在的情况下，用丁基锂可以很快夺取二茂铁中的质子，进行二茂铁的锂化反应，产物为l,l-二锂代二茂铁，是很强的亲核试剂。而当二茂铁和正丁基锂的摩尔比为l:1.04时，在乙醚和正己烷混合溶剂中可以得到二茂铁单锂。二茂铁锂是很重要的中间体，由此可以合成许多二茂铁衍生物。如：二茂铁锂同二氧化碳作用，得到二茂铁甲酸；同硼酸酯作用，得到二茂铁硼酸，它是制备氯代、溴代、氨基、尤其是羟基二茂铁的重要中间体它是制备羟基二茂铁的重要

30、中间体。1.4.2.5.2 二茂铁与醋酸汞反应二茂铁与醋酸汞反应，生成醋酸汞基和l,l-二醋酸汞基二茂铁的混合物，再经氯化钾或氯化钾处理，分离后得氯汞基和l,l-二氯汞基二茂铁。可进一步制备多种二茂铁衍生物。1.4.2.5.3 钠化反应二茂铁与苯基钠(或戊基钠)反应，生成单和l,l-双钠化二茂铁的混合物。其性质与锂化二茂铁的性质类似，但反应活性比锂化二茂铁更高。二茂铁还可与芳基重氮盐发生芳基化反应，生成芳基二茂铁。值得指出的是二茂铁不能直接卤化和硝化，因其易氧化分解。因此只能通过间接的方法(如通过二茂铁硼酸和氯汞化二茂铁的方法)制备卤代二茂铁和用其它的硝化试剂如硝基烷基酯RONO2或N2O4制

31、备硝基二茂铁。1.4.3 二茂铁及其衍生物的应用二茂铁衍生物结构和性质的特殊性主要体现在四个方面：具有亲油性，能够顺利通过细胞膜，为它同细胞内各种酶相作用提供了条件；具有芳环的一些性质，易取代，易塑造；具有一般化学药品所不具备的低毒性；具有氧化还原的可逆性，能在酶的作用下参与代谢作用。结构和性质的特殊性决定了二茂铁及其衍生物有着广泛的研究和应用前景。生物活性与医药方面的应用,二茂铁衍生物的特殊结构决定了其不仅具有芳香性、亲脂性、稳定性、低毒性及氧化还原可逆性，能顺利透过细胞膜与细胞内各种酶、DNA、RNA等物质作用，而且分子中所含的铁原子可作为生物体内铁元素的提供源。其衍生物具有抗肿瘤、抗贫血

32、、抑菌、杀虫、消炎和抗疟疾等诸多药用功效，因而有可能作为治疗某些疾病的药物。P. Kopf-Maier及L.P. Popova等人报道了二茂铁(III)鎓离子盐的抗癌活性。由于具有较小的毒性、较高的水溶性和稳定性，使得它们具有很高的临床使用价值。此外，在生物酶的作用下，二茂铁及其衍生物能参与各种新陈代谢作用。它具有一定厚度的夹心结构，能够阻止其接近某些酶的活性部位，因而具有较强选择性。基于这些特性，二茂铁衍生物具有抗肿瘤、杀菌、杀虫、治贫血、抗炎、调节植物生长、抗溃疡和酶抑制剂等生理活性，使其在生物学、医学、微生物学等领域有着广泛的应用前景。研究表明，二茂铁基酮及其衍生物对细菌、真菌、酵母等有

33、较大的抗微生物活性。在医药上，二茂铁及其衍生物可作为补血药、抗生素、半抗原或抗塑剂、特殊的酶抑制剂，附加剂和各种形式示踪材料，促进肝的再生药。另外，二茂铁衍生物可用作杀虫剂和杀菌剂。1976年Edward在青霉素和头孢菌素上引入二茂铁酰基后，其杀菌活性大大提高。苯甲酰基二茂铁是有效的杀微生物剂，3,4-二甲基-苯甲酰基二茂铁可用于杀灭黄瓜霉菌。由苯甲酰基二茂铁和l,l-二苯甲酰基二茂铁与炔基锂合成的二茂铁羟基炔衍生物也具有较强的杀菌活性。二茂铁酰基衍生物是一类高效杀菌剂，对酵母、细菌和真菌感染都有良好治疗效果。此外，含二茂铁甲酰基的硫脲衍生物均有一定的植物生长调节活性和杀菌活性。1.5研究目的

34、随着奥硝唑作为抗厌氧菌及抗滴虫药物广泛使用以后，耐药菌的出现。此外，奥硝唑本身的不良反应，包括：易导致服药患者嗜睡、头疼、胃肠不适以及个别患者出现中枢神经系统障碍：强直、意思短暂消失、周围神经病等。因此研究新型结构的奥硝唑衍生物，克服相关不良反应，获得更佳的质量效果，是医药工作者面临的一个紧迫任务。我们设计将具有优异生物活性的二茂铁分子引入奥硝唑药物结构中，期待获得效果更优的新型抗厌氧菌药物分子。2奥硝唑衍生物的合成2.1研究内容及合成路线硝基咪唑类化合物一般具有较强的生物活性，虽然对此类化合物的开发与研究已有二十余年，然而这一领域依然蕴藏很大的潜力。目前，研究工作的重点之一是以现有的硝基咪唑

35、类化合物为模板，研究他们的构效关系，并对其进行结构改造和优化，如活性基团的拼接，生物电子排集等。所以，如果设计合成二茂铁、硝基咪唑于一个化合物分子中，则有可能实现活性叠加，得到新的活性化合物。基于上述思路，为了将具有较高生物活性的二茂铁衍生物引入硝基咪唑结构中，得到可能具备更高活性的新化合物，本论文通过制备奥硝唑及二茂铁羧酸化合物，并进一步通过酯缩合反应将二茂铁基团引入奥硝唑分子中。2.2试剂和材料 2-甲基-5-硝基咪唑；环氧氯丙烷；三氟化硼乙醚；二茂铁；丁二酸酐；无水三氯化铝（上海国药）；二环己基碳二亚胺(DCC)；4-二甲氨基吡啶(DMAP)；浓盐酸；乙酸乙酯、二氯甲烷（分析纯）若干瓶。

36、除非另有说明，分析时均使用符合国家标准的分析纯化学试剂，实验用水为新制备的去离子水或蒸馏水。2.3实验步骤奥硝唑(2)的合成:在250毫升的烧瓶中，加入2-甲基-5-硝基咪唑12.7克(0.1 mol)、乙酸乙酯100毫升、磁力搅拌子，并置于冰水浴中搅拌，保持反应混合物温度在0-5,向反应瓶中缓慢加入三氟化硼乙醚溶液10毫升，搅拌5min后，在向反应体系中滴加环氧氯丙烷13.9克(0.15 mol)，维持反应体系温度在0-5范围内，并继续反应5h，反应结束后，将反应液慢慢倾倒入100毫升的冰水中，剧烈搅拌，用弄盐酸调节体系PH=1，静置分层，水相用浓氨水调节PH=7.3，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用甲苯重结晶，得产品18.7克，收率78 %， mp:77。二茂铁丁酸(3)的合成：2