药理学 肾上腺皮质激素类药物

1、.内分泌系统内分泌腺:垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、松果体内分泌细胞.激激 素：素： 为所有内分泌腺体所分泌的生物为所有内分泌腺体所分泌的生物 活性物质。活性物质。 作用强大、活性高、用量小作用强大、活性高、用量小 调节机体的主要物质代谢调节机体的主要物质代谢 调控机体器官的发育和功能调控机体器官的发育和功能 参与机体的应激反应，维持机体内参与机体的应激反应，维持机体内 环境的平衡环境的平衡.含氮激素含氮激素甾体激素甾体激素 脂肪酸衍生物脂肪酸衍生物蛋白质蛋白质多肽多肽胺类胺类.肾上腺肾上腺（位于体内腹膜后，肾脏的内上方）（位于体内腹膜后，肾脏的内上方）被膜被膜: 结缔组织结缔组织实质实质:

2、 髓质、皮质髓质、皮质肾上腺肾上腺皮质激素皮质激素：是由肾上腺皮质细胞分是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。总称。属于甾体类化合物。具有类固醇结属于甾体类化合物。具有类固醇结构构,所以也称类固醇激素或甾体激素。所以也称类固醇激素或甾体激素。肾上腺皮质激素按生理功能分为三类：肾上腺皮质激素按生理功能分为三类：糖皮质激素糖皮质激素盐皮质激素盐皮质激素性激素性激素临床常用的皮质激素是糖皮质激素。.盐皮质激素盐皮质激素：醛固酮、去：醛固酮、去氧皮质酮氧皮质酮糖皮质激素糖皮质激素：氢化可的：氢化可的松、可的松松、可的松性性 激激 素素肾上腺皮

3、质分泌的激素肾上腺皮质分泌的激素内内外外. 构效关系构效关系 基本结构为甾核必需基团：必需基团：C C3 3的酮基的酮基、C C2020的羰基的羰基及及C C 4-54-5的双的双键键ORCOCH2OH1234567891011121314151617182021ABCDC17上有上有-OH,C11上有上有= O或或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱C C9 9引入引入-F,C-F,C1616引入引入-CH-CH3 3或或-OH-OH则抗炎作用更强则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱、水盐代谢作用更弱盐皮质激素化学结构C17上无上无-OH

4、,C11上无上无O或有或有O与与C18相联相联.A AB BC C 17453O11R18OH20 20 c c o o21 CH2OH共同点共同点 C C3 3酮基酮基 C C4545双键双键 C C2020羰基羰基糖皮质激素糖皮质激素C C1717上有上有-OH-OH，C C1111上有上有=O=O或或- -OHOH， 对糖代谢强，对水盐代谢弱，对糖代谢强，对水盐代谢弱，显著抗炎作用又称为显著抗炎作用又称为甾体抗炎药甾体抗炎药盐皮质激素盐皮质激素C C1717上无上无-OH-OH，C C1111上无上无=O=O或有或有O O与与C C1818相联，相联，对水盐代谢强对水盐代谢强不同点不同点

5、D.分类：分类：天然天然人工合成人工合成 根据半衰期长短不同：根据半衰期长短不同：短效：氢化可的松，可的松等短效：氢化可的松，可的松等中效：曲安西龙，对氟米松等中效：曲安西龙，对氟米松等长效：倍他米松，地塞米松长效：倍他米松，地塞米松常用糖皮质激素类药物及其作用比较常用糖皮质激素类药物及其作用比较 药药 理理 作作 用用 药物分类与名称药物分类与名称 等效口服剂量等效口服剂量 抗炎抗炎 水盐代谢水盐代谢 (mg)(mg)1 1 短效糖皮质激素短效糖皮质激素 氢化可的松(hydrocortisone) 1 1 20 可的松(cortisone) 0.8 0.8 25 泼尼松(prednisone

6、) 4 0.8 5 泼尼松龙(prednisolone) 5 0.3 5 甲泼尼松龙(methylprednisolone) 5 0 4 甲基泼尼松(meprednisone) 5 0 4 2 2 中效糖皮质激素中效糖皮质激素 曲安西龙(triamcinolone) 5 0 4 对氟米松(paramethasone) 10 0 2 氟泼尼松龙(fluprednisolone) 15 0 1.5 3 3 长效糖皮质激素长效糖皮质激素 倍他米松(betamethasone) 25-40 0 0.6 地塞米松(dexamethasone) 30 0 0.75 u广泛而复杂广泛而复杂生理剂量生理剂量

