HR阳性转移性乳腺癌内分泌和维持治疗新视角

1、HRHR阳性转移性乳腺癌内分泌阳性转移性乳腺癌内分泌维持治疗新视角维持治疗新视角ER阳性 /HER2- 晚期乳腺癌（ABC）治疗选择绝经前选择依据：复发肿瘤情况（肿瘤负荷，既往治疗等，DFS）患者因素年龄，耐受性，意愿平衡 获益/毒性内分泌治疗化疗激素受体阳性ABC: 疾病进展迅速者需接受一线化疗化疗更好不确定内分泌治疗更好无病间期 2年内脏转移较大负荷(内脏危象)中度负荷轻度负荷症状较重中度轻微或无Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Apr;100:57-68. ABC维持治疗药物选择： 化疗维持 vs. 内分泌治疗化疗内分泌对于激素受体阳对于激素受体阳性的患者，如何性

2、的患者，如何选择维持治疗方选择维持治疗方案？案？ER / PR+化疗维持治疗的随机临床研究：PFS 3.8-18月Rossi S, et al. Future Oncol. 2016 May;12(10):1299-307.维持化疗患者的PFS和OS显著延长研究化疗方案周期人数OS HR (95% CI)PFS HR (95% CI)Coates AC/CMF vs AC/controlUntil PD vs 33050.79 (0.621.01)0.56 (0.440.71)Harris Mitoxantrone vs Mitoxantrone/control4+ until PD vs 4

3、431.06 (0.571.97)1.18 (0.652.15)Muss FAC/CMF vs FAC/control6 + 12 vs 61451.11 (0.741.67)0.26 (0.160.43)Ejlertsen FEC24 vs 83180.78 (0.630.97)0.71 (0.610.84)French FEC11/12 vs 44170.96 (0.781.18)0.65 (0.50.84)EORTC CMF vs control6+ until PD vs 61961.03 (0.831.27)0.67 (0.50.91)Gregory VAC/VEC/MMM6 + 6

4、 vs 61000.81 (0.541.20)0.7 (0.530.92)Falkson Doxo/CMFPTH vs Doxo/control6 + 8 vs 61950.94 (0.691.28)0.46 (0.310.68)MANTA Paclitaxel vs control6/8 + 82151.12 (0.731.73)1.01 (0.711.43)GEICAM CAELYX x6 vs control6 + 6 vs 61550.86 (0.581.27)0.53 (0.370.76)TASMAN Wkly paclitaxel vs control6+ until PD vs

5、61800.94 (0.671.32)0.77 (0.571.05)Overall22690.92 (0.840.99)p=0.0460.66 (0.610.72)p0.001Gennari A et al. ESMO 2010 Abst 2760.啊6健择/紫杉醇维持治疗可显著延长PFS (ITT)Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.1.00.20.00612182430364248维持治疗 (n=116)：中位12.0个月观察 (n=115)：中位8.3个月HR=0.7395%CI=0.55-0.97P=0.031时间 (月)生存率

6、我们需要另一种策略：一线化疗诱导治疗后续“维持治疗”临床上患者常因副反应而无法坚持长期化疗中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75.临床研究中往往要求治疗至疾病进展，或出现不能耐受的不良反应。而临床实际治疗中往往会出现在疾病没有进展时，患者不能耐受化疗药物副反应而中止化疗内分泌维持治疗的回顾性临床研究：TTP 13-31月Rossi S, et al. Future Oncol. 2016 May;12(10):1299-307.2014 ABC2指南：对于ER+/HER2-晚期乳腺癌，化疗后给予内分泌维持治疗是一种合理选择Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2

