艾滋病治疗方法的研究进展综述

1、华南农业大学期末考试卷2007 学年 第一 学期 考查科目： 病毒学 考查类型： 文献综述 题 目：艾滋病治疗方法的研究进展综述学号：200530200610 姓名：郭顺钜年级：05级植物保护6班（微生物方向1班） 成绩 评阅人 艾滋病治疗方法的研究进展综述摘要：艾滋病自被发现到现在已有二十多年，但是一直未能找到治愈的有效的安全的方法，一度造成艾滋病传染的的恐慌，因而对艾滋病防治的研究具有重要意义。本文将对艾滋病的化学和生物治疗方法以及两种方法中比较常用的一些药物以及疫苗等做简单的综述，以便对艾滋病防治研究有更好的了解及对其展望。关键词：艾滋病 治疗 预防 药物 疫苗前言艾滋病字被发现至今，一

2、直是与死亡离不开，威胁着人类的健康和生存。目前，全球HIV感染和AIDS患者总人数不断上升，特别是在贫穷落后地区，艾滋病早已成了人们心中的死神。就我国而言，特别是近几年，HIV感染和AIDS传播速度相当迅猛。据专家估计，我国实际HIV感染者已逾80万，WHO预测，至2010年总数可能超过1，000万1-3。因此，如何预防和控制艾滋病已成为我国一项刻不容缓、复杂而长期的艰巨任务。寻找有效的预防措施和治疗方法，包括化学和生物疗法(重组的细胞因子，HIVAIDS 疫苗以及基因治疗)是艾滋病治疗领域首先考虑的问题。1 化学治疗(chemotherapy) 如同大多数疾病的治疗，艾滋病的化学治疗方法以药

3、物治疗为主，目前艾滋病的治疗药物发展相对较快，已有上市和临床应用的药物。1.1 已上市的抗HIV 药物自齐多夫定(Zidovudine，6 )第一个抗HIV药物于1987年被美国FDA获准上市后，抗HIV药物的研究发展相当迅速。目前，国外已有15个药物上市。分别为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)齐多夫定、双脱氧肌苷(ddI)、双脱氧胞苷(ddC)、司塔夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和阿巴卡韦(abacavir)等4。上述15个抗HIV药物已在临床上应用，主要用于联合治疗HIV-1感染和AIDS。除此之外，阿得福韦(adefovir)及耐酸且不易产生HIV-1抗药性的氟双脱氧腺苷(F-ddA

4、)也具有较强的抗HIV作用，可望获准上市并用于临床5。1.2 临床应用的药物目前已进入临床应用的抗HIV药物有好几种，如叠氮脱氧胸苷(AZT)、双脱氧胞苷（zalcita bine，ddC)、双脱氧肌苷(dideoxyinosine ddI)可延缓HIV一1感染的临床进展，而另一些抑制剂如三氮唑核苷(ribovirin)、stavudne(d4T)也可明显影响HIV感染的进展。一些免疫调节剂和中草药也在试用于治疗艾滋病(AIDS)6。由于HIV易产生耐药性，因此，一些研究机梅及药物公司正在开发更新的药物，并尝试联合用药以提高疗效。最近用反义寡核苷酸(anti-sense oligonucleo

5、tides，asON)抑制HIV复制也已获得了初步疗效。1.2.1 AZT的临床应用有临床试验证明，AZT可显著延长进展期HIV 感染者的生存期，用量1500mg。另外，接受AZT治疗者机会感染较少，体重更接近正常，心理试验、CD4细胞计数及皮试反应也较接近正常。但AZT在1500mg天剂量时有严重毒副作用，最常见的是大红细胞性贫血粒细胞和 (macrqcytjanemia)减少症。研究表明，在艾滋病发生前开始用AZT治疗可以延缓病情进展，延迟机会感染发生期症状或无统症状、肿瘤的发生。但是，目前由于对AZT的存在一些争议，对HIV感染者的AZT最佳用药时间尚无一致意见。但对许多患者而言，延长无

