分子流行病学在疾病预防控制中应用预防级

1、分子流行病学在疾病预防控制中应用预防级分子流行病学的定义分子流行病学的定义（Molecular Epidemiology） 分子流行病学是阐明疾病和健康状态相关分子流行病学是阐明疾病和健康状态相关在人群和生物群体中的分布及在人群和生物群体中的分布及其影响因素，并研究防制疾病、促进健康的策略其影响因素，并研究防制疾病、促进健康的策略与措施的科学。与措施的科学。 应用先进的技术测量应用先进的技术测量生物学标志生物学标志的分布情况，结的分布情况，结合合流行病学现场研究方法流行病学现场研究方法，从分子或基因水平阐，从分子或基因水平阐明疾病的病因及其相关的致病过程。明疾病的病因及其相关的致病过程。Can

2、cer传统流行病学传统流行病学（宏观、群体）（宏观、群体）Exposure传统流行病学和分子流行病学传统流行病学和分子流行病学 ？分子流行病学分子流行病学传统流行病学传统流行病学分子流行病学分子流行病学传统流行病学与分子流行病学的关系（传统流行病学与分子流行病学的关系（EDCEDC模型）模型）（Schulte,1993Schulte,1993）暴露暴露疾病疾病暴露暴露疾病疾病 ？ 前瞻性研究前瞻性研究回顾性研究回顾性研究Medical Practice etiology diagnosis treatment prevention分子流行病学？分子流行病学？Gene discovery &am

3、p;CharacterizationSNPsHaplotypes分子流行病学的特点分子流行病学的特点 与传统流行病学不同与传统流行病学不同 研究的水平不同研究的水平不同 所解决的问题不同所解决的问题不同 与分子生物学的区别与分子生物学的区别 研究对象不同（人群）研究对象不同（人群） 研究内容和方向不同（强调与研究内容和方向不同（强调与宏观暴露的关系）宏观暴露的关系） 研究方法不同（流行病学思维研究方法不同（流行病学思维和方法）和方法）宏观与微观相结合！宏观与微观相结合！ 分支分支 肿瘤分子流行病学肿瘤分子流行病学 传染病分子流行病学传染病分子流行病学 分子流行病学的发展趋势分子流行病学的发展趋

4、势 研究手段越来越多研究手段越来越多, ,技术越来越成熟技术越来越成熟 研究内容研究内容( (生物标志物生物标志物) )越来越丰富越来越丰富 应用范围越来越广（病因、危险度评估、应用范围越来越广（病因、危险度评估、早期诊断、个体化治疗）早期诊断、个体化治疗） 生物标志（生物标志（biological markers, biomarkers）是可以测量的、能代表生物结是可以测量的、能代表生物结构和功能的大分子物质，如构和功能的大分子物质，如DNA、RNA (miRNA)或抗原、抗体、蛋白质（酶）等。或抗原、抗体、蛋白质（酶）等。分子流行病学的主要研究内容：生物标志分子流行病学的主要研究内容：生物

5、标志一、暴露标志一、暴露标志（exposure marker）（一）外暴露标志（一）外暴露标志主要指环境因素暴露，包括生物性因素和非生物性因素主要指环境因素暴露，包括生物性因素和非生物性因素1、生物性病原因子的鉴定、生物性病原因子的鉴定2、病原生物进化变异规律（进化树）、病原生物进化变异规律（进化树）3、环境化学污染物（非生物因素）暴露、环境化学污染物（非生物因素）暴露（二）内暴露标志（二）内暴露标志1、传染性疾病：、传染性疾病： 感染状况、抗原抗体检测、病原体基因监测感染状况、抗原抗体检测、病原体基因监测2、慢性非传染性疾病、慢性非传染性疾病 内暴露剂量、内暴露剂量、 生物效应剂量生物效应剂

