临床药代动力学研究要点及实例分析

1、临床药代动力学研究要点及实例分析4/17/20224/17/20222临床药代动力学研究的定义临床药代动力学研究的定义 药物研究的分枝学科药物研究的分枝学科 人体对药物的作用人体对药物的作用 研究药物的吸收、分布、代谢和研究药物的吸收、分布、代谢和排泄的规律排泄的规律4/17/20224/17/20223药物药物人体人体What the drug does to the body?What the body does to the drug?PDPK定义定义4/17/20224/17/20224体体内内过过程程Absorption （吸收）（吸收）Distribution （分布）（分布）Me

2、tabolism （代谢）（代谢）Elimination （排泄）（排泄）特特 点点定义定义4/17/20224/17/20225 不同剂型对药物吸收的影响不同剂型对药物吸收的影响 不同人种（或人群）对药物代谢的影响不同人种（或人群）对药物代谢的影响 不同人群对药物排泄的影响不同人群对药物排泄的影响指导临床合理用药指导临床合理用药指导药物开发指导药物开发指导后期临床试验指导后期临床试验4/17/20224/17/20226临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点 试验目的试验目的 方法学的建立与确证方法学的建立与确证 研究内容研究内容 特殊人群特殊人群 特殊考虑特殊考虑4/17/202

3、24/17/20227074生物利用度，最终生物成批处理s开放,口服和静注nv50013静注药动学s x 5双盲, 安慰剂, ascd nv 1- 40017静注药动学/药效学 L-158,641s双盲, 安慰剂, ascd nv (代谢)003药动学s双盲, 安慰剂, ascd nv 10-300007药动学，药效学7天双盲, 安慰剂nv100063药动学，老年人s开放, x2htn50015药动学，食物，药效学s x 2开放, x2nv100067药动学，肝功能不全s开放, 非安慰剂, L-158,641pts50002药动学，代谢8天开放, 安慰剂nv5- 40012药动学，肾功能不全1

4、周开放, 无对照htn50,100004药动学，耐受性 s双盲, 安慰剂, ascd htn 5-120060代谢物资料，口服和静注s开放, x3nv100077生物等效性，DMPC/Merck, L+Hs x 2开放, x2, +H6.25nv50078生物等效性， DMPC/Merck, L+Hs x 2开放, x2, +H12.5nv50075生物等效性， DMPC/Merck, 胶囊/片剂s x 3开放, x3nv50022生物等效性， 片剂/胶囊, L-158,641s x 3开放, x3nv100024药物相互作用s x 2开放, x 西米替丁nv100070药物相互作用12天双盲

5、, 安慰剂, +华法林nv100072药物相互作用s x 2sbl, L+pl vs +phenobnv100079药物相互作用15天双盲, 安慰剂, +地高辛nv50073药物相互作用，药动学s开放, L, H, L+H12.5htn50069药效学/药动学 E-3174(L-158,641)s双盲, 安慰剂, 静注htn(代谢)034药效学自主/肾脏s x 4双盲, 安慰剂, x4nv100043药效学，肾素血管紧张素醛固酮系统6周双盲, 安慰剂, 依那普利htn25,100018药效学，前列腺素，女性4周sbl, longitudinalhtn50014药效学，蛋白尿，非糖尿病16周sb

6、l, longitudinalhtn50,100057药效学，肾功能 vs enal6周双盲, x 摄入钠, Enhtn 50023药效学，肾功能，钠摄入s x 2双盲, 安慰剂, x2nv100016血液动力学， 剂量-resp，慢性心衰s双盲, 安慰剂, ascd chf 5-150047血液动力学， 剂量-resp，慢性心衰12周双盲, 安慰剂chf2.5- 50019血液动力学， 剂量-resp，低钠s x 4双盲, 安慰剂, x4nv5-100001升压素 resp，血管紧张素-Is开放, 安慰剂nv2.5- 40003 /D 升压素 resp，血管紧张素-II s双盲, 安慰剂,

7、x Dup532nv100006升压素/剂量 resp，血管紧张素-IIs x 4开放, 安慰剂nv40-120033升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-IIs x 4双盲, 安慰剂, x 依那普利nv20,100035升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-IIs双盲, 安慰剂, x 依那普利nv20,1004/17/20224/17/20228021 J1有效性, ABPM, qd/bid4周双盲, 安慰剂 htn50-100011 J2有效性, dose-resp,8周双盲, 安慰剂, 依那普利 htn10-150050 J3有效性, major12周

8、双盲, 安慰剂 htn50,100065 J4有效性, qd vs bid12周双盲, 安慰剂 htn25- 50058有效性, 肾功能不全12周开放，无对照 htn50-100064 J5有效性, severe htn12周双盲, 无安慰剂, enal htn50-100059有效性, severe htn, combin 12周 开放, 无对照 htn50-100055 J6有效性, vs 非洛地平12周 双盲, 无安慰剂, 非洛地平 htn50,100045 J7有效性, vs 阿替洛尔12周 双盲, 无安慰剂, 阿替洛尔 htn50,100044 J8有效性, vs 卡托普利/qd12