6、症状期或轻微症状期也就延长了患者从诊断到死亡的时间。另外，在AZT治疗一段时间后可换用其它药物治疗或使用联合疗法7。1.2.2 ddlddI是美国FDA批准的用于治疗艾滋病的第二个药物，为嘌呤双脱氧核苷类物质，与双脱氧腺(dideoxyadenosine，ddA)极为类似。由于ddA 口服后可被胃酸分解为肾毒性物质，因此目前只用ddI。ddI可抑制HIV-l复制，而远远低于毒性浓度。目前所用的ddI制剂有两种，即空腹服用的片剂和与抗酸剂同时服用的粉剂。ddI的生物利用度受胃酸的影响，因此可每两天服用一次。1.2.3 ddCddC目前只用来与AZT联合治疗CD4*细胞计数300ram。具有临床症

7、状或免疫损伤指征的HIV感染者。与AZT和ddI一样，ddC需在细胞内变为三磷酸盐才具有活性。治疗进展期HIV感染成人的I期临床试验结果表明患者体重增加，血中I4IV-1的P抗原浓度降低，CD4淋巴细胞计数也稍增高。早期的一些试验中ddC的用量为0.O65.4mgkg天，但出现严重的疼痛性神经疾病，且发生率较高，患者难以承受。随后用较低剂量即每8小时0.3750.75mg，降低了神经疾病发生率(729 )。在ddC治疗26周后常发生红疹和胃炎，多数尚可坚持治疗，但这两种副作用会逐渐消退少数病人会发生胰腺炎。初步证明，ddC疗效不如AZT。而与ddI类似，有证据表明对ddI耐药的HIV也耐ddC

8、8。1.2.4 其它逆转录酶抑制剂目前正在进行试验的逆转录酶抑制剂有：stavudine、去氧氟胸苷(deoxyfluorothymidine，FLT)、含碳环双去氢双去氧鸟苷(carbocyclic didehydrodideoxyguanosine，Car-bovir)和3-硫(3-thiacytidine，3TC)，而在非核苷酸类逆转录酶抑制剂中以foscarnet研究最多。foscarnet为焦磷酸盐类似物，是一种非竞争性的HIV逆转录酶抑制剂。最近研究表明，与ganciclovir相比。foscarnet可能延长AIDS患者生存时间。但其疗效产生的原因还不清楚。foscarnet毒性

9、强(主要为肾损伤、血清电解质紊乱和抽搐)，且需静脉注入9。近两年来，一些针对性更强的非核苷酸类逆转录酶抑制剂已开始用于试验性治疗HIV 感染者。这些化学结构独特的药物(neviradine、pyridinones及其他药物)可直接与HIV 功能酶结合，抑制DNA 聚合。它们与HIV-1的RNA聚合酶的氨基酸残基相互作用，但不影响HIV-2，因此具有HIV-1特异性，但在体内外均可快速出现对这类药物的HIV-1突变株。高度耐药性的出现限制了这类药物的单独使用。1.2.5 Tat蛋白抑制剂HIV前病毒一旦整合到宿主细胞DNA之后，数种细胞成分和病毒成分即帮助调节随后的病毒基因表达。其中病毒的tat

10、基因编码的小分子蛋白质Tat蛋白是通过HIV-1长末端重复区调节HIV基因表达的强力调节子，且与细胞成分无明显同源性。Tat蛋白可与HIV-1 RNA的特异序列Tar结合，增加转录水平。Tat与Tar之间的相互作用一旦消失，病毒蛋白的产生就停止。目前已发现两种结构极相似的苯二氮革衍生物在体内外均可抑制Tat蛋白的功能，从而抑制HIV-1和HIV-2的复制增殖，但是此类药物有肾毒性。目前一种名为R024：7429的Tat抑制剂已在美国进入I期临床试验10。1.2.6 蛋白酶抑制剂HIV蛋白酶在HIV装配与成熟期将聚蛋白前体(polyprotein precursors)裂解为成熟的结构蛋白和酶。

11、HIV蛋白酶若发生突变，HIV仍可复制，但不能感染新的细胞，蛋白酶抑制剂也可起到阻止HIV病毒体成熟的作用。由于蛋白酶抑制剂作用于HIV复制的后期，因此是一类有希望的药物。目前已开发出了几种蛋白酶抑制剂体外试验证明有良好的作用，体内试验也正在进行。其中R031-8959研究得最为充分该药物对HIV-1和HIV-2蛋白酶均有很好的抑制作用,在很低的水平即可抑制急性慢性感染细胞中的HIV复制,但对人类蛋白酶无作用11。1.3 其他抗HIV活性物质从天然药物中筛选或通过计算机药物辅助设计寻找新的抗HIV活性物质已成为国内外AIDS研究领域的新热点。目前已经筛选出具有抑制HIV-1酶活性的天然药物广泛

