第一章药理学总论

1、l药物：能影响（改变）机体生理、生化功能或病理过程的化合物l药品：是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的产（商）品l特征：安全、有效、可控 （1）阐明药物与机体相互的作用及其规律(作用机制)，为临床合 理用药、发挥药物最佳疗效、防治不 良反应提供理论依据；（2）研究开发新药，发现药物新用途； （3）为其他生命科学的研究探索提供重要 的科学依据和研究方法。l1.药剂学阶段-药物崩解，释放和溶解l2.药代学ADMEl药物吸收（Absorption、分布（Distribution)l生物转化（Metabolism) 排泄（Excretion

2、)l3药效学阶段 l4临床症状改善l l l 靶组织l l l肝（生物转化） 肾排泄 组织蓄积 血药血药给药部位药物崩解，释放临床疗效非靶组织副作用药理作用发展史发展史 宏观-微观-宏观 系统、器官-分子水平-系统、器官 单克隆技术、基因重组技术及基因敲除技术；生物基因靶向治疗技术；定点给药技术l药物基因组（Pharmacogenetics)l有同一病症的患者用同种同剂量药产生不同的结果：l不同疗效和不同的不良反应，甚至医源性疾病lUK：1/15因药物不良反应需住院治疗lUS：因药物不良反应死亡10.6万/年；220万受到伤害。l机体对药物处置，特别代谢药物的酶P450-对药物消除能力差异l药

3、物作用的靶位，如受体、转运体、酶、离子通道-效应差异。l基因表达多态性-功能表达不同l新药：新药： 是指未曾在中国境内上市销售的是指未曾在中国境内上市销售的药品。已上市药品改变剂型、改变给药药品。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证亦属新药范围途径、增加新适应证亦属新药范围l第一阶段：临床前研究（GLP）l1.新化合物的设计和合成，结构确证、质量控制和稳定性考察l2.动物药效学研究l3.动物药代学研究l4.安全性评价（急性和长期毒性，致畸形、致突变和致癌性研究、生殖毒性研究），局部毒性、刺激性和过敏试验研究l扩大使用后，疗效和不良反应继续观察l今后的药物l 对使用对象的针对性很强，个

4、性化用药l中医的灵魂-辨证施治，同病异治和异病同治l更多药物作用新靶位发现l对某一个体（群体）的针对性更强-个性化用药明显l毒副作用越来越少l需要了解更多的有关的分子生物学信息l研究机体对药物处置（disposition）过程，并用数学模型的方式给予表达吸收absorption)、分布（Distribution)、代谢（metabolism)和排泄（excretion)即(ADME)。l动力学过程，用数学模型描述ADMEl目的 指导合理用药、新药研究，刑事游离药物与血浆蛋白结合药物给药部位药物肝，首过消除口服生物转化Km前药活化肾排泄靶组织组织药物蓄积吸收Ka分布排泄Kr药物体内过程药物体内过

5、程组织，细胞组织，细胞D DP给给药药部部位位 D排排泄泄血液血液DP 吸吸收收分布分布代谢代谢D=游离型药物游离型药物DP=蛋白结合型药物蛋白结合型药物l药物分子在体内的转运都要通过具有复杂分子结构与生理功能的生物膜（包括细胞膜和各种细胞器的亚细胞膜）l细胞膜主要由磷脂、蛋白质和少数糖类所组成l脂质层，不流动水层、膜孔，载体l在中间形成膜的疏水区，脂质分子的亲水头部分分别在膜的内外侧.l膜上分布有许多带电荷的小孔，水能自由通过，在膜的结构中还存在许多特殊的载体与酶促系统，能与某些物质专一性结合，进行物质转运。被动转运被动转运简单扩散简单扩散 滤过滤过易化扩散易化扩散主动主动转运转运脂溶性脂溶

6、性水溶性水溶性细胞内细胞内细胞外细胞外l由高浓度向低浓度的转运（不耗能）1.滤过-细胞膜水性 通道水溶性小分子，为被动转运2.简单 扩散-跨膜转运-脂溶性分子不需要载 体，无饱和 ，无竞争需要载体-易化扩散（facilitated diffusion）转运快，饱和现象 和竞争抑制主动转运（Active transport）需载体，耗能，l胞饮作用（pinocytosis）,内吞，l需载体的转运有部位特点和对转运物的选择，有饱和性和竞争抑制现象。l药物跨膜转运速率主要与膜两侧药物浓度差成正比。l1药物的脂溶性/水溶性l通常药物以简单扩散透过脂质双分子层膜时，首先在膜内形成高药物浓度，因此药物必须

