中国药科大药大动力学重点总结

1、药物体内转运药物的跨膜转运方式及特点1、被动扩散 1）、顺浓度梯度转运 2）、无选择性，与药物的油/水分配系数有关 3）、无饱和现象 4）、无竞争性抑制作用 5）、不需要能量2、孔道转运 1）、主要为水和电解质的转运 2）、转运速率与所处组织及膜的性质有关3、特殊转运 1）、逆浓度梯度转运 2）、常需要能量 3）、有饱和现象 4）、有竞争性抑制作用 5）、有选择性4、其他转运 易化扩散：类似于主动转运，但不需要能量 胞饮：主要转运大分子化合物影响药物吸收的因素(PPT上的答案,和书上不同)一、剂型因素：药物理化性质（脂溶性，解离度，分子量）剂型：影响药物的释放速率和溶解速率二、生理病理因素 种

2、族，年龄，性别，遗传，疾病饮食，胃肠排空作用，运动，肠上皮的外排机制，首过效应，三、其它：药物相互作用药物血浆蛋白结合率常用测定方法的原理及注意事项1、平衡透析法原理：与血浆蛋白结合的药物不能通过半透膜。将蛋白置于一个隔室内，用半透膜将它与另外一个隔室隔开，游离药物可以自由从半透膜自由透过，而与血浆蛋白结合的药物却不能自由透过半透膜，待平衡后，半透膜两侧隔室的游离药物浓度相等。如图：注意事项：（1）道南效应：由于蛋白质和药物均带电荷，这样膜两侧药物浓度即使在透析达到平衡后也不会相等。采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液（NaCl），可以最大限度地降低这种效应。（2）药物与膜结合：药物与膜的结合程度

3、取决于药物及膜的性质，当结合程度很高时，会产生较大影响。设立对照组，考察药物与半透膜的吸附程度，如果吸附严重，就应考虑换膜或者采用其他研究方法。（3）空白干扰：有时从透析膜上溶解下来的一些成分会影响药物的测定，如用紫外或荧光法。在实验之前应该对膜进行预处理，尽可能去除空白干扰。（4）膜完整性检验：透析结束后，要检查透析外液中是否有蛋白溢出，即检查半透膜的稳定性。如有蛋白溢出，需换膜重复实验。（5）当药物在水中不稳定或易被血浆中酶代谢时，不易用此法。（6）应防止蛋白质的破坏评价：实验要求较低，简单易行，应用最为广泛。但缺点是比较费时，通常需要48小时左右才能达到平衡，故最好是在低温环境下进行，以

4、防蛋白质可能被破坏。2、超过滤法原理：也是通过药物、药物血浆蛋白结合物的分子量的差异而将两者分开。在血浆蛋白室一侧施加压力或超离心力，使游离药物能够快速地透过半透膜而进入另一个隔室，而结合型药物仍然保留在半透膜上的隔室内。如图：注意事项：（1）不同型号的滤过膜对结合率测定结果的影响。随着超滤膜截留蛋白分子量的增大而结合率降低。（有部分小分子量蛋白及其结合的药物渗漏过膜，使滤过液的表观游离药物浓度增大）（2）不同的超滤时间对结合率的影响。超滤时间的延长，结合率有所增加（随超滤时间增长，小分子溶剂留出量增加，滤过液中的游离药物浓度因稀释而降低）（3）不同压力下超滤对结合率的影响。压力对结合率的影响

5、是双向的。随着超滤压力增大，蛋白结合率增大（压力大而使更多的溶剂分子透过滤膜）。但当滤过压力超过一定程度时会使部分药物蛋白结合物也渗漏过膜，（滤出液中药物相对浓度会增高），药物蛋白结合率降低。因此，超滤时，应根据样品性质和需要收集的超滤液体积，确定超滤速度和时间，一般超滤速度为3 000 10 000rpm，超滤时间为1025min。超滤液与超滤前蛋白质溶液体积之比不应太大(一般比值为0. 30. 6)否则，蛋白质溶液因超滤而过分浓缩，会引起药物与蛋白结合常数变化。评价：优点是快速，不仅设备简单，而且通常仅需离心十几分钟至数十分钟即可收集到足够供测定的血浆超滤液，因此可用于不稳定的药物。如果用