6、量内暴露剂量包括对化学毒物、饮食中的营养素内暴露剂量包括对化学毒物、饮食中的营养素和可能致癌剂以及微生物感染的测定。例如：和可能致癌剂以及微生物感染的测定。例如：吸烟吸烟 - 血或尿中的烟草代谢产物可替宁浓度血或尿中的烟草代谢产物可替宁浓度（Cotinine）多环芳烃多环芳烃 - 尿中的尿中的1- 羟基芘水平羟基芘水平饮食暴露饮食暴露- 黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1(AFB1)和尿中和尿中N-亚硝基化合物（亚硝基化合物（ N - nitroso compounds）的浓度、血液中营养素水平）的浓度、血液中营养素水平工作暴露和环境污染工作暴露和环境污染 - 血清或脂肪组织中的杀虫剂血清或脂肪组织中的

7、杀虫剂DDT（dichloro-diphenyl-trichloroethane）、多氯联苯）、多氯联苯PCBs（polychlorinated biphenyl）、二氧杂芑（）、二氧杂芑（Dioxins）环氧化物含量）环氧化物含量吸烟和环境污染吸烟和环境污染 - 尿中的致突变因子（尿中的致突变因子（mutagenicity）的测定。）的测定。体内剂量标志体内剂量标志可替咛（可替咛（Cotinine）香烟中的尼古丁香烟中的尼古丁体液体液铅铅环境中的铅环境中的铅体液和组织（发、指甲、牙齿）体液和组织（发、指甲、牙齿）二氯二苯二氯乙烯二氯二苯二氯乙烯二氯二苯三氯乙烷二氯二苯三氯乙烷脂肪组织脂肪组织

8、黄曲霉素黄曲霉素食物原料食物原料体液体液生物学标志生物学标志环境暴露物质环境暴露物质生物材料生物材料1-1-羟基芘羟基芘 尿液尿液多环芳烃多环芳烃(PAHs) )生物有效剂量标志生物有效剂量标志DNA加合物加合物 苯并（苯并（a a）芘、）芘、亚硝胺亚硝胺 白细胞白细胞生物学标志生物学标志环境暴露物质环境暴露物质生物材料生物材料蛋白质加合物蛋白质加合物（血红蛋白）（血红蛋白） 环氧乙烯环氧乙烯 红细胞红细胞二、效应标志二、效应标志（effect marker）传染病传染病 酶学的改变，血液生化（免疫）指标的变化酶学的改变，血液生化（免疫）指标的变化 病原体基因的整合病原体基因的整合慢性非传染性

9、疾病（危险性预测）慢性非传染性疾病（危险性预测） 主要是基因毒性标志物，包括癌基因激活、主要是基因毒性标志物，包括癌基因激活、点突变和染色体异常点突变和染色体异常 基因表达异常和代谢异常基因表达异常和代谢异常 基因突变或染色体畸变基因突变或染色体畸变 生物学效应标志生物学效应标志染色体染色体诱变化学物诱变化学物 畸变畸变 白细胞白细胞姊妹染色体单体交换姊妹染色体单体交换 白细胞白细胞微核（微核（micronuci） 上皮上皮点突变点突变诱变化学物诱变化学物 HGPRT* 白细胞白细胞胸苷激酶胸苷激酶 白细胞白细胞癌基因激活癌基因激活 化学致癌原化学致癌原 苯并（苯并（a a）芘）芘 组织组织原

10、嘌呤比例升高原嘌呤比例升高铅铅红细胞红细胞生物学标志生物学标志环境暴露物质环境暴露物质生物材料生物材料乙酰胆碱脂酶降低乙酰胆碱脂酶降低有机磷杀虫剂有机磷杀虫剂 血浆血浆三、易感性标志（环境三、易感性标志（环境-基因）基因）（一）遗传性疾病（一）遗传性疾病 HNPCC, BRCA1/2（二）慢性病（易感性分子标志物）（二）慢性病（易感性分子标志物） DNA修复通路（肺癌、肠癌）修复通路（肺癌、肠癌） 代谢酶系统（膀胱癌）代谢酶系统（膀胱癌）（三）传染病（三）传染病 免疫系统（免疫系统（HLA） 炎症通路炎症通路 1 1抗胰蛋白酶抗胰蛋白酶 吸烟吸烟肺气肿肺气肿N-N-乙酰基转移酶乙酰基转移酶 芳