9、周 双盲, 无安慰剂, 卡托普利 htn50,100048 J9有效性, vs +/-HCTZ12周 双盲, L+安慰剂, +H6.25-25 htn50049 J0有效性, vs +/-HCTZ12周 双盲, 安慰剂+H25, L+H25 htn25-100054 Ja 有效性, vs +/-HCTZ12周 双盲, 安慰剂, +H0-12.5 htn50J52有效性和安全性，长期1年余 开放, 无对照 htn50-100056安全性, 咳嗽, vs lisin, HCTZ 8周 双盲, lisin/20, H/25 htn50005安全性, dose-resp5天 双盲, 安慰剂, 依那普利

10、/10 htn50-1504/17/20224/17/20229一个新化合物新药的一个新化合物新药的5252项临床研究项临床研究 药代动力学研究药代动力学研究1212 生物利用度生物利用度4 4 药物相互作用5 药效学概要7 血流动力学/升压素8 有效性/安全性164/17/20224/17/202210为什么做？为什么做？做什么？做什么？怎么做？怎么做？临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点4/17/20224/17/202211临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验目的为什么做试验目的为什么做试验目的应明确试验目的应明确试验目的与产品立题依据的关系试验目的与产品立题

11、依据的关系试验目的对试验设计的指导试验目的对试验设计的指导常见问题：为了试验而试验常见问题：为了试验而试验4/17/20224/17/202212实例分析实例分析某贴片的药代动力学研究某贴片的药代动力学研究 试验试验1 1：1212名受试者在不同时间取下贴片，看血药浓度。贴臀部名受试者在不同时间取下贴片，看血药浓度。贴臀部 试验试验2 2：增加一个成份的剂量：增加一个成份的剂量2525，但血药浓度未见增加，可疑因，但血药浓度未见增加，可疑因素：贴片部位的差别（贴腹部）素：贴片部位的差别（贴腹部） 试验试验3 3：不同部位对吸收的影响：腹部、臀部、上臂、躯干上部，：不同部位对吸收的影响：腹部、臀

12、部、上臂、躯干上部，结果：腹部有所差别结果：腹部有所差别 试验试验4 4：评价规格与释放量的关系。：评价规格与释放量的关系。 试验试验5 5：药物相互作用（四环素）：药物相互作用（四环素） 试验试验6 6：不同温度、适度对吸收的影响。：不同温度、适度对吸收的影响。 试验试验7 7：连续用药的药代动力学研究：连续用药的药代动力学研究 试验试验8 8：多次给药的药代动力学研究（给：多次给药的药代动力学研究（给3 3停停7 7，3 3次）次） 试验试验9 9：生物等效性试验（不同规格间的比较）：生物等效性试验（不同规格间的比较）4/17/20224/17/202213实例分析实例分析XXXXXXXX

13、双层缓释片：双层缓释片：产品立题依据产品立题依据 试验目的：评价本品与某有限公司生产的试验目的：评价本品与某有限公司生产的XXXXXXXX 普通片是否具有生物等效性。普通片是否具有生物等效性。 问题：缓释片与普通片可否生物等效？问题：缓释片与普通片可否生物等效？试验目的与产品立题依据的关系试验目的与产品立题依据的关系 1.1.双层的临床意义？双层的临床意义？ 2.2.单一成分：常释部分与缓释的比例？单一成分：常释部分与缓释的比例？ 3.3.多种组分：常释与缓释的意义？多种组分：常释与缓释的意义？目的：评价本品与普通片的差异缓释、常释目的：评价本品与普通片的差异缓释、常释 评价比例问题评价比例问

14、题试验目的对试验设计的指导试验目的对试验设计的指导4/17/20224/17/202214临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点研究内容做什么研究内容做什么吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄健康人群药代动力学研究健康人群药代动力学研究患者药代动力学研究患者药代动力学研究特殊人群药代动力学研究特殊人群药代动力学研究不同个体、种族药代动力学研究不同个体、种族药代动力学研究药代动力学与药效动力学相关性研究药代动力学与药效动力学相关性研究4/17/20224/17/202215临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点单次给药的药代动力学研究单次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研

15、究多次给药的药代动力学研究食物对口服药物制剂药代动力学的影响食物对口服药物制剂药代动力学的影响代谢产物的药代动力学研究代谢产物的药代动力学研究药物药物相互作用的药代动力学研究药物药物相互作用的药代动力学研究研究内容做什么研究内容做什么以创新药为例以创新药为例4/17/20224/17/202216临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点研究内容做什么研究内容做什么特殊情况的考虑特殊情况的考虑注册分类三：注册分类三： 单次给药的药代动力学研究单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究有无种族差异有无种族差异临床用药次数临床用药次数药代动力学特征药代动力学特

