闻韧 药物合成反应 第三 道客巴巴卤化反应PPT学习教案

1、会计学1闻韧闻韧 药物合成反应药物合成反应 第三第三 道客巴巴卤化反道客巴巴卤化反应应第1页/共147页甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr氯苯磺丙脲氯苯磺丙脲 t1/2 33hrClSO2NHCONH(CH2)2CH3H3CSO2NHCONH(CH2)3CH3第2页/共147页5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶诺氟沙星诺氟沙星HNNHOOFNEtCOOHONHNF第3页/共147页溴苯那敏溴苯那敏胺碘酮胺碘酮NCHCH2CH2NMe2BrOCOC4H9IIOCH2CH2NC2H5C2H5第4页/共147页第5页/共147页第6页/共147页第一节第一节 卤化反应机理卤化反应机理 通过化学键异裂产生的

2、带正电的原子或基团进攻不饱和键而引起的加成反应称为亲电加成反应。 亲电加成反应可以按照“环正离子中间体机理”、“碳正离子中间体机理”、“离子对中间体机理”和“三中心过渡态机理”四种途径进行。 第7页/共147页C=C+ E+Y -E+Y -C-CEY（1）环正离子中间体机理（反式加成） 环正离子中间体机理表明：该亲电加成反应是分两步完成的反式加成。首先是试剂带正电荷或带部分正电荷部位与烯烃接近，与烯烃形成环正离子，然后试剂带负电荷部分从环正离子背后进攻碳，发生SN2反应，总的结果是试剂的二个部分在烯烃平面的两边发生反应，得到反式加成的产物。第8页/共147页（2）离子对中间体机理（顺式加成）C

3、=C+ E+Y -C=CE YY -C-C+EC-CEY 按离子对中间体机理进行的过程表述如下：首先试剂与烯烃加成，烯烃的键断裂形成碳正离子，试剂形成负离子，这两者形成离子对，这是决定反应速率的一步，键断裂后，带正电荷的CC键来不及绕轴旋转，与带负电荷的试剂同面结合，得到顺式加成产物。第9页/共147页C=C+ E+Y -C-C+EC-CEYC-CEY+Y-（3）碳正离子中间体机理（顺式加成） （反式加成） 碳正离子机理进行的过程可表述如下：试剂首先解离成离子，正离子与烯烃反应形成碳正离子，这是决定反应速率的一步，键断裂后，CC键可以自由旋转，然后与带负电荷的离子结合，这时结合有两种可能，即生

4、成顺式加成与反式加成两种产物。 第10页/共147页（4）三分子过渡态机理（反式加成）C=CYEEYC-CEYEYEYC C第11页/共147页 芳环上的氢被亲电试剂取代的反应称为芳香亲电取代反应芳环上的氢被亲电试剂取代的反应称为芳香亲电取代反应第12页/共147页苯环亲电取代反应的一般模式E+HE+ E+E+ H+-络合物-络合物的表达方式HHHE+E+EHE+共振式 离域式亲电试剂 -络合物第13页/共147页反应机理+ Cl-ClCl ClAlCl3+ClHClAlCl3_Cl+ AlCl3 + HCl快快慢 + - + - + -+ Br-BrBr BrBr2+BrH_+ H+ + B

5、r3快快慢Br Br Br2Br + Br2Br-慢第14页/共147页第15页/共147页 只有一种分子参与了决定反应速率关键步骤的亲核取代反应称为SN1 反应。在SN1反应中，得到构型翻转和构型保持两种产物。 如果一个反应涉及到一个不对称碳原子上的一根键的变化，则将新键在旧键断裂方向形成的情况称为构型保持，而将新键在旧键断裂的相反方向形成的情况称为构型翻转。这种构型的翻转也称为Walden转换。在SN2反应中，得到构型翻转的产物。醇羟基、羧羟基、卤化物卤素交换、磺酸酯卤置换均属于亲核取代反应机理。第16页/共147页第17页/共147页第18页/共147页第19页/共147页日光或过氧化物