11、香胺芳香胺膀胱癌膀胱癌生物学标志生物学标志* *暴露暴露 疾病疾病芳香烃羟化酶芳香烃羟化酶 吸烟吸烟 肺癌肺癌宿主易感性标志（非传染病）宿主易感性标志（非传染病）传染病传染病 慢性丙肝病人中，慢性丙肝病人中，HLA-B44HLA-B44出现频率高达出现频率高达30%30%以上以上 对白喉毒素敏感的基因定位在对白喉毒素敏感的基因定位在5 5号染色体长臂号染色体长臂 对脊髓灰质炎病毒敏感性基因定位在对脊髓灰质炎病毒敏感性基因定位在1919号染色体长臂号染色体长臂遗传性多态性标志物遗传性多态性标志物 人类基因组计划研究结果表明，不同个体的基因人类基因组计划研究结果表明，不同个体的基因99.9%是是一

12、样的，但在序列上有极小一样的，但在序列上有极小(0.1%)的遗传差异，其中主要是的遗传差异，其中主要是 SNP。 SNP是指在人群中出现的频率是指在人群中出现的频率 1%的先天突变。的先天突变。SNP存在存在于整个人类基因组中，可能每于整个人类基因组中，可能每100300bp就存在一个就存在一个SNP，估计总数在数百万个。估计总数在数百万个。 研究表明，正是这研究表明，正是这0.1%的差异授予你我他特有的表型；这的差异授予你我他特有的表型；这个小小的差异还与个体对疾病个小小的差异还与个体对疾病(包括肿瘤包括肿瘤)的易感性、对药物的易感性、对药物的反应性差别有密切关系。的反应性差别有密切关系。单

13、核苷酸多态性单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism, SNP)BiologyResponseDiseasePreventionCollins et al., Nature, 2003SNPsSNPS=Single Nucleotide Polymorphisms人类基因组计划人类基因组计划单核苷酸多态与人类个体差异单核苷酸多态与人类个体差异单核苷酸多态与个体疾病易感性差异单核苷酸多态与个体疾病易感性差异CancerExposureCancer-freeCIR by 70 yrsM: 15.9% F: 9.5%(Peto, BMJ, 2000)Genetic

14、 susceptibility?Screening, prevention研究问题研究问题 1: Why only 20% smokers develop lung cancer?SNPs？NSCLCNo responseResponseChemotherapySNPs & ChemosensitivitySNPs？研究问题研究问题 2: Why some lung cancer patients have no response to chemotherapy?基因检测基因检测-危险度评价危险度评价从科学研究从科学研究临床实践临床实践人类基因组流行病学人类基因组流行病学 1998年由

15、年由Khoury和和Dorman提出人类基因组流行病提出人类基因组流行病学学(human genome epidemiology, HuGE)的概念，的概念，定义：定义：应用流行病学与基因组信息相结合的研究方法，开展以应用流行病学与基因组信息相结合的研究方法，开展以人群为基础的研究，评价基因组信息（基因或基因变异人群为基础的研究，评价基因组信息（基因或基因变异及其相应编码的产物）对人群健康和疾病的流行病学意及其相应编码的产物）对人群健康和疾病的流行病学意义。义。分子流行病学常用技术及方法分子流行病学常用技术及方法核酸技术（核酸技术（DNA & RNA）核酸体外扩增核酸体外扩增 （PCR

16、）核酸电泳图谱核酸电泳图谱 核酸酶切电泳图谱核酸酶切电泳图谱 （RFLP）扩增片断长度多态性（扩增片断长度多态性（AFLP）核酸分子杂交核酸分子杂交 有原位杂交、斑有原位杂交、斑点杂交、转印杂交（包括点杂交、转印杂交（包括Southern blot检测检测DNA和和Northern blot检测检测RNA）等。）等。核酸序列分析核酸序列分析蛋白质技术蛋白质技术 蛋白质分离鉴定技术主要有：电蛋白质分离鉴定技术主要有：电泳、凝胶电泳、蛋白质转印杂交泳、凝胶电泳、蛋白质转印杂交（Western blot）、色谱分析、蛋）、色谱分析、蛋白质测序等。白质测序等。酶学技术酶学技术 包括定性和定量检测，要求