7、影响正常物质代谢影响正常物质代谢超生理剂量超生理剂量 影响正常物质代谢外，抗炎、抗毒影响正常物质代谢外，抗炎、抗毒 免疫抑制和抗休克等药理作用免疫抑制和抗休克等药理作用.药理作用及机制药理作用及机制（1）糖代谢糖代谢：血糖升高血糖升高机制：机制：促进糖原异生促进糖原异生 减慢葡萄糖分解减慢葡萄糖分解 减少葡萄糖的利用减少葡萄糖的利用长期大量应用有加重或诱发糖尿病倾向长期大量应用有加重或诱发糖尿病倾向1、对代谢的影响：、对代谢的影响：.（2）蛋白质代谢蛋白质代谢：促进分解，抑制合成：促进分解，抑制合成 负氮平衡负氮平衡长期大量应用：生长减慢、肌肉消瘦、长期大量应用：生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、

8、淋巴皮肤变薄、淋巴 组织萎缩、伤口愈合组织萎缩、伤口愈合延缓等。延缓等。（3 3）脂肪代谢脂肪代谢：促进分解、抑制合成促进分解、抑制合成 长期大量应用：血浆胆固醇长期大量应用：血浆胆固醇， 脂肪重新分布脂肪重新分布 .脂肪重新分布，脂肪重新分布，形成向心性肥形成向心性肥胖胖.（5）核酸代谢：）核酸代谢：影响敏感组织中的核酸代谢影响敏感组织中的核酸代谢促进钙磷排泄，骨质脱钙促进钙磷排泄，骨质脱钙低血钙低血钙- -抑制小肠对抑制小肠对Ca2+Ca2+的吸收和肾小的吸收和肾小管对管对Ca2+Ca2+的重吸收。的重吸收。诱导特殊诱导特殊mRNA合成合成 表达一种抑制细胞膜转运功能的蛋白表达一种抑制细胞

9、膜转运功能的蛋白质质 细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取细胞合成代细胞合成代谢。谢。（4）水、电解质代谢）水、电解质代谢一定一定保钠排钾保钠排钾作用，水钠潴留作用，水钠潴留, ,较弱；较弱； 利尿作用利尿作用- -增加肾小球滤过率和拮抗抗增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素；利尿激素； . 2 2、允许作用、允许作用（permissive action）：）：定义：定义：对组织细胞无直接效应，但可给其对组织细胞无直接效应，但可给其 他激素发挥作用创造有利条件他激素发挥作用创造有利条件 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升

10、血糖作用增强胰高血糖素的升血糖作用 在应激状态，使机体适应内外环境所在应激状态，使机体适应内外环境所 产生的强烈刺激产生的强烈刺激.3、抗炎作用：、抗炎作用：强大强大 特点：特点： 1.各种原因所致类症反应均有效。各种原因所致类症反应均有效。 2.对炎症反应的各个阶段均有抑制作用对炎症反应的各个阶段均有抑制作用早期：早期：减轻红、肿、热、痛症状减轻红、肿、热、痛症状后期：后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生抑制毛细血管、成纤维细胞增生 防止粘连、疤痕。防止粘连、疤痕。 3.抗炎作用的双重性抗炎作用的双重性 注意：注意： 降低机体的防降低机体的防 御功能，御功能， 可致感染扩散、可致感染扩散、 阻

11、碍创口愈合阻碍创口愈合 .【抗炎机制】【抗炎机制】 基因效应基因效应 糖皮质激素与靶细胞浆内的糖皮糖皮质激素与靶细胞浆内的糖皮质激素受体相结合后影响了参与炎质激素受体相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。症的一些基因转录而产生抗炎效应。糖皮质激素受体糖皮质激素受体(GR)(GR)l约约800800个氨基酸构成个氨基酸构成lGR:GRGR:GR 和和GRGR lGRGR 和和GRGR 的区别在于羧基端的区别在于羧基端激素结合域不同激素结合域不同lGRGR 活化后产生经典的激素效活化后产生经典的激素效应应lGRGR 不具备与激素结合的能力不具备与激素结合的能力, ,作为作为GRGR