7、014 Oct;25(10):1871-88.化疗后给予内分泌维持治疗是一种合理的选择，尽管该治疗策略尚未在随机试验中被评价。（证据级别：IC）一项评估绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者经一线化疗后，继续使用氟维司群内分泌维持治疗的疗效及安全性的多中心、前瞻性、期临床研究ISSFASL0042王树森、欧阳取长、庞丹梅、徐菲、袁中玉、史艳侠、彭柔君、安欣、黄嘉佳、薛聪、夏雯、袁慧敏Maintenance Hormone Therapy with Fulvestrant after First-Line Chemotherapy for Postmenopausal HR Positive Adva

8、nced Breast Cancer: A Multicenter, Prospective Phase II Study (FANCY)ClinicalT ID: NCT02000193主要内容一研究背景二研究设计三研究进度四初步结果五总结研究背景内分泌治疗是HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的优选治疗1对于肿瘤进展比较快、肿瘤负荷比较大、症状比较明显的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，需要在短期内控制肿瘤、缓解症状，经常一线选用化学治疗2有研究显示一线化疗后的维持化疗可改善无进展生存甚至总生存3细胞毒药物相对严重的毒副反应影响了维持化疗的耐受性及依从性，限制了其在临床上的广

9、泛使用。临床上相当一部分患者因为化疗的毒副反应不能耐受或不愿坚持维持化疗1.Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2.Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.3.Park YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.研究背景 内分泌维持治疗的目的：在一线化疗的基础上，增加内分泌治疗以期进一步改善疗效，提高患者的生活质量，延长PFS甚至OS 内分泌维持治疗的优势 增加内分泌治疗有可能进一步提高一线化疗的疗效 转换内分泌维持治

10、疗可能避免化疗的早期耐药(Goldie & Coldman H) 内分泌维持相比于化疗维持毒副反应低，可能具备更好的耐受性研究背景HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者化疗后的内分泌维持治疗，在临床实践中被广泛应用，是一个合理的选择。缺乏高级别的前瞻性研究数据的支持1.Armelle Dufreene,et al.Int J.Med.Sci 2008;5(2):100-1052.Oncology Progress,May 2015,Vol.13,NO.3主要内容一研究背景二研究设计三研究进度四初步结果五总结主要研究终点：临床获益率（CBR）次要研究终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（

11、ORR）、药物的安全性绝经后ER+/PR+，Her 2 阴性晚期乳腺癌患者（N=58）接受一线化疗后获得CR/PR/SD入组氟维司群维持治疗芙仕得500mgD1,15,28 q4w第一阶段（N=24）芙仕得500mgD1,15,28 q4w第二阶段（N=34）CBR人数8研究结束CBR人数7研究设计为什么选择氟维司群芙仕得：独特且与众不同的作用机制与他莫昔芬或AI不同，芙仕得完全抑制了雌激素受体信号传导通路1-3芙仕得结合并阻断ER信号传导通路，加速了ER的降解与丢失因此，ER通过其他被认为能引起耐药的途径激活的概率更小 (如生长因子介导的机制)芙仕得独特的作用机制可能带来的临床获益4-5获得

12、持续的肿瘤缓解4延缓耐药的产生51. Nicholson RI & Johnston SR et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S3-S10.2. Ring A & D Dowsett M. Endocrine-Related Cancer 2004; 11: 643-658.3. Moy B & Goss PE. Clin Cancer Res 2006; 12: 4790-4793.4. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S2

13、36-S237, abs 6049.5. Dowsett M et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S11-S18.研究设计0020/0021研究 芙仕得对有内脏转移者的缓解持续时间更有优势Mauriac L, et al. Eur J Cancer 2003; 39:12281233.缓解持续比例缓解持续时间 (月)芙仕得 (n=30)瑞宁得 (n=25)0.00.81.005101520253017.511.7为什么选择氟维司群研究设计CBR, clinical benefit rate; DoCB, duration of c

14、linical benefit; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; QOL, quality of life.Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 2010;28(30):4594-4600.N = 736 内分泌治疗失败的激素受体阳性绝经后进展期乳腺癌（辅助治疗期间后结束1年内进展，或接受晚期一线内分泌治疗失败）首要研究终点: PFS次要研究终点: ORR, CBR, DoCB, OS, QOL氟维司群500 mgn = 362氟维司群 2