17、一定的包括定性和定量检测，要求一定的条件。条件。多位点酶电泳（多位点酶电泳（multilocus enzyme electrophoresis, MEE）法。）法。免疫学技术：免疫学技术： 酶联免疫吸附试验（酶联免疫吸附试验（ELISA）、）、荧光免疫试验（荧光免疫试验（FIA）、放射免疫）、放射免疫试验（试验（RIA）、免疫细胞化学检测）、免疫细胞化学检测（ICC）等；）等；色谱（质谱）技术：色谱（质谱）技术： 高效液相色谱技术高效液相色谱技术HPLC）、液相）、液相蛋白色谱技术（蛋白色谱技术（FPLC）等。）等。PCR-RFLPPCR-SSCP, PCR-based resequencin

18、gReal-time PCRMatrix-assisted laser desorption/ionizationtime-of-flight (MALDI) mass spectrometryDynamic allele-specific hybridization (DASH)DNA-chip analysisDHPLCillumina 高通量基因分型平台高通量基因分型平台SNPstream基因分型系统基因分型系统Automated Liquid HandlerSpectroPREPTMNanoliter DispenserSpectroJETTMMALDI-TOF Mass Spectr

19、ometerSpectroREADERTMAutomated AnalysisSpectroTYPERTMMiniaturized BiochipSpectroCHIPTM核酸分子杂交核酸分子杂交蛋白质检测鉴定系统蛋白质检测鉴定系统SDS-PAGE酶联免疫吸附试验（酶联免疫吸附试验（ELISA）高效液相色谱高效液相色谱(HPLC, LC/MS/MS)Accessible Genome and GeneticVariation databaseAffordable High-throughputPlatform Service分子流行病学在疾病预防和控制中的应用分子流行病学在疾病预防和控制中的应

20、用（一）病因的探讨及病因致病机制的研究（一）病因的探讨及病因致病机制的研究 1 1、传染病病因及流行规律的探讨、传染病病因及流行规律的探讨 研究已知或新发传染病的病原体和流行特点研究已知或新发传染病的病原体和流行特点 病原学诊断（基因诊断）、基因分型病原学诊断（基因诊断）、基因分型 研究分布特点，传染源追踪和传播途径确定研究分布特点，传染源追踪和传播途径确定 观察病原体在体内持续时间和消长规律观察病原体在体内持续时间和消长规律Simmonds双等级基因命名系统双等级基因命名系统 病原体基因分型病原体基因分型n不同基因型不同基因型HCV，其临床表现以及对抗其临床表现以及对抗病毒治疗的敏感程度病毒

21、治疗的敏感程度有显著差异。有显著差异。n1b型对干扰素治疗型对干扰素治疗的持续应答率为的持续应答率为20%，而非而非1b型对干扰素治型对干扰素治疗的持续应答率可达疗的持续应答率可达60-70%。1a, 1b 2a, 2b, 3a1a, 1b 2a, 2b, 2c, 3a45a1b1b, 61b, 3a1b, 3a3b4Clinical Microbiology Reviews, 2000, 13(2) 223-2351a, 1b, 2b, 3a2a如如SARS 在广东流行可分三个阶段在广东流行可分三个阶段:早期早期由病人分离到的由病人分离到的SARS 病毒与果子病毒与果子狸分离到的狸分离到的S