12、拮抗体而起作用拮抗体而起作用.改变细胞功能改变细胞功能CBGSCBG糖皮质激素作用机制糖皮质激素作用机制HSP70HSP90GR IPSSGRIPHSP70HSP90细胞浆细胞浆SGRSGRnGRE GRE基因基因mRNA转录转录蛋白质蛋白质.GCS与与G-R的结合在于解除受体活性的抑制状态，即活化受体，的结合在于解除受体活性的抑制状态，即活化受体，然后调节靶基因的表达，而产生一系列效应。然后调节靶基因的表达，而产生一系列效应。GCS+GR(GCS+GR(胞质中胞质中) ) 复合体复合体胞核胞核改变功能蛋白合成改变功能蛋白合成效应效应.抗炎作用的具体表现为：抗炎作用的具体表现为：对炎症抑制蛋白

13、及某些靶酶的影响：对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响：诱导炎症抑制蛋白脂皮素诱导炎症抑制蛋白脂皮素1的生成的生成PLA2PAF 诱导其他多种炎症抑制蛋白的合成诱导其他多种炎症抑制蛋白的合成花生四烯酸花生四烯酸GCS脂皮素脂皮素LTPG炎症反应炎症反应.对细胞因子的作用对细胞因子的作用抑制多种炎性细胞因子的转录，如抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNF IL-1、 IL-2、IL-6、IL-8影响效应的发挥影响效应的发挥对粘附分子的作用对粘附分子的作用抑制某些酶的基因表达抑制某些酶的基因表达抑制抑制NO合成酶和合成酶和COX-2的表达的表达对炎症细胞凋亡的影响对炎症细胞凋亡的影响.非经典作用原理非经典

14、作用原理快速效应快速效应 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）可能机制：可能机制：l非基因受体介导效应非基因受体介导效应 - -与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体l非基因的生化效应非基因的生化效应 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）产生）l受体外成分介导的信号通路受体外成分介导的信号通路.4、免疫抑制和抗过敏作用、免疫抑制和抗过敏作用机制：机制：诱导淋巴细胞诱导淋巴细胞DNA降解降解影响

15、淋巴细胞的物质代谢影响淋巴细胞的物质代谢诱导淋巴细胞凋亡诱导淋巴细胞凋亡抑制核转录因子抑制核转录因子NF- B活性活性（）免疫抑制作用（）免疫抑制作用对免疫系统有多方面的抑制作用，种属差异对免疫系统有多方面的抑制作用，种属差异.免疫抑制与抗过敏作用免疫抑制与抗过敏作用巨巨噬噬细细胞胞抗原抗原B细胞细胞T细胞细胞免疫母细胞免疫母细胞免疫母细胞免疫母细胞浆细胞浆细胞致敏小淋巴细致敏小淋巴细胞胞抗体抗体体液体液免疫免疫抗原抗原抗原抗原细胞细胞免疫免疫补体补体抗原破坏抗原破坏直接杀伤直接杀伤释放淋巴毒素释放淋巴毒素炎症因子炎症因子抗原所在细胞破坏抗原所在细胞破坏异体器官移植的排斥异体器官移植的排斥反应

16、反应GCsGCs对免疫应答反应基本过程的影响对免疫应答反应基本过程的影响一GCs一GCs一GCs一GCs（小小）一GCs（大）（大）感应阶段感应阶段增殖分化阶段增殖分化阶段效应阶段效应阶段GC在免疫过程中的作用点在免疫过程中的作用点（2）抗过敏作用）抗过敏作用减少肥大细胞脱颗粒产生的过敏介质减少肥大细胞脱颗粒产生的过敏介质减轻过敏性症状减轻过敏性症状4、免疫抑制和抗过敏作用、免疫抑制和抗过敏作用.5、抗休克、抗休克 超大剂量超大剂量感染中毒性休克感染中毒性休克扩张痉挛血管，兴奋心脏，加强心肌收缩扩张痉挛血管，兴奋心脏，加强心肌收缩抑制炎症因子，减轻炎症反应及组织损伤抑制炎症因子，减轻炎症反应及