12、分布于菌类、海藻、裸子植物和被子植物，成分包括萜类、生物碱、黄酮类、香豆素类、鞣质、多糖及植物蛋白等，其作用机制包括竞争性和非竞争性抑制HIV-1的3个关键酶12。药物化学家借助计算机技术，也筛选出一些具有抑制HIV-1蛋白酶活性的先导物。而其中的环脲类和4-羟基吡喃酮类化合物的活性最高。作为非肽类HIVPI，虽然药理活性较肽类HIVPI弱，但具有生物利用度好、分子量小、结构相对简单、生产成本低的优点，如果能进一步提高活性，有望成为非肽类药物而应用于临床13。我国学者在抗HIV天然药物香豆素研究领域也取得一定进展。另外，国内学者黄流生等应用计算机辅助设计的分子对接方法，设计了HIV-1蛋白酶解

13、聚型抑制剂，这类抑制剂可能具有早期阻止HIV-1复制、无耐药性、选择性高、毒性低等优点，并可能抑制突变的HIV -1RT14。1.4 高效抗逆转录病毒疗法临床研究表明，美籍华人何大一(David DH。)发明的鸡尾酒疗法(3联疗法)，疗效较好，可作为临床治疗AIDS的一线疗法。其给药方案可包括：2 NRTIs+1 PI：2 PIs+ 1 NRTI；2NRTIs+ 1NNRTI以及3NRTIs。HAART能同时抑制HIV-1复制过程的多个环节，具有最大限度降低HIV抗药性，高效抑制HIV复制，提高患者生活质量和存活率，显著降低母婴垂直传播的危险性等优点，这是临床治疗AIDS的显著进展。但是，由于

14、各药物之间的相互作用，毒性的相加，产生HIV交叉抗药性，用药剂量大而且复杂，药物对潜伏的HIV无效等缺陷的存在，使HAART具有很大的局限性，同时可能导致患者难以耐受长期治疗而出现治疗失败。此外，最新研究表明，HAART并不能完全清除机体内的HIV-1，若停止给予HAART，3周内静息CD4 T淋巴细胞中潜伏的HIV-1将“重活化”(reactivation)，即出现HIV-1 RNA“反弹”(rebound)学习现象，而且HIV-1 RNA水平上升速度与首次感染时相当。因此，有关学者研究认为单用HAART，至少需要10-60年才能完全清除体内HIV-115。1.5 补救治疗与辅助治疗尽管HA

15、ART在AIDS临床治疗中取得显著成就，HIV-1相关性机会感染的化学治疗也取得一定进展，但其仍有较大的局限性。因此，近年来国外对补救治疗(salvagetherapy)与辅助疗法的研究比较重视。补救治疗主要针对经HAART治疗失败的患者及时增加或更换两个以上不产生HIV交叉抗药性的抗HIV药物。研究发现，增加羟基脲素(hydroxyurea)是一种理想的补救治疗。辅助疗法主要包括针灸、食疗、维生素疗法等。但目前补救治疗和辅助疗法都尚未完善，有待于进一步研究16。2 生物治疗随着生物技术和免疫学的发展，以及人类基因组计划的开展，生物治疗包括重组的细胞因子、HIVAIDS疫苗以及基因治疗在AID

16、S治疗领域的应用得到了广泛关注。2.1 重组的细胞因子细胞因子在HIV-1感染的病因学中具有重要作用，重组的细胞因子已开始用于抗HIVAIDS的临床试验。体外研究发现，IL-2，IL-6以及INFX等重组的细胞因子能够激活潜伏有HIV-1静息CD4 T淋巴细胞。另有一项新研究表明，联合应用HAART和IL-2免疫疗法，可进一步激活潜伏的HIV-1，使抗HIV药物进一步抑制HIV一1复制，降低HIV-1 RNA水平，增加CD4 T淋巴细胞计数，从而增强免疫重建。还有研究表明，重组的刺激因子r-G-CSF和r-MetHuG-CSF均能增加HIV-1感染患者体内的中性粒细胞数目，而且能提高其吞噬功能