6、微量超过滤装置，蛋白用量可少，故可用于在体的血浆蛋白结合率测定，但用量少的情况下，要特别注意与膜结合的问题。 列举几种多药耐药蛋白表达的部位、底物及抑制剂 上课说只要掌握P-GP多药耐药（MDR）现象:最早在肿瘤细胞中发现。对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后，该细胞对药物敏感性降低，产生耐药性，同时对其它结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降低。细胞与药物长期接触后，产生多药耐药蛋白等转运体，通过降低摄取，增加去毒功能，改变靶蛋白或增加外排等方式促进药物外排、降低细胞内药物积蓄产生耐药性。其原因之一是高度表达一类糖蛋白，这类糖蛋白属于ABC（ATP binding cassette）类载体

7、，与ATP结合，利用ATP跨膜转运物质，促进药物外排。目前发现至少7种ATP类载体参与药物的转运：P-GP（MDR1 P-糖蛋白）：首先发现在耐药性中国仓鼠卵巢细胞表达的一种含磷糖蛋白。在人中，P-GP主要表达于一些特殊组织如肠、肾、肝、脑血管内皮、睾丸和胎盘等，成为血脑屏障、血-睾屏障和血神经屏障及胎盘屏障的一部分。P-GP将毒物从细胞排出胞外，保护相应组织免受毒物的危害。常见底物：钙拮抗剂：维拉帕米，尼莫地平等；抗癌药：阿霉素、长春新碱和长春碱、比生群, 丝裂霉素、柔红霉素、道诺霉素、表柔吡辛、依托甙、替尼泊甙、放线菌素D和紫杉醇等；HIV蛋白酶抑制剂：塞喹那韦、利托那韦、奈菲那韦、印地那

8、韦、洛吡那韦和安泼那韦；类固醇类：地塞米松、可的松和氢化可的松等；免疫抑制剂：环孢素A和FK506等；抗生素类：红霉素、缬霉素和短杆菌素D等；其它：吗啡、秋水仙碱、地高辛、罗丹明123、Hoechst 33342、伊维菌素和阿巴菌素等。底物几乎没有共性，由于底物的广泛性，表现出对多种药物的交叉耐药性。 许多物质可以抑制P-GP转运底物,称为MDR逆转剂或P-GP 抑制剂。多数抑制剂如维拉帕米、环孢素A等本身也是P-GP 底物, 属于竞争性抑制剂。但也有些抑制剂是P-GP不良底物或不是P-GP底物，通过其它机制发挥作用。最早的抑制剂主要集中在肿瘤细胞的MDR逆转方面，这些抑制剂在调节机体药物作用

9、中很有用。但第一代P-GP抑制剂如维拉帕米往往抑制作用比较弱，有的本身也有很强的药理活性，合用常引起严重的不良反应。新发现的第二或第三代抑制剂，本身没有其它药理活性，但抑制作用较强。MRP（多药耐药相关蛋白家族，包括MRP1-5）MRP1属于ABCC1。在正常组织中有MRP1的表达，在肺和睾丸中表达量相对较高。是两性有机阴离子转运载体，也转运脂溶性药物或化合物，多数底物是葡萄糖醛酸结合或硫酸结合物。 BCRP（乳腺癌耐药蛋白）结构不同于P-GP和MRP家族。BCRP 只有一个NBF 和TM 域，为一半ABC 载体。BCRP mRNA 最早发现于胎盘中，主要存在于细胞的顶侧面膜上。 如何根据药物

10、的分布容积来分析药物在体内的分布情况 可粗略地推测其在体内的大致分布情况。V为35L左右主要分布于血液并与血浆蛋白大量结合，如双香豆素、苯妥英钠和保泰松；V 为1020升左右主要分布于血浆和细胞外液，往往不易通过细胞膜。如溴化物，碘化物。V为40L可分布于血浆和细胞内液，细胞外液，表明其在体内的分布较广，如安替比林。V超过100L远远超过体液总体积，在体内有特异性的组织分布，如硫喷妥钠脂肪组织，131I甲状腺研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点 1、整体动物实验法：能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点：（1）不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制；（