17、组织损伤稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）形成形成提高机体对细菌内毒素的耐受力提高机体对细菌内毒素的耐受力.（1）抗毒及退热作用）抗毒及退热作用严重的中毒性感染严重的中毒性感染机制：机制：内毒素内毒素溶酶体膜破裂溶酶体膜破裂组织损害组织损害粒细胞粒细胞释放释放内热源内热源 体温调节中枢体温调节中枢 T （一）（一）（一）6、其他、其他.（2）血液与造血系统）血液与造血系统 : 骨髓造血机能骨髓造血机能 淋巴细胞淋巴细胞（3）中枢神经系统）中枢神经系统：兴奋性：兴奋性致欣快、激动、失眠、致欣快、激动、失眠、偶致精神失常、癫痫发作、儿童惊厥偶致精神失常、癫痫发

18、作、儿童惊厥（4）消化系统：）消化系统：促进消化促进消化（5）骨骼：）骨骼： 长期大量长期大量 骨质疏松骨质疏松抑制成骨细胞活力抑制成骨细胞活力,减少骨中胶原蛋白合成减少骨中胶原蛋白合成红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞.体内过程体内过程1、口服、注射均可吸收、口服、注射均可吸收2、分布、分布 90%以上与血浆蛋白结合以上与血浆蛋白结合肝中含量最高，其次为血浆，肾和脾中较少肝中含量最高，其次为血浆，肾和脾中较少 3、代谢、排泄：、代谢、排泄： 肝中代谢肝中代谢 可的松可的松 氢化可的松氢化可的松 泼尼松泼尼松 泼尼松龙泼尼松龙 代谢物由尿排泄代谢物由尿排泄

19、80%+CBG结合结合 10%白蛋白结合白蛋白结合 严重肝功能不全宜用氢化可的松或泼尼松龙严重肝功能不全宜用氢化可的松或泼尼松龙.临床应用临床应用1、替代疗法、替代疗法 急、慢性肾上腺皮质功能减退症急、慢性肾上腺皮质功能减退症 脑垂体前叶功能减退脑垂体前叶功能减退 肾上腺次全切除术后肾上腺次全切除术后小剂量小剂量2、严重感染或炎症、严重感染或炎症严重急性感染严重急性感染 大剂量短期大剂量短期病毒：一般不用，严重者可改善症状病毒：一般不用，严重者可改善症状细菌：辅助治疗细菌：辅助治疗+有效足量抗菌药有效足量抗菌药 .u急性重度呼吸道感染急性重度呼吸道感染（SARS)SARS)u传染性极强的冠状病

20、毒传染性极强的冠状病毒uGCsGCs缓解中毒症状、减缓解中毒症状、减轻肺组织的渗出、损伤及轻肺组织的渗出、损伤及防止或减轻后期肺纤维化防止或减轻后期肺纤维化的作用。的作用。u出现了严重的并发症及不出现了严重的并发症及不良反应。争议很大良反应。争议很大。钟南山钟南山19361936.抗炎治疗及防止某些炎症后遗症：抗炎治疗及防止某些炎症后遗症：早期用药早期用药某些某些重要脏器或要害部位的炎症重要脏器或要害部位的炎症，如：脑膜炎、，如：脑膜炎、心包炎、损伤性关节炎、风湿性心瓣膜病及烧伤心包炎、损伤性关节炎、风湿性心瓣膜病及烧伤后瘢痕挛缩等。后瘢痕挛缩等。GCs避免组织粘连或瘢痕避免组织粘连或瘢痕形成

21、形成 .3、自身免疫性疾病、过敏性疾病及排异反应、自身免疫性疾病、过敏性疾病及排异反应自身免疫性疾病自身免疫性疾病 严重风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关严重风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征等节炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征等u缓解症状缓解症状 综合疗法综合疗法,不宜单用不宜单用. 排异反应排异反应过敏性疾病过敏性疾病 （主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药）（主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药） 严重或其他药无效时辅助治疗严重或其他药无效时辅助治疗与环胞素等免疫抑制剂合用与环胞素等免疫抑制剂合用.4、抗休克治疗、抗休克治疗感染中毒性感染中毒性 （在