7、有高脂溶性：较高的油/水分配系数，由于膜存在不流动水层，因此也应有一定水溶性。l2药物的解离/非解离型比l非解离型药物：大多数药物以弱酸/弱碱形成的盐出现，在体液以解离和非解离两种形式出现，由于“离子障”存在，解离型药物脂溶性较低，不容易跨膜，而非解离型药物有较高的脂溶性，容易跨膜； 当膜两侧当膜两侧pHpH不同时：不同时： 只有只有非非解离型的药物解离型的药物（HAHA或或B B）能够通过脂膜能够通过脂膜 这些这些非非解离型药物解离型药物（HAHA或或B B）在膜两侧的浓度相同在膜两侧的浓度相同 在膜在膜两侧，非解离型药物两侧，非解离型药物（HAHA或或B B）与解离型药物与解离型药物（分别

8、分别为为A A- - 或或BHBH+ +）依据药物的解离常数依据药物的解离常数KaKa和和环境环境pHpH形成化学平衡形成化学平衡 因此：因此： 当达到平衡时，膜两侧的总药物浓度是不同的当达到平衡时，膜两侧的总药物浓度是不同的 膜一侧膜一侧pHpH的变化将使药物在膜两侧的分布发生变化的变化将使药物在膜两侧的分布发生变化 3. 弱酸（碱）性药物在偏酸（碱）的环境下以非离子型为主，容易跨膜转运； 弱酸（碱）性药物在偏碱（酸）的环境下以离子型为主，不容易跨膜转运； 平衡时弱酸（碱）性药物在偏碱（酸）测浓度较高弱酸性药物弱酸性药物HAH+ + A-Ka=A-HA= 10pH-pKa当当pH=pKa，H

9、A = A-弱酸性药物：弱酸性药物：pKa=3.4在胃在胃液：液：=10A-HApH-pKa=101.4-3.4=1100在血在血液：液：A-HA=107.4-3.4=110000血浆血浆胃液胃液PH 7.4PH 1.4HAA-+H+A-+H+HA1 10.010.0110000100001 110001100011.011.01弱酸性药物在酸性的环境中弱酸性药物在酸性的环境中解离少解离少, ,容易透过细胞膜容易透过细胞膜 , ,在碱性的环境中解离多在碱性的环境中解离多, ,不不容易透过细胞膜容易透过细胞膜 弱碱性药物在酸性的环境中弱碱性药物在酸性的环境中解离多解离多, ,不容易透过细胞膜不容

10、易透过细胞膜 , ,在碱性的环境中解离少在碱性的环境中解离少, ,容容易透过细胞膜易透过细胞膜 l一药物的吸收l药物从给药部位进入血循的过程。l药物吸收的程度和速度影响药物作用的起效时间、最大作用出现时间和维持时间，也影响药物作用的强度，甚至毒性。l口服l肌肉注射 (IM)l静脉注射(IV)l吸入l脑池(IC)l脑室(ICV)l表面有效浓度有效浓度效效应应达峰浓度达峰浓度CmaxCmax潜伏期潜伏期达峰时间达峰时间持续时间持续时间一次用药后一次用药后的时效曲线的时效曲线作用残留时间2 2、影响药物吸收的因素、影响药物吸收的因素 1）药物理化性质药物理化性质分子量、脂溶性、解离度、极性分子量、脂

11、溶性、解离度、极性2）给药途径给药途径 腹腔注射腹腔注射 吸入吸入 舌下舌下 直肠直肠 肌注肌注 皮注皮注 口服口服 皮肤皮肤l是最常用的给药方式，小肠是药物吸收的主要部位。l吸收面积，血液供应，停留时间，但小肠与结肠结构不同，吸收特点不同。l药物因素：药物的脂溶性和pKa药物的稳定性药物溶出速度l剂型粒径和溶解度影响主药物释放（药物的崩解和溶解程度和速度）l控释剂和缓释剂肠是药物胃肠吸收的主要部位，胃的排空速率直接影响药物到达小肠的速度，影响吸收胃排空加快，多数药物吸收加快，少数部位特殊主动转运的药物如V-B2 吸收不利，对胃内不稳定的药物吸收有利。l胃内容物少、粘度低、渗透压低而温度较高，