11、2）生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立；（3）由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大；（4）整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。因此，整体动物模型和人体试验方法不适于药物开发早期的快速筛选工作。2、在体肠灌流法：能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。3、离体肠外翻法：可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。4、Caco-2细胞模型法：优点：（1）易于培养且生命力强，培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息；（2）来源是人结肠癌细胞，同源性好，可用来测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运；（3）存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在C

12、aco-2细胞中大都也有相同的表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制；（4） 可同时研究药物对粘膜的毒性；（5） 试验结果的重现性比在体法好。不足：（1）酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响；（2）缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。房室模型和非房室模型非房室模型统计矩方法的定义和内容非房室模型的统计矩方法以概率论和数理统计学中的统计矩方法为理论基础。在药动学中，零阶矩为AUC，和给药剂量成正比，是一个反映量的函数；一阶矩为MRT，反映药物分子在体内的平均停留时间，是一反映速度的函数；二阶矩为VRT，反映药物分

13、子在体内的平均停留时间的差异大小。 平均驻留时间MRT：代表药物分子在体内的平均驻留时间对于线性药物动力学过程，符合指数函数衰减，其停留时间遵从“对数正态分布”。静注后MRT就表示消除给药量的63.2%所需要的时间；但是如果存在吸收项，MRT大于消除给药量的63.2%所需要的时间. 平均驻留时间方差 VRT 非房室模型和房室模型的优缺点比较1无需模式识别与判断非房室模型的最基本的优点是限制性假设较少，只要求药时曲线的尾端符合指数消除，解决了不能用相同房室模型拟合全部实验数据的问题。适合无法用模型识别的药物。如缓控制剂，双峰/多峰2不能提供药时曲线的细节，只能提供总体参数 MRT，AUC， t1

14、/2, Tmax3实际。灵活掌握。例如，对于缓控释制剂，或者吸收不规则的制剂，药物的吸收很难采用指数形式进行描述，但是目前还是有不少文献进行Ka的拟合。这种情况下房室模型拟合出来的理论参数往往和实际相差很大。统计矩方法如果拟合理想，可选择拟合值进行计算，如果拟合不理想，也可采用实测值计算，比较灵活。简述重复多次给药的动力学特征一房室静注和一房室静脉滴注参数及计算一房室静注多次给药迅速达到稳态并维持血药浓度的给药方案及参数计算（一房室模型 ）非线性药代动力学什么是非线性药代动力学？其特征是什么，如何鉴别？临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除（如

15、水杨酸）。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性,此时药物的消除呈现非一级过程,一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成正比变化。上述情况在药动学上被称之为非线性动力学。通常用米氏方程来表征：当剂量或浓度较低时，CKm， C/dt = kC，相当于一级过程。低浓度时logC-t为一直线。当剂量或浓度较高时，CKm，dC/dt=Vm，相当于零级过程，高浓度时logC几乎不随t变化，原因是酶的作用出现饱和，此时t1/2与初浓度成正比关系当剂量或浓度适

16、中时，则米氏方程形式不变，药物在体内的消除呈现为混合型。特征：1高浓度时为零级过程。2低浓度时为近似的一级过程。3消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度C0有关。4AUC与剂量不成比例。鉴别：1LogCt图形观察法药物静注后，作logCt图，若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学。2面积法对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC值，若AUC与X0间呈比例，说明为线性，否则为非线性。若AUC随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；若AUC随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。3、不同剂量给药后观察药动学参数是否变化（书上没