22、ARS 病毒高度同源病毒高度同源,因此怀因此怀疑疑SARS 是一种动物来源的疾病。是一种动物来源的疾病。上海预防医学杂志上海预防医学杂志20052005SARS病毒来源及变异分析病毒来源及变异分析中期中期SARS 病毒分子结构稳定病毒分子结构稳定, 病毒传病毒传播力强播力强, 超级传播事件发生多。超级传播事件发生多。后期后期SARS 病毒碱基缺失可达几百个，病毒碱基缺失可达几百个，病毒的传播力大大减少。病毒的传播力大大减少。案例：案例：1990年年7月，美国佛罗里达州一名月，美国佛罗里达州一名AIDS妇女，妇女，怀疑在当地一牙科诊所手术时感染了怀疑在当地一牙科诊所手术时感染了HIV，因为该，因

23、为该诊所的牙科医生也是一名诊所的牙科医生也是一名AIDS患者。随后当地卫患者。随后当地卫生部门对该牙医诊治过的一千余名患者进行生部门对该牙医诊治过的一千余名患者进行HIV检检测，共发现测，共发现7名名HIV感染者有在该诊所的就诊史。感染者有在该诊所的就诊史。那么这那么这7名名HIV感染者是否与该牙医有关呢？感染者是否与该牙医有关呢？传染病传播途径分析传染病传播途径分析Science 1992针对这一问题可采取的分析方法：针对这一问题可采取的分析方法：1、传统流行病学分析方法：接触者调查，分析感、传统流行病学分析方法：接触者调查，分析感染者可能的危险行为如输血、静脉吸毒、不洁性染者可能的危险行为

24、如输血、静脉吸毒、不洁性交史等。交史等。2、分子流行病学方法：比较、分子流行病学方法：比较HIV病毒基因序列的病毒基因序列的差异，分析不同病例感染株遗传关系的远近。差异，分析不同病例感染株遗传关系的远近。Science 1992与牙医感染株的遗与牙医感染株的遗传变异性比较传变异性比较与对照感染株的遗与对照感染株的遗传变异性比较传变异性比较病人病人D当地对照当地对照牙医及病人牙医及病人A,B,C,E,G病人病人F进化树分析进化树分析 以结核为例：与结核病人密切接触，感染和发病的以结核为例：与结核病人密切接触，感染和发病的危险增加。危险增加。这些接触者与源病例之间，是否产生了这些接触者与源病例之间

25、，是否产生了结核分枝杆菌的传播？结核分枝杆菌的传播？ 开展结核病成开展结核病成“簇簇”性研究，可以从分子角度解答性研究，可以从分子角度解答这样的问题。这样的问题。 成簇的过程就是用聚类分析对分离株的基因进行分成簇的过程就是用聚类分析对分离株的基因进行分型或分群的过程，可以分析结核病的传染源和传播型或分群的过程，可以分析结核病的传染源和传播途径。途径。揭示传染病传播机制揭示传染病传播机制结核杆菌结核杆菌DNA指纹图谱有助于基因分型指纹图谱有助于基因分型 流行病学常用流行病学常用结核杆菌基因结核杆菌基因分型方法分型方法uIS6110-RFLPuSpoligotyping uMIRU-VNTR Ba

26、uer等对丹麦等对丹麦1549株结核菌进行株结核菌进行IS6110为为基础的基础的DNA指纹分析，成簇率指纹分析，成簇率49%。同样。同样方法检测格陵兰岛成簇率为方法检测格陵兰岛成簇率为79%。J Clin Microbiol,1998Beijing家族结核菌株在全球的分布家族结核菌株在全球的分布 江苏省北部地区江苏省北部地区(苏北苏北) 在在2003年年1-7月爆发了较月爆发了较大规模的无菌性脑膜炎大规模的无菌性脑膜炎,涉及范围之广、发病人涉及范围之广、发病人数之多数之多,在国内较少见。在国内较少见。不明原因疾病爆发调查不明原因疾病爆发调查疾病暴发原因分析疾病暴发原因分析 问卷调查收集基本资