17、和杀菌作用。尽管重组的细胞因子应用时存在给药困难，成本高，具有潜在副作用等缺点，但仍有望成为AIDS治疗的一个新策略17。2.2 HIVAIDS疫苗HIV-1高效复制和快速变异的特性使化学治疗和免疫治疗仍有较大的困难。因此，要完全控制AIDS在全球的流行，唯一比较现实的希望是研制出高效的HIVAIDS 疫苗。主要的困难包括经费问题和国际合作问题、以及难以构建抗HIV-1感染的预防免疫的准确联系。目前，HIVAIDS疫苗的l临床试验主要有两项：HIV-lgpl20蛋白疫苗的临床期试验在泰国进行，以减活的金丝雀豆病毒为载体(canarypox-vectored)的HIV-1疫苗(ALACvCP20

18、5)在非洲乌干达进行首次试验。我国也参与了全球HIVAIDS疫苗研制计划，并开始研制针对我国HIV主要流行株的预防疫苗。另有研究表明，HIV-tat蛋白质疫苗能够控制猴免疫缺陷病毒(SHIV-896P)对异源猴的感染，同时能阻止CD4 T淋巴细胞计数的下降，这可能为寻找HIVAIDS 疫苗提供一个新的机会。随着人类对HIV一1与各种辅助受体(包括cxcR4和Cr5)相互作用的深入研究，将对HIVAIDS疫苗的研制产生重要影响18。2.3 基因治疗自基因治疗(gene therapy)研究开展以来，不少研究者寄希望于应用基因治疗的手段取得HIVAIDS临床治疗的突破。1988年，Baltimor

19、e提出了细胞内治疗免疫在AIDS基因治疗中的可能性。到目前为止，对AIDS基因治疗的研究主要包括RNA和蛋白质两个水平，前者主要有反义核酸(antisense RNADNA)、核酶(ribozyme)以及RNA分子诱捕(RNA molecular decoy)等，后者包括了突变体显性抑制、细胞内抗体技术等，而且均取得了具有较大应用前景的实验。研究发现，抗HIV-1Rev单链抗体细胞内表达可有效抑制HIV-1的复制。Bleul等在研究HIV-1辅助受体CCR 5时发现，CCR 5A32缺失是常见的突变，对人体没有损害作用，而且对HIV-1感染具有天然免疫功能。因此，在基因水平上，将HIVMDS患

20、者骨髓造血干细胞改造成CCR5A32 C纯合子细胞，然后再输回患者骨髓中以抵抗HIV-1的感染成为AIDS基因治疗的一个新目标19。2.4 针对CD4分子和HIV包膜的疗法T细胞上的HIV受体分子主要是CD4分子。重组的可溶性CD4分子(rsCD )可以抑制HIV与细胞膜CD4分子结合。但是，许多临床分离到的HIV都对rsCD4不太敏感。1期临床试验结果并不乐观。目前研究较多的是CD4毒素如假单胞菌外毒素A、蓖麻毒素(ricin)结合为杂交分子，此种分子可与表达病毒gpI20的细胞结合，将HIV感染细胞杀死。另外，重组gpl60疫苗也正在研究之中，初步证明对HIV早期感染者有免疫保护作用20。

21、2.5 反义寡核苷酸近几年来，反义寡核苷酸(asON)治疗HIV显示出良好前景。反义技术使用结构较为简单的asON与HIV基因组RNADNA中的特定序列结合，在HIV基因复制、转录、表达与宿主细胞基因整合的各阶段发挥作用，而不影响宿主细胞基因组的结构与功能，因此是艾滋病治疗中很有前途的方法。2.6 免疫疗法通过调节机体免疫力有助于阻止HIV在体内复制。方法有多种：(1)多种HIV疫苗均可增强或建立机体对HIV 的免疫力；(2)在体外将H 瓯e-基因编码包膜蛋白)导入患者戚纤维细臌索再回输体内，可以激发抗HIV包膜蛋白的免疫反应；表达HIVenV 蛋白的载体导入体内，发挥类似作用；(3)用表达e