15、50 mg n = 374P 值PFS (月)06OS (月)91氟维司群 500 mg 氟维司群 250 mg20Confirm研究 芙仕得500mg疗效更有优势20研究设计为什么选择氟维司群500mg统计设计p本研究为单臂、开放、多中心II期临床试验p本试验采用Simons二阶段极小极大化试验设计零假设为临床 获益率（DCR）30%；备择假设为DCR50%。检验功效为90%，显著性水平为5%。第1阶段中，需要入组24例患者，若只出现7例临床获益（CR/PR/SD 24w），则不再继续进行第二阶段；否则（8例临床获益），将继续入组（第2阶段）34例（共

16、58例）。即总的受试者人数应为24例至58例。给药方案药物规格：5ml: 250mg给药方法及剂量：臀部肌肉注射给药，每个臀部注射250mg，共给药 500mg(10ml)详见药品说明书访视1 访视2 访视3 访视4 访视5 访视6 访视week访视7 0 w2 w4 w8 w12 w16 w每4 w 给药直至PD-2w-0 wu 首次疗效评价在用药前基线期。u 用药后疗效评价每8 w进行一次，直至影像学（CT或MRI）确证的肿瘤进展（PD）。u 应按照每8 w的影像学评价频率进行疗效随访，直至肿瘤进展（PD）或受试者开始新的药物治疗。访视1 访视2 访视3 访视4 访视5 访视6 访视wee

17、k访视7 0 w2 w4 w8 w12 w16 w每8 w 1次直至PD-2w-0 w疗效评价1. 签署知情同意书2. 组织学证实的激素受体阳性的乳腺癌患者3. 绝经后女性（依据NCCN2008对绝经的定义）：4. 已完成针对转移性乳腺癌的一线化疗5. 一线化疗必须是针对有内脏转移性疾病的或是疾病进展需要快速缓解的患者6. 转移性乳腺癌经过一线化疗后疾病缓解（完全缓解或部分缓解）或是疾病稳定 （化疗的疗效评价应在化疗后3周3天进行）7. 针对晚期乳腺癌的一线化疗至少4个周期且至多8个周期8. WHO体力状态评分为0、1、2分入选标准1. 有危及生命的内脏转移，如：广泛的肝转移，或有任何程度的脑

18、转移或软脑膜转移2. 之前接受过内分泌治疗的转移性乳腺癌患者3. 针对转移性疾病使用过多于一线的化疗方案4. Her-2阳性乳腺癌5. 过去或现在患有其他恶性肿瘤6. 影响患者参加试验的任何严重的伴随疾病，或影响到研究方案的依次性，例如，患有不可控的心脏疾病或糖尿病等排除标准 主要内容一研究背景二研究设计三研究进度四初步结果五总结受试者第1阶段（24例）第2阶段（34例）8例例CR/PR/SD 24w入组结束研究进度 第24例受试者的入组在2015年1月上旬完成入组已经结束，最后一例入组时间2015-9-30目前受试者使用氟维司群最长的时间为32个月，还在维持用药主要内容一研究背景二研究设计三

19、研究进度四初步结果五总结入组人群基线特征特征入组人群（58）中位年龄 (岁)49（31-78）内脏转移（%）36（62.1）骨转移（%）38（65.5）转移部位数3（%）30（51.7）转移部位数2（%）28（48.3）有症状的转移（%）33（56.9）无症状转移（%）25（43.1）一线化疗方案含蒽环方案（%）10（17.2）含紫杉类方案（%）42（72.4）含铂方案（%）6（10.3）不含蒽环紫衫方案（%）13（22.4）一线化疗疗效 疾病稳定（%）33（56.9）部分缓解（%）25（43.1）不良事件发生率 Adverse eventsGrade 1-4n%Any adverse events2848.3Injection