17、有）非线性药代动力学与线性药代动力学的区别？非线性药代动力学线性药代动力学速度方程高浓度时为零级过程，低浓度时为一级过程一级过程消除速率常数和半衰期不为常数，与剂量和初始浓度c0相关与剂量无关AUC与剂量不成比例与剂量成正比关系CLCL=D/AUC与剂量相关，非常数为常数若某药物存在非线性消除现象，如何设计一个试验予以证实？（见上上题）人体生物利用度及生物等效性生物利用度和生物等效性的定义生物利用度BA：指药物制剂中主药成分吸收进入体循环的速度和程度。生物等效性BE：指药学等效制剂或可替换的药物在相同的实验条件下，服用相同剂量，其活性成分的吸收程度和速度的差异无统计学意义。绝对生物利用度：以静

18、脉制剂为参比获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量。相对生物利用度：以其它非静脉途径给药的制剂为参比获得药物活性成分吸收进入体内循环的相对量吸收速度： tmax， cmax 吸收程度： AUC生物等效性的评价是基于与已有上市的同类制剂的比较，即在一定的概率水平上，仿制制剂与被仿制的制剂的相应药代动力学的参数差异是否在规定的允许的范围内。主要考察药物的临床疗效，不良反应和毒性的一致性。生物利用度、生物等效和临床等效之间的关系生物等效性评价和临床评价之间的关系：药物制剂生物等效性的评价是为了替代临床评价，与临床试验相比，生物等效性的评价试验所需要的经费较少，试验周期一般也会降低。但是有一个前提

19、，药物必须经过吸收后进入血液循环到达作用部位，如果两种制剂的血药浓度等效，疗效和不良反应也等效。而有些药物，在胃肠道内直接发挥作用（如氢氧化铝），并不进入血液循环，就无法通过生物利用度的研究和等效性评价来替代临床试验。如采用生物黏附技术的阿莫西林，能在胃黏膜上有效黏附，从而抑制Hp感染（阿莫西林为时间依赖性抗生素），有效性增加，但生物利用度远低于普通阿莫西林制剂。此外，生物等效性评价还存有一些缺陷，比如健康人等效不一定等于病人等效，单剂量等效不一定等于多剂量等效。人体生物等效性试验中对参比制剂有什么要求(1) 进行绝对生物利用度研究时选用静脉注射剂为标准参比制剂；(2) 进行相对生物利用度研究

20、时，首先应考虑选择国内外已上市的相同剂型的市场主导制剂或被仿制的制剂作为标准参比制剂。只有在国内外没有相应制剂时，才考虑选用其它类型的制剂为参比制剂（要充分说明理由）。生物样品测定中方法学确证包含的内容及要求P221 还是看书上吧，PPT上好几章里面都有讲到，应该是一样的1、 方法的可靠性 标准曲线，质控样品，SOP，GCP2、 数据的可靠性3、 结论的可靠性建立一个准确测定体内药物或代谢产物的分析方法。生物样本与化学分析不同，这里涉及体内内源性化合物和药物体内代谢物的干扰，故分析方法考证是提供准确的生物利用度数据的基础。为了确证分析方法的可靠性，必须对建立的方法进行充分验证，一般应进行以下几

21、方面的考察。(1)灵敏度(Sensitivity)检测限(LOD)定量限(LOQ)：用定量限(Low Limit of Quantitation，LLOQ)表示。LLOQ是标准曲线上的最低浓度，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。是通过准确度，精密度和变异性求出的，一般用ng/ml或mg/ml表示。其准确度应该在真实值的80-120%，RSD20%要求：a、LLOQ为能检出Cmax的1/101/20浓度 b、能测出35个生物半衰期的药物浓度(2)精密度(Precision)：用批间、批内变异系数（RSD）来表示，RSDS/X100%。日内精密度，日间精密度。选在标准曲线范围内的

22、高、中、低三个浓度进行试验。每一浓度制备并测定5个样品。批间精密度的测定至少连续3天。总共至少要45个样品。低浓度通常在LLOQ的3倍以内，高浓度为7590%的标准曲线最高浓度，中间取一个浓度要求：RSD15，在LOQ附近可放宽到20。(3)准确度(Accuracy)：在确定的分析条件下，测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度。通过重复测定已知浓度分析物样品获得。一般在真实浓度的85115%范围内，在定量下限附近应在80-120%。 测定同精密度。要求：回收率要大于70，达不到要求应说明原因。一般RSD15%在低浓度时RSD20。可用回收率表示：从生物样品基质中回收得到的分析物质的响应值除以标