22、nv蛋白的鼠细胞刺激后的细胞毒T细胞(CTL)可识别多种HIV毒株的共同抗原决定簇，发挥细胞免疫作用；(4)将表达HIV蛋白的基因工程裸DNA注入患者体内也充满希望；(5)某些细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)、IL-2、a-干扰素(INF-a)等均可干扰HIV的合成；(6)对来源于HIV感染者的HIV特异性CD4细胞在体外进行扩增和回输也在试验中。在疾病的防治方面，疫苗一直扮演着一个重要的角色，疫苗的注射对许多疾病的防治均有很好的效果，因而，对艾滋病防治疫苗的研究具有重大意义21-22。2.6.1 预防性疫苗研究23自从AIDS发现迄今已有2O年仍没有一种有效的预防性疫苗。HIV对研制疫苗不利

23、的特点最主要是无法刺激机体产生有效的中和抗体和特异效应的细胞免疫反应，原因目前还不清楚，有待今后基础研究的突破与新的发现。目前，在全球开展的预防性疫苗的期临床试验均以失败告终。预防性疫苗概括为以下几种类型。2.6.1.1 蛋白亚单位疫苗蛋白亚单位疫苗是有一种或一种以上，但又不是全部HIV蛋白非传染性颗粒构成的疫苗。如gag蛋白，它是HIV的主要结构蛋白之一，它既能诱导机体产生体液免疫和细胞免疫，又能自我装配成病毒样粒子，而且这种自我装配的功能不因外源基因的嵌合而丧失，即使在病毒粒子的其他成分缺失的情况下，仍具有自我装配的功能，用这种病毒样粒子作疫苗既安全又能向免疫系统呈示与天然病毒颗粒相同的抗

24、原，能诱导机体产生持久的免疫应答。以重组膜蛋白为基础的亚单位疫苗的缺点是基本不能引起机体产生细胞免疫" 。2.6.1.2 合成肽疫苗用HIV-1 V3区合成肽制备的单克隆抗体(McAb)在体外能部分抑制gpl20与CD4分子的结合，而且V3肽可以刺激动物和人产生抗HIV中和抗体和CTL反应，但是由于V3区的氨基酸排列在不同株问有一定差异，使研究疫苗有一定的困难。I期临床试验表明，此种疫苗刺激机体产生中和抗体和细胞免疫的能力较差。2.6.1.3 VLPs疫苗这种疫苗是一类以HIV核心蛋白gag为基础的复合疫苗。这种复合疫苗即不含HIV核酸，又有很多HIV抗原簇而且可以自我组装成病毒样粒

25、子。能诱导机体产生体液免疫和细胞免疫，作疫苗既安全又能向免疫系统呈示与天然病毒颗粒相同的抗原，能诱导机体产生持久的免疫应答。 活载体疫苗目前较为理想的活载体疫苗是以痘苗病毒和金丝雀痘病毒为载体的重组疫苗。根据其研究结果证明这种疫苗是安全的。还有报道用腺病毒的单链RNA病毒作载体的HIV疫苗，腺病毒具有产生粘膜免疫的能力，而粘膜免疫对防止HIV感染是非常重要的，在研究中多选用那些缺失了更多有害基因的，已用于基因治疗的腺病毒载体。将编码病毒蛋白的基因插入其他病毒或细胞基因组中并用之感染动物或人体，可产生对基因产物及载体的免疫反应。这种基于重组有机体的疫苗具有潜在的免疫原性，而无原病毒引起的病理反应

26、。2.6.1.5 DNA疫苗DNA疫苗是近年来HIV疫苗研究的热点之一，用插入并表达免疫基因的质粒DNA直接注射到体内是一种有效的疫苗途径。用由HIV抗原基因和作为真核细胞表达载体构成的重组质粒免疫动物，可诱导的特异性抗体产生，同时还观察到特异性T淋巴细胞增殖应答和CTL应答。这种疫苗最大的优点是兼有亚单位疫苗的安全性及减毒活疫苗的有效性，在防治HIV感染中具有良好的前景。现已有HIV-1的DNA疫苗进入人体试验阶段。2.6.2. 治疗性疫苗的研制治疗性疫苗与传统意义上的预防性疫苗具有显著不同的特征。预防性疫苗的接种对象是健康群体，一般在易感人群中开展，其要求参与者数量多 (>l 000