27、料问卷调查收集基本资料 血清学检测血清学检测 病原体分离培养病原体分离培养Echo30 型肠型肠道病毒感染道病毒感染病毒序列测病毒序列测定和比对定和比对 均为均为Echo30型肠道病毒。进型肠道病毒。进化树分析显示分离株与国外化树分析显示分离株与国外1999年和年和2000年分离株的亲年分离株的亲缘关系最近；但自成一簇，缘关系最近；但自成一簇，与国外毒株存在地区差别。与国外毒株存在地区差别。2、非传染病的病因及病因致病机制的研究、非传染病的病因及病因致病机制的研究 例：载脂蛋白与心血管疾病例：载脂蛋白与心血管疾病 HBV感染与肝癌（基因组整合）感染与肝癌（基因组整合） EBV感染与鼻咽癌感染与

28、鼻咽癌 HPV感染与宫颈癌感染与宫颈癌 HP感染与胃癌感染与胃癌 心脑血管病的研究心脑血管病的研究 载脂蛋白与心血管疾病载脂蛋白与心血管疾病 四组老年人apooA-I、apoB-100与apoA-I/apoB-100比值人群类别 检测例数 apoA-I（mg/dl） apoB-100（mg/dl） apoA-I/apoB-100冠心病组 146 141.651.9 113.935.8* 1.400.7*高血压组 90 135.132.9* 107.059.2* 1.441.07*高血压并冠心病组注：病例组与对照组相比*；*P0.01 HBV肝癌肝癌正常人正常人HBV感染感染正常正常:HBV肝癌

29、肝癌AUC: 99.90.1%2/5 灵敏度灵敏度特异度特异度HBV:HBV肝癌肝癌AUC: 99.20.6%0.00.20.40.60.81.01 - Specificity0.00.20.40.60.81.0SensitivityROC CurveMiRNA 谱谱(Profile)（二）疾病易感性的测定（二）疾病易感性的测定 （传染病和非传染病）（传染病和非传染病）测定疾病易感性，可以进行高风险人群筛选，采取测定疾病易感性，可以进行高风险人群筛选，采取更有效的预防和控制措施更有效的预防和控制措施l 高危险易感基因（高外显性）高危险易感基因（高外显性） 连锁研究连锁研究(linkage!)

30、如如BRCA1、BRCA2与乳腺癌（与乳腺癌（40-80） 一般人群中频率一般人群中频率T) (DNA pol , PARP domain ) Arg399Gln (GA) (PARP domain)EXON 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 XRCC1 5UTRATG3UTR-77TCExon6 Arg194Trp Exon10 Arg399Gln+1 -77TXRCC1 promoter -1152+93LuciferaseXRCC1 promoter -1152+93LuciferasepGL3-77CpGL3p77Tp77CKpnINh

31、eIChromosome: 19q13.21246-bp 5764% VariableVariableCases (n=710)Cases (n=710)Controls (n=710)Controls (n=710)P P value value No.No.%No.No.%Age (years)Age (years)0.71000.7100 60 6037437452.752.736636651.551.5 60 6033633647.347.334434448.548.5SexSex0.72070.7207MaleMale52052073.273.251351372.372.3Femal

32、eFemale19019026.826.819719727.727.7Smoking statusSmoking status0.00010.0001Non-smokersNon-smokers23123132.532.537037052.152.1Ever-SmokersEver-Smokers47947967.567.534034047.947.9XRCC1XRCC1 T-77C T-77C0.00030.0003T alleleT allele1198119884.484.41264126489.089.0C alleleC allele22222215.615.615615611.01

33、1.0XRCC1XRCC1 C194T C194T0.83890.8389C alleleC allele98198169.169.198698669.469.4T alleleT allele43943930.930.943443430.630.6XRCC1 XRCC1 G399AG399A0.44880.4488G alleleG allele1040104073.273.21022102272.072.0A alleleA allele38038026.826.839839828.028.0Distribution of Select Variables and XRCC1 Varian

34、t Alleles in Lung Cancer Cases and Cancer-free Controls XRCC1 T-77C Polymorphism and Lung Cancer RiskXRCC1XRCC1 Genotype GenotypeCases(710)Cases(710)Controls(710)Controls(710)AdjustedAdjustedOR (95%CI)OR (95%CI)No %No %No %No %XRCC1XRCC1 T-77C T-77CTT (ref.) TT (ref.) 500 70.4500 70.4558 78.6558 78.