16、征具体问题具体分析具体问题具体分析治疗窗治疗窗治疗剂量治疗剂量半衰期的长短半衰期的长短在体内的蓄积情况在体内的蓄积情况4/17/20224/17/202217临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点研究内容做什么研究内容做什么特殊情况的考虑特殊情况的考虑注册分类四：改盐前后的药代动力学比较注册分类四：改盐前后的药代动力学比较 生物等效性研究：等效生物等效性研究：等效 不等效：不等效：4/17/20224/17/202218临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点研究内容做什么研究内容做什么特殊情况的考虑特殊情况的考虑注册分类五：缓控释制剂注册分类五：缓控释制剂 单次给药的药代动

17、力学研究单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究4/17/20224/17/202219临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点研究内容做什么研究内容做什么特殊情况的考虑特殊情况的考虑进口药：进口药： 按注册分类按注册分类1 按注册分类按注册分类34/17/20224/17/202220临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点怎么做怎么做分析方法的建立与确证分析方法的建立与确证常用的分析方法：常用的分析方法：色谱法色谱法免疫学方法免疫学方法微生物学方法微生物学方法方法确证：方法确证：特异性特异性标准曲线和定量范围标准曲线和定量范围定量下限定量下

18、限精密度和准确度精密度和准确度提取回收率提取回收率4/17/20224/17/202221临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点分析方法的建立与确证分析方法的建立与确证方法学质控方法学质控标准曲线标准曲线质控样品质控样品SOP、GCP对方法学研究对方法学研究给予应有的重视给予应有的重视常见问题：方法学确证常见问题：方法学确证 方法学质控方法学质控4/17/20224/17/202222实例分析实例分析 克拉霉素的药代动力学研究：克拉霉素的药代动力学研究： 血药浓度测定方法：微生物法血药浓度测定方法：微生物法 检定菌：藤黄微球菌检定菌：藤黄微球菌问题：问题：克拉霉素的体内代谢产物克拉霉

19、素的体内代谢产物14-OH14-OH克拉霉素克拉霉素 同样具有抗菌活性特异性问题同样具有抗菌活性特异性问题后果：直接：原型药与代谢物无法区分后果：直接：原型药与代谢物无法区分 深层次：对产品的影响深层次：对产品的影响4/17/20224/17/202223 受试者选择受试者选择 健康状况健康状况 健康受试者健康受试者 患者患者 特殊人群特殊人群 性别性别 年龄、体重年龄、体重临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验设计试验设计14/17/20224/17/202224临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验设计试验设计2样本量：样本量：8 81212 是否足够？是否足够

20、？受试者管理受试者管理饮、食、生物样本的采集饮、食、生物样本的采集4/17/20224/17/202225临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验设计试验设计3 受试药物受试药物 药物剂型药物剂型 药物质量药物质量 药物保管药物保管4/17/20224/17/202226临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验设计试验设计4 药物剂量药物剂量 确定依据确定依据 低、中、高剂量组的设置低、中、高剂量组的设置4/17/20224/17/202227 采样点的确定采样点的确定 血样血样 给药前给药前 吸收相吸收相 分布相分布相 消除相消除相 采血持续时间采血持续时间临床药代动

21、力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验设计试验设计5 尿样尿样 给药前给药前 开始排泄开始排泄 排泄高峰排泄高峰 排泄基本结束排泄基本结束4/17/20224/17/202228 药代动力学参数估计药代动力学参数估计 Ka Tmax Cmax AUC Vd临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验设计试验设计6 Kel T1/2 MRT Cl4/17/20224/17/202229 多次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究 采样点采样点 参数估计：参数估计：Tmax、Cmax、T1/2、 Cl、Cav、AUCss、DF临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验设

22、计试验设计74/17/20224/17/202230 食物对口服药物制剂药代动力学的影响食物对口服药物制剂药代动力学的影响 进食时间进食时间 服药时间服药时间 与空腹用药的比较与空腹用药的比较临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验设计试验设计84/17/20224/17/202231 药物代谢产物的药代动力学研究药物代谢产物的药代动力学研究 药物药物相互作用的药代动力学研究药物药物相互作用的药代动力学研究 患者的药代动力学研究患者的药代动力学研究 特殊人群的药代动力学研究特殊人群的药代动力学研究 肝功能受损肝功能受损 肾功能受损肾功能受损 老年人老年人 儿童儿童临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验设计试验设计94/17/20224/17/202232 种族差异问题种族差异问题 个体差异问题个体差异问题 临床药代动力学与药效动力学的相关性临床药代动力学与药效动力学的相关性临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点试验设计试验设计104/17/20224/17/202233 按研究内容的结果分析按研究内容的结果分析 参数、模型、特点参数、模型、特点 与试验目的的对应与试验目的的对应 种族、特定人群、食物种族、特定人群、食物临床药代