27、人)，免疫预防效果评估期长(23年)，因而研究成本高。HIV治疗性疫苗研究迄今已有l0多年，几个科研组的先驱性工作应用灭活的全病毒或是重组的gpl60研制HIV治疗性疫苗。60多种治疗性疫苗已经上了工期临床试验，还有一部分在进行期临床试验 。目前世界上有众多科研机构进行着HIV治疗性疫苗的研究，学者们应用了多种技术处理HIV抗原，应用分子生物学技术对HIVgag区、膜蛋白Env区等进行重组和克隆合成一个去除病毒感染性、具有免疫原性的病毒样颗粒。其他研究人员没办法去除病毒颗粒的感染性又保护病毒的表面蛋白的构完整性。传统的灭活方法(福尔马林灭活)会破坏病毒表面的蛋白，因而不能保留其抗原性。新的化学

28、灭活方法已沿用了10年左右24。 中草药已证实某些中草药如甘草、地丁、空心苋等具有抑制HIV的作用，而一些扶正祛邪的方剂有提高机体抵抗力、防止并发症的作用，清热解毒方剂也可明显改善症状。从清热解毒药、扶正药及有关方剂中寻找抗艾滋病天然药物值得尝试25-27。相比其他药物中草药治疗更为安全，且中国中药一直强调要治本，这又给艾滋病的治疗指明了一个方向。3. 联合用药问题 由于单药疗效不佳，病毒产生耐药性和药物毒副作用等因素的存在，使得联合用药势在必行。从理论上讲，联合用药可以降低单药用量。使用不同药物作用于病毒增殖的不同环节，从前减少毒性、提高疗效、防止耐药株的产生，在使用抗HIV药物的同时，合用

29、免疫增强剂如细胞因子、中草药，有可能收到更好效果。因而，联合用药对于艾滋病的治疗也是一个可行的方向。4. 结论与展望 综观上述各种治疗方法，每种方法都对治疗艾滋病有不同的疗效，但都存在问题： 化学治疗以药物治疗的发展最为迅速和应用最为广泛，但是多存在比较明显而且具有毒性的副作用；AZT的严重毒作用，引起的大红细胞性贫血和粒细胞减少症，对于艾滋病人来说又是另一负担；而ddt和ddc又同样具有毒性，因而，如何降低和消除治疗药物的药毒副作用，是艾滋病药物治疗的一个重要考虑因素。而从抑制艾滋病病毒毒性入手，分子生物技术等的理论和发展也应相应的发展并相互渗透。生物治疗方法相对于化学治疗方法更加的安全，可

30、以避免一些化学药物的药毒副作用。而从上述介绍可以看出，生物治疗方法与基因工程技术结合密切，而目前基因工程技术虽然发展迅速，但其无论是理论还是技术技术方面尚存在不足和缺陷，因而，这又限制了艾滋病生物治疗技术的发展。但是，生物治疗方法中从免疫系统等相关方面入手，对于疫苗的研制发展较为迅速，目前已有多种预防疫苗，而且都有不错的预防效用。而在治疗性疫苗的研制虽然还比较薄弱，但是随着各种技术的发展和进步，可以得到进一步的发展。近十多年来，人类对于艾滋病的预防和治疗越来越重视，而相应的预防和治疗措施也逐步的发展和进步，并趋向成熟和完善。各种预防疫苗的研制成功和推出，艾滋病预防知识的宣传推广还有其他相关措施

31、的落实，为艾滋病的预防做了很好的准备和铺垫，为人类对于对抗艾滋病死神做了很好的抵御措施。而各种治疗药物的上市以及在临床上的应用，虽然存在一定的副作用，但其可以延缓病情和延长病人的寿命，从某种程度上说，这是一个初步的治疗，而随着分子生物技术，基因工程的等相关方面理论和技术的发展，我们应该相信，对于艾滋病的治疗是可能的而且又希望的。参考文献：1. 德功全球艾滋病患者达4000万人中国医药报，2002.7.162. 刘北斗全球艾滋病流行现状国外医学·流行病学分册，2003，30(1)：553. 朱 玉现存感染者和病人约84万云南日报，2OO4 12- 01 (3)4. 党倩丽，李芬芳，傅满祥等HIVAIDS流行状况及治疗药物国外医学·皮肤病学分册，2000，26(5)：3015. 张银汉(译)治疗艾滋病的新药国外医学情报，2002，23 (10)：306. 徐铮奎第三代艾滋病药物初露端倪医药经济信息，2001，6：257.