35、61.001.00CTCT198 27.9198 27.9148 20.9148 20.91.51 (1.17-1.94) 1.51 (1.17-1.94) CCCC 12 1.7 12 1.7 4 0.6 4 0.62.98 (0.93-9.59) 2.98 (0.93-9.59) CT/CCCT/CC210 29.6210 29.6152 21.4152 21.41.55 (1.21-1.98) 1.55 (1.21-1.98) Hu Z,Hu Z, Shen H.Shen H. Pharmacogenetics & GenomicsPharmacogenetics & G

36、enomics 2005 15(7): 457-64. 2005 15(7): 457-64. XRCC1 T-77C and Cumulative SmokingPack-years of smokingPack-years of smoking -77TT -77CT/CCAdjusted ORHu Z,Hu Z, Shen H.Shen H. PharmacogeneticsPharmacogenetics & genomics& genomics 2005 15(7): 457-64. 2005 15(7): 457-64. P P This significant a

37、ssociation with lung cancer was validated in another independent case-control study in a Chinese populationHao et al. 2006 OncogeneGWAS（三）疾病防治措施的研究（三）疾病防治措施的研究 1、传染病的预防、传染病的预防 （1）新疫苗的研制）新疫苗的研制核酸疫苗核酸疫苗（2）研究疫苗预防效果）研究疫苗预防效果与疫苗无应答的关系，如对乙与疫苗无应答的关系，如对乙肝疫苗低应答或无应答人群中，白种人和日本人携肝疫苗低应答或无应答人群中，白种人和日本人携带带HLA-DR3和

38、和HLA-DR7比率较高；而中国人比率较高；而中国人HLA-DR14-DR52基因的携带率较高基因的携带率较高 （3）疫苗株引起的感染）疫苗株引起的感染2、非传染病的防治、非传染病的防治作为抗氧化剂的胡萝卜素可减少或防止作为抗氧化剂的胡萝卜素可减少或防止DNA的损伤的损伤叶酸可改变叶酸可改变DNA甲基化或减少染色体断裂甲基化或减少染色体断裂 （四）疾病诊治效果和预后评价（四）疾病诊治效果和预后评价1、治疗效果评价、治疗效果评价 从分子水平研究药物治疗后体内某些指标的变从分子水平研究药物治疗后体内某些指标的变化情况（传染病和非传染病）化情况（传染病和非传染病）2、疾病预后的评价、疾病预后的评价

39、胃癌病人胃癌病人nm23基因、基因、P27KIPI基因、基因、TGF-BRI基因表达与生存率的关系，结果发现，癌组织内基因表达与生存率的关系，结果发现，癌组织内上述基因高表达组手术后上述基因高表达组手术后3年和年和5年生存率均高于年生存率均高于低表达组或阴性组低表达组或阴性组 miR-196a2 rs11614913 多态性与肺癌生存率多态性与肺癌生存率 (CC vs CT/TT)Hu Z Shen H. Journal of Clinical Investigation, July, 2008(A) MMP9 Arg279Gln and NSCLC survival (P = 0.03);

40、(B) MMP9 Arg668Gln genotypes and NSCLC survival (P = 0.01); (C) Combined effect of MMP9 Arg279Gln and Arg668Gln on NSCLC survival (P = 0.007)Arg279GlnArg668GlnABCJin GShen H. Int J Cancer, 2009The 4 miRNAs Expression and NSCLC Patients Survival of all Sample SetsNumber of high-risk miRNAsPatientsN=303DeathsN=113MST (Months)Adjusted HR(95% CI) 0-110014Not reached1.00210728Not reached3.03(1.58-5.78)3755117.8316.83(8.79-32.23)4212012.2736.06(17.17-75.77)010203040506070Months0.00.20.40.60.81.0Cum SurvivalP 0.00011234Risk Score Analysis of 303 NSCLC Patients Low risk miRNA sig