23、准品产生的响应值。(4)特异性（选择性）：指在样品中存在干扰成分的情况下，分析方法能够准确转移地测定分析物的能力。如果一个方法对一个物质有响应，且能和其他干扰的响应区分开来，则称此方法有选择性。(5)稳定性：样品的稳定性试验：室温放置；长期冷冻放置；样品反复冻融；进样放置贮备液的稳定性试验样品提取后流动相稳定性试验要求：稳定的程度和标准依据试验要求而定(6)重现性：分析方法相同的情况下，间隔一段短时间后测定结果的分散程度；不同实验室间测定结果的分散程度(7)标准曲线和定量范围：标准曲线的高低浓度范围为定量范围，在定量范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度a .定量范围应覆盖整个待测样

24、本的浓度范围，不得用外推法求算未知样品浓度；b.应由58个浓度水平组成，取决于分析物可能的浓度范围和分析物-响应值关系的性质c.不一定是直线，可以是二项式回归；尽量简单d.直线回归的截矩不应明显偏离原点e.相关系数要求：色谱法大于0.99，生物法大于0.98；(8)方法学质控：应该在生物样本分析方法确定后再开始测定未知样品。在测定生物样品中的药物浓度时应进行质量控制，以保证所建立的方法在实际应用中的可靠性。由独立的人员配制不同浓度的质控样品对分析方法进行考核。标准样品：在生物介质中加入已知量的分析物配制的样品，用于建立标准曲线，计算质控样品和未知样品中分析的浓度。质控样品：即QC样品，在生物介

25、质中加入已知量的分析物配制的样品，用于监测生物分析方法的重现性和评价每一分析批中未知样品分析结果的完整性和正确性。标准样品和质控样品必须分两次配制。最好不同人配制。来自同一个体的生物样品最好在同一批中测定，在每个分析批的生物样本测定时，应建立新的标准曲线，并随行测定高中低三个浓度的QC，每个浓度至少保证双样本，并平均分布在未知样本测试的序列中。当一个分析批的未知样本数目较多时，应适当的增加各浓度质控样品数，使其大于未知样品总数的5%。质控样品测定的RSD15%，低浓度点则为20%生物等效性评价的统计学方法，如何判断两制剂生物等效（考试填最下方的图即可）统计分析：双单侧T检验，90置信区间，Wi

26、lcoxon方法等效判断标准：AUC0t、Cmax、Tmax非劣效性试验：指主要研究目的是显示对试验药的反应，在临床意义上不差于(非劣于)对照药的试验。优效性检验：指主要研究目的是显示所研究的药物反应优于对比制剂的试验。等效性检验：两种处理的反应间差异的大小，在临床上并无重要性的试验，真正的差异在临床上可以接受的等效的范围内。1、双单侧 t 检验H0： 或 H1：q1和q2由主管部门规定，通常取q1=-0.2 mR, q2=0.2 mR，实际工作中，用xT和xR近似代替mT和mR 。其统计量为：，t1和t2服从自由度为l（l=n-2）的t分布，临界值为t1-a(l)，=0.05 ，s为误差项的

27、均方平方根对AUC而言， 对cmax而言， 若和同时成立，则接受两制剂生物等效的假设。2、(1-2)%置信区间法，=0.05，即90%置信区间根据上述统计量计算得90%置信区间，通常，对于cmax，若落在置信区间内，可以认为两制剂生物等效 也可以计算受试制剂参数与参比试剂参数的比R及其90%置信区间： （）如果R的(1-2）%置信区间在规定的范围内，认为生物等效。比较生物等效性试验中平行、序贯、交叉设计的优缺点。 优点缺点双交叉实验设计(最常用)：受试者血药浓度个体差异大，对每位受试者都连续接受两次或更多次的处理，相当于自身对照，可以将制剂对药物吸收的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验周期