6、存在下，烯烃和日光或过氧化物存在下，烯烃和HBr加成的取向正好加成的取向正好和马尔科夫尼科夫规律相反。例如：和马尔科夫尼科夫规律相反。例如： ？第20页/共147页RO:OR 2 RO ROHBr ROHBr 第21页/共147页第22页/共147页第23页/共147页第24页/共147页自由基取代反应 有机化合物分子中的某个原子或基团被其它原子或基团所置换的反应称为取代反应。若取代反应是按共价键均裂的方式进行的，即是由于分子经过均裂产生自由基而引发的，则称其为自由基型取代反应。第25页/共147页 自由基反应包括链引发、链转移、链终止三个阶段。链引发阶段是产生自由基的阶段。由于键的均裂需要能

7、量，所以链引发阶段需要加热或光照。链转移阶段是由一个自由基转变成另一个自由基的阶段，犹如接力赛一样，自由基不断地传递下去，像一环接一环的链，所以称之为链反应。链终止阶段是消失自由基的阶段。自由基两两结合成键。所有的自由基都消失了，自由基反应也就终止了。第26页/共147页反应机理链引发链增长链终止H= 7. 5kJ/mol Ea=16.7 kJ/mol H= -112. 9 kJ/mol Ea=8. 3 kJ/molCH4 + Cl2 CH3Cl + HClhvCl2 2ClhvCl + Cl Cl2CH3 + CH3 H3CCH3Cl + CH3 H3CClCl2 CH3Cl + ClCH3

8、 +CH4 + Cl CH3 + HCl第27页/共147页第二节第二节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应第28页/共147页( (加成加成) )1.卤素对烯烃的加成卤素对烯烃的加成第29页/共147页Cl2来自于氯碱工业，来自于氯碱工业，Br2来自来自于海洋。于海洋。第30页/共147页第31页/共147页 对向（对向（anti） 同向（同向（syn）X=H 88% 12%X=OCH3 63% 37%xCHHCCH3Br2/CCl42-50cXCBrHCCH3BrH+XCCBr CH3HHBr （3）影响因素影响因素 烯烃结构影响烯烃结构影响第32页/共147页( (稳定性稳定性)

9、)OCH3HCC2H5HCC2H5第33页/共147页第34页/共147页第35页/共147页X 仍从背后加成进攻对向产物 (anti)同向产物 (syn)转1800C CCR1R2R3R4XCCR1R2R3R4CCR1R2R3R4CCR1R2R3R4XXXXXCCR1R2R3R4XXCCR1R2R3R4XXXX第36页/共147页MeHOC16H30Br2/AcOHAcONa/Et2OHOHBrMeH OHM eBrBrC16H30(8485%)第37页/共147页MeHOHBrBrHOHBrMeBr 84-85% 84-85%第38页/共147页Ph3CCHCH2 Br2 CCl4Ph3C

10、CHCH2BrBr+Ph2CCCH2BrPhPh3CCH CH2+BrBr+Ph3C CHCH2BrBrPh3CCHCH2BrBr+ 70% 23% 70% 23% (anti)(anti)第39页/共147页Ph2C CH CH2BrPhPh2C C CH2BrPhH-H+Ph2C C CH2BrPh第40页/共147页CH3CH CH3COOHEt2O / 16 190C 10hr.t. 20h CH2CH2CH CH3OCOCH3(80%)第41页/共147页第42页/共147页第43页/共147页第44页/共147页第45页/共147页88%CH2CO2HI2/KI/NaHCO3H2O

11、/r.t.4hH2CCHOOIOIHOHH（2）反应机理）反应机理*第46页/共147页69%少量少量CHCO2HCH PhBrBr+OOBrHHPhr.t.20min。0Br2/CHCl3C CHHPhCO2H第47页/共147页第48页/共147页三、不饱和烃和次卤酸三、不饱和烃和次卤酸(酯酯) N-卤代酰胺的反应卤代酰胺的反应第49页/共147页H2OXOHR1R2R3R4XOHR1R2R3R4XOHR1R2R3R4OHX第50页/共147页OHCl1520HgCl2/Cl2/NaOH/H2O7073%第51页/共147页CHCH2ClHO,15min25。t BuOCl/HOAc/H2