22、有效的抗菌药物治疗前提下）（在有效的抗菌药物治疗前提下） 及早、短时、大剂量及早、短时、大剂量过敏性过敏性 次选次选 与首选药肾上腺素合用与首选药肾上腺素合用心源性心源性 病因治疗病因治疗+激素激素 低血容量性低血容量性 扩容不佳扩容不佳+超大剂量激素超大剂量激素.5、血液病、血液病6、局部应用、局部应用7、某些肿瘤、某些肿瘤粒细胞、血小板减少症，急性淋巴细胞粒细胞、血小板减少症，急性淋巴细胞性白血病，再障，过敏性紫癜等性白血病，再障，过敏性紫癜等易复发易复发一般性皮肤病，湿疹、一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等牛皮癣、接触性皮炎等.不良反应不良反应 长期、大剂量引起长期、大剂量引起 停

23、药引起停药引起1、长期大量应用引起的、长期大量应用引起的类肾上腺皮质功能亢进综合症类肾上腺皮质功能亢进综合症诱发或加重感染诱发或加重感染诱发感染，体内潜在病灶扩散诱发感染，体内潜在病灶扩散消化系统并发症消化系统并发症心血管系统并发症心血管系统并发症蛋白质、钙磷代谢紊乱引起的蛋白质、钙磷代谢紊乱引起的 其他其他并发症并发症Cushing综合征综合征肾上腺皮质激素分泌的调节 .（1 1）医源性肾上腺皮质功能不全）医源性肾上腺皮质功能不全 病因、表现、机制、预防病因、表现、机制、预防（2 2）反跳现象）反跳现象 机制：长期大机制：长期大剂量使用剂量使用GSGS反反馈性地抑制垂馈性地抑制垂体肾上腺皮体

24、肾上腺皮质轴致肾上腺质轴致肾上腺皮质萎缩所致。皮质萎缩所致。对激素依赖对激素依赖病情未完全控制病情未完全控制原病复发或恶化原病复发或恶化停药停药减量过快减量过快表现：恶心、呕表现：恶心、呕吐、乏力、低血吐、乏力、低血压、休克压、休克防治：缓慢停药，防治：缓慢停药，连续应用连续应用ACTH7ACTH7天天治疗：治疗：加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。.抗菌药不能控制的感染、活动性溃疡、胃肠吻抗菌药不能控制的感染、活动性溃疡、胃肠吻合术后、角膜溃疡、高血压、糖尿病、孕妇、精合术后、角膜溃疡、高血压、糖尿病、孕妇、精神病、癫痫病、创伤修复期

25、、骨折、皮质功能亢神病、癫痫病、创伤修复期、骨折、皮质功能亢进症等。进症等。禁忌症禁忌症.用法及疗程用法及疗程1、大剂量冲击疗法、大剂量冲击疗法2、一般剂量长期疗法、一般剂量长期疗法3、小剂量替代疗法、小剂量替代疗法每日晨给药法每日晨给药法隔晨给药法隔晨给药法.0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVELCORTICOSTEROID BLOOD LEVEL生理分泌节律生理分泌节律-日周期节律波动-受ACTH影响最高：早晨最高：早晨 810时时最低：午夜最低：午夜12时时 氢化可的松分泌量：氢化可的松分泌量：20mg/d 应激：应激：200300mg/d

26、200300mg/d第二节盐皮质激素第二节盐皮质激素醛固酮醛固酮(aldosterone)(aldosterone)和去氧皮质酮和去氧皮质酮(desoxycorticosterone)(desoxycorticosterone) 作用作用: : 促进肾远曲小管对促进肾远曲小管对NaNa+ + 、ClCl- - 的重的重吸收和吸收和+ + 、+ + 的排出；维持机体正常的排出；维持机体正常的水、电介质代谢的水、电介质代谢 应用应用: : 1. 1.慢性肾上腺皮质机能减退症。慢性肾上腺皮质机能减退症。 2.2.纠正水、电介质紊乱。纠正水、电介质紊乱。 常和糖皮质激素合用作替代疗法常和糖皮质激素合用作替代疗法 第三节第三节 促皮质激素及皮质激素抑制剂促皮质激素及皮质激素抑制剂 一一 促皮质激素促皮质激素促肾上腺皮质激素(ACTH) 简称促皮质激素 1.促使糖皮质激素的合成和分泌 2.2.注射给药注射给药 T T1/2 1/2 10min10min 3.用于诊断脑垂体前叶肾上腺皮质功能 水平及糖皮质激素停药