28、和个体间差异对试验结果的影响。完成时间延长；数据缺失处理苦难；半衰期长时，周期变长，受试者的生理状况会改变，依从性会降低；清洗期不够长导致后遗效应三交叉实验设计(食物影响等)平行实验设计(长半衰期药物，特殊情况)）提高受试者的顺从性，缩短试验周期，而且对数据缺失处理也很方便重复的交叉实验设计1） 交叉实验：是在同一受试者中不同时期服用受试制剂和标准参比制剂。优点：由于采用自身对照，可消除实验周期对实验结果的影响，能降低实验个体间差异，凸显实验目的。缺点：受试者顺应性低；数据丢失对数据处理麻烦；试验周期长；可能会有后遗效应。2）平行实验：优点：受试者顺应性提高；试验周期缩短；对于缺失数据处理方便

29、；没有后遗效应。 缺点：实验变异大。3）序贯实验：同交叉实验，是基于个体内变异小于个体间差异的原理，会有后遗效应。临床药物动力学何谓临床药物动力学？其研究目的是什么？临床药物动力学是药物动力学原理在临床治疗中的应用，具体地讲是利用血药浓度检测数据对个体病人给药剂量进行调整，使临床用药更加安全有效。这一工作有时也被称之为治疗药物检测（TDM）。研究目的:某种药物的药动学参数通常是在正常人体或一般病人得到的，药品说明书中推荐的剂量也是对一般人群适用的，但在临床上由于每位病人的生理、病理状况有所不同，对药物在体内的吸收、转运、代谢、排泄过程会产生一定的影响。所以药品说明书中推荐的剂量对一部分人是适用

30、的，但对一部分人来说，由于吸收或代谢等方面的原因，血药浓度达不到有效的治疗浓度；而对另一部分病人来说，由于药物在体内消除较慢，血药浓度超过中毒浓度而出现毒副反应。所以开展临床药物动力学研究和应用是十分必要的。 影响血药浓度变化的因素有哪些？临床上并非所有药物需要进行血药浓度监测和剂量调整，这一工作通常适用于治疗指数较窄的药物。剂型因素：药物的化学结构，理化性质，剂型因素等决定了药物的吸收速度和吸收程度，也决定了其在体内的分布和消除特征；生理病理因素：种族，性别、年龄、身高、体重及病理因素、遗传因素、营养状况等会影响药物在体内的处置过程. 试从药物吸收、分布、代谢、排泄的角度分析老年人对药物代谢

31、能力的变化。1.吸收：进入老年后胃液分泌机能下降，胃内pH值上升，消化道的运动性能降低，肠粘膜上皮细胞有减少倾向，同时随着全身血液循环速度的减慢，消化道的血流量随之下降，这些变化对药物的胃肠道吸收均产生不利影响。2.分布：随着年龄的增大，人血浆蛋白的浓度值呈下降趋势，引起药物血浆蛋白结合率下降，游离药物所占比例增大，药物向组织分布的程度也会随之增加，使药物的分布容积增大。对血浆蛋白结合率比较高的药物的影响明显。随着年龄的增加体内脂肪所占比例也会上升。对脂溶性药物分布容积会有所增加。年龄增加对大多数药物来说消除速度变慢，老年人的体重呈减少趋势，使单位体重的投药量增加，再加上人体内水分所占比例也随

32、年龄增加而下降，所以大多数药物在老年人组织中的浓度是增加的。3.代谢大部分药物代谢在肝脏中由P450酶参与下完成。随年龄的增加，P450酶的活性逐渐下降，使机体对药物的代谢能力降低，药物半衰期延长。与一般成年人相比，相同剂量下的血药浓度呈现增高现象，这种作用在首过效应较大的药物口服给药时会更明显。这对药物的疗效和毒性均会产生较大影响。除P450酶外，年龄增加可能会导致药物脱氢酶活性的增加，而使结合酶的活性降低。4排泄老年人在药物肾排泄方面的变化可归结为三种因素作用的结果。首先年龄增加会引起肾血流量的减少，导致肾小球滤过率下降，使药物的肾消除减慢，半衰期延长。年龄增加会导致肾小管对药物的分泌能力