12、OCH CH2第52页/共147页第53页/共147页C CXNuC CNuXNu=H2O, ROH, DMSO, DMFCCR COHNH X第54页/共147页PhCH CH225 , 35minNBS/H2OPhCH CH2BrOH第55页/共147页CCR1HR2HO SMe2BrO SMeMeCCR1HR2HBrNBS/DMSOCCR1HR2HDalton反应反应-anti加成加成-b b溴醇溴醇第56页/共147页CCR1HR2BrOCCR1HR2BrHOHH2O(在干燥DMSO中)b-消除第57页/共147页NBS/DMSOOAcOCH2OAcOgluAc4r.tOAcOCH2O

13、gluAc4BrOOAc(90%)第58页/共147页四、卤化氢对不饱和烃的加成反应四、卤化氢对不饱和烃的加成反应第59页/共147页第60页/共147页第61页/共147页第三节第三节 烃类的卤代反应烃类的卤代反应 /过氧化物高温/hR XX2R HhCl2/CH2Cl2Cl第62页/共147页 NBShCH3CH2X2CHXCH2CHCH2第63页/共147页XXCH2CHCH2X2CH2CHCH2XCH2CHCH2HXCH2CHCH2H+hX22X.第64页/共147页125 oC,2hh(4853%)BrCH3CH3Br2CH2BrCH2第65页/共147页(PhCO)2O2.2hCH

14、2CH3(CH2)2CHCHCH3 NBSCCl4CHCH3(CH2)2CHCHCH3BrCHCH3(CH2)2CHCHCH3CH2CH3(CH2)2CHCHCH2(只有共轭只有共轭)稳定性大于稳定性大于(共轭加超共轭共轭加超共轭) 原因原因:58-64%（3）影响因素）影响因素第66页/共147页h h,140-1600C,51-55%6-10hH3O ,70-1100C81-84%+Br2CHCH3CH3Br2Br2CHCHCHOOCHCHBrBr吸电子取代基降低自由基的稳定性吸电子取代基降低自由基的稳定性:第67页/共147页第68页/共147页ph3CHCCH2CHNBS/CCl44h

15、ph 3 .hph3(94%)CHBrC CH2CH2CHCCH2CHphphphBr2CHCHCH2重排反应重排反应第69页/共147页XXHHXXXX或其他卤化剂形式HXHX第70页/共147页n极性溶剂：极性溶剂：HOAc、HCl、CHCl3第71页/共147页第72页/共147页NO2NO2ClCl2O/(CF3SO2)2O0。/POCl397%第73页/共147页第74页/共147页第75页/共147页n22、第76页/共147页第77页/共147页第78页/共147页 第79页/共147页 快B：慢 快+HHOHHXXCCOHCCBHCCOHXXCCO（2）反应机理）反应机理第80

16、页/共147页第81页/共147页Br2/ AlCl3/Br2/2.5mol AlCl 3(88-96%) 80-850CCOCH3Et2OCOCH2BrBr00CCOCH3 COAlCl3CH3第82页/共147页取代基电性效应对反应影响取代基电性效应对反应影响第83页/共147页CH3CH2COCH3BrOBr55 - 58%2 mol Br2 / HBr 10 oCBrH3CBrCOCH2Br同一个同一个a a位引入两个卤原子相对困难。位引入两个卤原子相对困难。第84页/共147页(1)Br2 / NaOHaq / HIHBrHClHFRCH2OH第98页/共147页gas HClr.t

17、.15min97%CH3CH2C(CH3)2OHCH3CH2C(CH3)2Cl浓 HCl/ZnCl2 .4h66%CH3(CH2)2CH2OHCH3(CH2)2CH2Cl第99页/共147页( (动力学产物动力学产物) () (热力学产物热力学产物) )Br +CH3CHOHCH2CHHBrCH3CH2CHCHCH3CHCHBrCH2 45% HBr - 45% HBr - 86% 14%86% 14% 饱和饱和HBr 79% 21%HBr 79% 21%150C00C重排视条件而定重排视条件而定第100页/共147页CCH3ClCH3CH3HClCCH3OHCH3CH3CH3(CH2)2CH