33、下降，对以肾小管分泌为主要排泄途径的药物的消除速度影响较大。老年人体内药物与血浆蛋白结合率的变化也会对药物肾排泄产生影响。由于血浆蛋白结合率随年龄增加而下降，游离性药物浓度增加引起药物肾小球滤过量增加，从而产生排泄加快的倾向 。 儿童对药物代谢的特点有哪些？1.在胎儿体内的药物动力学由于胎盘屏障，多数药物不易从母体进入胎儿体内，但一些极性较大的药物可能通过被动扩散转运到胎儿体内。胎儿的肝药酶系统不发达，肾脏的排泄能力低下，大部分进入胎儿的药物最终通过羊水或其他途径又回到母体内，由母体完成其消除过程。胎儿的血浆蛋白含量较低，从而导致药物的游离浓度相对较高，使药物更易分布到胎儿的一些重要器官产生毒

34、副作用，所以临床上对孕妇的用药应格外慎重。 2.在新生儿（330日）和乳儿（110个月）体内的药物动力学新生儿又分成熟儿和非成熟儿，对成熟儿童来说，出生后肝微粒体酶的活性急剧增加，如出生后一日的酶活性为正常人的25%，出生后五日的活性即可达正常人的1525%，而对结合型代谢的增加更快，出生后三日即可达到正常人的50%。相比之下，未成熟儿童的代谢能力增加要缓慢的多，这是临床上导致灰婴综合症的主要原因。肝、肾疾患对药物代谢分别会产生哪些影响？肝功能不全的影响：1.CYP含量和活性下降 急性肝病时CYP活性几乎不发生变化或轻度改变，慢性肝病、肝硬化时CYP活性明显下降。肝硬化时CYP的总量以及CYP

35、2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明显降低。与P450酶相比，肝病对葡萄糖醛酸结合酶与硫酸结合酶的活性影响较小。2.肝清除率下降肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致CYP的量和功能明显降低，肝内在清除率下降。 3.药物与血浆蛋白结合率降低 与药物结合的主要血浆蛋白（白蛋白和-酸性糖蛋白）均在肝脏中合成。慢性肝炎和肝硬化患者肝合成蛋白质的功能下降，血浆蛋白浓度降低，导致药物的血浆蛋白结合率下降，血游离型药物增加，促进药物向组织中的分布，使药物的作用增强。 此外，内源性抑制物（血浆中游离脂肪酸、胆红素、尿素）蓄积，能与药物竞争血浆蛋白的结合部位。 4.肝血流量减少 肝硬化时由于肝外侧枝循环的

36、形成，门静脉血流的5075不经肝而进入大循环，导致肝血流量明显减少。 5.首过效应低下和生物利用度增加 肝硬化时门静脉回流受阻，肝血流量减少；肝内在清除率降低；肝摄取比下降 肾功能不全的影响：1.药物的吸收减少，生物利用度变化肾功能障碍尿毒症胃炎消化道管壁水肿药物吸收减少 肾脏排泄功能下降血氨和胃内氨浓度升高胃内容物PH升高影响吸收生物利用度降低 消化吸收障碍首过效应降低生物利用度上升2.药物的血浆蛋白结合率降低，分布容积增大蛋白合成功能下降，产生低白蛋白血症，使蛋白数量减少，药物的蛋白结合位点数下降诱发尿毒症的内源性物质(如脂肪酸、芳香氨基酸、肽类等)及某些药物代谢产物蓄积，与药物竞争性结合

37、白蛋白。尿毒症时药物的白蛋白结合部位发生结构或构型改变，使药物亲和力降低 游离药物浓度升高，药物表观分布容积增大。3.药物的代谢发生改变 主要经肝脏代谢而消除的药物，在肾功能不全时其消除速度发生变化。 4.药物的排泄发生改变 经肾脏排泄比例高的药物，在肾功能不全时对药物排泄的影响较大。消除变慢、消除半衰期延长；Cmax和AUC增大，药理作用增强；易产生毒性反应 新药临床药动学试验设计中应遵循的原则有哪些？Good Clinical Procedure - GCP ？参考药物设计学书上面如下：法规原则GCP医院伦理原则赫尔辛基宣言：最新宣言中规定：每一项设涉及人体的生物医学研究，必须仔细评估对受

38、试者可能预见到的危险性，并与可能预见的受试者和其他人的收益比较傲后方可进行，关注受试者的利益，必须总是超过科学与社会的利益。知情同意书实验设计原则随机、对照、重复研究道德原则科学严谨，客观真实统计分析原则试述肾衰病人给药剂量调整的方法。1、肾消除和非肾消除：大多数药物主要是通过肝脏代谢和肾脏排泄而消除的。CLtotal = CLr + CLnr ，同理，k = kr + knr 肾衰时，CLr ，kr减小2、肌酐清除率肌酐是肌肉在正常的能量代谢过程中产生的一种代谢产物，它在体内的清除过程主要在肾脏进行，且近曲小管和远曲小管基本不对它分泌和吸收，所以肌酐的清除率就等于肾小球滤过率，其数值应与药物

39、的肾消除速率常数成正比。k = aCLcr + knr CLcr代表肌酐清除率，cr为肌酐的缩写CLcr = 体重（144 - 年龄）/71Cc Cc为肌酐的血清浓度。对于女性，计算时应将结果乘以0.85。3、给药剂量的调整(1)速率常数比较法：计算出病人消除速率常数k后，可与正常人相比得出要调整的剂量。(X0)病人/(X0)正常= k病人/ k正常病人的消除速率常数比正常人小，所以计算出病人的剂量小于正常人，从而可使血药浓度维持在正常水平。(2)Ritschel一点法 病人给予一受试剂量X(试验)后，经时间t，取血，分别测定血药浓度C*和肌酐浓度Ccr 求出肌酐清除率，计算出病人的消除速率常

40、数k; 根据k计算出该试验剂量下的稳态最小血药浓度Cssmin (试验)。Cssmin (试验) = (C* e-k)/ (e-kt (1- e-k)l 根据希望的稳态最小血药浓度Cssmin (希望)计算出要调整的剂量X(调) X(调) /X(试验) =Cssmin (希望)/ Cssmin (试验)试述新药I期临床研究中人体药物动力学试验的设计要点。 1.受试者：以正常成年人进行试验，试验前和试验后进行体格检查，男女各半；例数一般为10-30例。2.受试剂量的确定。首先以保证安全为前提，参考动物实验的剂量如ED50，LD50，慢毒剂量和药动学参数，共同讨论一个预测剂量，然后以这个预测剂量的

41、分剂量（1时曲线较为平坦，1时，较陡接近S型同时最大效应增大。Keo：为药物从效应室中的消除速率常数，单位为时间的倒数。用以反映药物从效应室中消除的速率。表示当Keo时，无明显的滞后现象；当Keo时，在消除相时药物从效应室中的消除与在血浆中的消除相平行；Keo 时，药物在效应室中的滞留时间长于其在血浆中的滞留时间。PK-PD模型中效应室的含义Sheiner法Sheiner在血药浓度与效应之间的关系时首次提出了一个全新的概念，即效应室，他认为有必要在原PK模型中增设一个效应室，应把效应室看成一个独立的房室，而不是归属在哪一个房室中，效应室与中央室按一级过程相连。PK-PD的角度分析药物效应的变化滞后于血药浓度变化可能的原因 （上课没好好听，大概的答案）1、血药浓度与作用部位的药物浓度之间存在一个平衡过程。即血液室到效应室的平衡过程。2、药物在体内转化为活性代谢产物，且活性代谢产物与药物产生一定的协同作用。3、药物是间接作用的（上届整理里面的，不懂。）名解：清洗期:交叉实验设计中两个周期的间隔称为清洗期，至少间隔药物的710个清除半衰期。如果清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生干扰。存在不等性残留效应，第二轮数据就无效了。后遗效应：在生物等效性试验交叉设计中，由于清洗期不够长