18、2ClZnCl2浓HClCH3(CH2)2CH2OH第101页/共147页无溶剂 (A) (A)-SO2CClCCl( (构型反转构型反转) )( (外消旋外消旋) )( (构型保持构型保持) )第102页/共147页CH3C6H13OHHClCCH3C6H13HC第103页/共147页5.6 mol SOCl2/Et2O 76% 24% 0.7 mol SOCl2/Et2O 99% 1%ClSOClCH2 +CH3OHClCHCHCHCH3CHCH2CH3CHCHCH2Cl第104页/共147页SOCl2 /phHr.t., 8hMe2NCH2CH290%Me2NCH2CH2OHCl HCl

19、第105页/共147页第106页/共147页 ,SOCl2 /DMF/phH20min75%OOHOHOOOClCl第107页/共147页-150C44%CH3CHOHCH2PBr3BrCH3CH3CHCH2CH3第108页/共147页DION or MeCN80-100 0C 3hnn84-88%C6H13CH3CH OHMe2N=CHClClC6H13CH3CH Cl15minMe2N=CHCl88%PCl51200CClHCONMe2+Vilsmeier-Haack试剂试剂第109页/共147页第110页/共147页Ph3(Ph)3RX+Ph3P=0PPh3+X2ROHROP+HXX X

20、PX(PhO)3PCH3IDMF/250C.2h57%HOI6364第111页/共147页r.t.10minph394%CHDOHCH300CClCCHCHDCH3CCHP+Cl3CCCCl3OHH烯丙醇不发生异构、重排烯丙醇不发生异构、重排第112页/共147页Ph3+ Cl3CCCCl3Ph3Ph3ORRCl+ph3P=0POP PPCl+Cl2CCCCl3O+HClClROHPh3P/HCA与与Ph3P/CCl4相似，更温和，迅速相似，更温和，迅速背面进攻，背面进攻，SN2第113页/共147页第114页/共147页第115页/共147页第116页/共147页第117页/共147页RCO

21、OHPX3 PX5 POX3 SOX2RCOX第118页/共147页第119页/共147页O2NCO2HPCl5, 0.5hO2NCOCl + POCl3CO2HCO2HHO2CHO2CPCl5 / 1,2,4 Cl3C6H3120OC,6h, POCl3CClOCClOCClOCClO(85%)(96%)第120页/共147页RCO2HSOCl2+RCOCl + SO2+ HClCH2CH2CO2HCH2CH2CO2HSOCl2,3hCH2CH2COClCH2CH2COCl(1) Br2 /(2) EtOHCH2CHBrCO2EtCH2CHBrCO2Et回收用碱回收用碱第121页/共147页

22、+PCl5(COCl)2+POCl3(CO2H)22RCO2H+(COCl)22ROCl+(CO2H)2CO2+CO第122页/共147页OOHCO2H KOHEtOHOOHCO2K(COCl)2PhH r.t.OOHCO2Cl对酸敏感酰卤的制备对酸敏感酰卤的制备第123页/共147页CO2H(COCl)2PhH r.t. 12hOAcCOClOAc第124页/共147页RCO2Ag + X2RX+ AgX +CO2(X=Br )RCO2Ag +X2AgXR C O XOR C OO+ XRCOOCO2RR+ XRX第125页/共147页MeO2C(CH2)4CO2HAgNO3 / KOH r.t.MeO2C(CH2)4CO2AgBr2 / CCl4, 1hMeO2C(CH2)4BrCO2AgNO2Br2 / CCl4, 3hBrNO2(54%)(54%)(70%)(70%)第126页/共147页CO2HNO2,3hBr2/HgO/CCl4/hBrNO2(95%)Me3CCH2CO2HLTA/LiCl/PhHMe3CCH2Cl(92%)CO2HLTA/LiClPhH/Cl(60%)第127页/共147页CO2HI LTA/I2/CCl4h,10min(91%)第128页/共147页第129页/共147页第130页/共147页第13