12、一般胃排空速率大。l食物中脂肪和脂肪酸比例高减慢胃排空l精神和药物，抑郁和抗胆碱药抑制胃排空，H2受体拮抗剂等抑制胃酸分泌药改变胃肠pHl小肠的面积，绒毛和微绒毛l胃肠道血液流速l首过消除（first pass elimination)l舌下给药 大部避免l直肠给药可部分避免l胃肠内容物与药物，药物与药物的相互作用口腔粘膜口腔粘膜胃粘膜胃粘膜肠粘膜肠粘膜直肠粘膜直肠粘膜肝脏肝脏首过消除首过消除肝肠肝肠循环循环门静脉门静脉胆管胆管血循环l肌肉注射（im）药物分子从注射点到达一个毛细血管只需通过数微米，平均不到1秒，影响因素少，吸收完全迅速。l脂溶性药物通过简单扩散和淋巴转运；l亲水性药物通过血管

13、上皮组织（滤过）l给药局部的血流速率l药物与组织蛋白结合不利吸收（如地西泮）l给药容积大不利于吸收l剂型低张或酸性不利于吸收（水剂吸收快于悬液油剂l介入治疗-动脉直接给药l肺泡总表面积-200平米l肺毛细管总面积90平米l肺泡上皮细胞膜为类脂膜，l药物从肺部的吸收为简单扩散过程l由于肺泡孔等三种不同的细孔，故肺泡对水溶性药物的屏障比其他部位低得多l首过消除：部分排泄或代谢l药物的脂溶性l分子量大小，分子量小吸收快l气雾剂粒子大小2- 5 m 沉积率最大2m 以下可被呼出10 m 进入支气管和细支气管是否与吸气一致（使用方法）l经皮吸收l皮肤构成l表皮真皮（角质层透明层颗粒层网状层-胚芽层）l角

14、质层是吸收的主要部位，主要通过简单扩散l附属器吸收：通过汗腺、毛孔和皮脂腺进入真皮和皮下组织，离子型和高分子可被吸收l药物方面：分子小、脂溶性高和非离子型容易吸收l基质方面：药物在乳剂中释放最快，水溶性基质次之，油脂性最慢l透皮吸收促进剂l皮肤部位：胸背四肢上部，内测四肢下部，外测，温度，完整性，面积，用药次数和接触时间l药物从给药部位吸收进入血液后，经过循环系统的转运至全身各脏器组织（包括靶组织）的过程。l特点：不均匀性l由药物的理化性质和生理因素的差异所造成的l结合蛋白：白蛋白、1酸性糖蛋白、l 脂蛋白和特殊蛋白l特点：结合过程似药物与受体结合，动态可逆、有饱和现象，选择性低l与血浆蛋白结

15、合药物不能通过毛细血管和肾小球，因此不能进入组织，不被代谢和排泄，是药物在血液中的储存形式l有利于药物吸收；降低药物的分布，影响作用强度，减少毒副作用l结合于同一蛋白药物存在竞争现象l结合蛋白数量或质量发生改变，药物与血浆蛋白也会发生改变，如为高蛋白结合率的药物发生结合部位的竞争，可使血中游离型药物增加，出现毒性反应l药物的理化性质 化学结构 -脂溶性，pKa，l机体因素组织的血流量、pH、脂肪组织组织对药物的特殊亲和力-药物的组织结合-蓄积现象l组织 占人体重量% 心每搏输出量%l脑 2 15l肝 2 45l肾 0.4 24l肌肉 40 15l皮肤 7 5l脂肪 15 2l结缔组织 7 1l

16、血脑屏障（blood-brain-barrier)血-脑，血脑脊液，脑脊液脑组织极性大、分子量大、与血浆蛋白结合的药物不易通过血脑屏障l血胎屏障与母血药浓度变化的联系与差异血眼屏障 全身给药眼组织浓度低；脂溶性高，小分子直接局部给药易通过该屏障l药物的生物转化是药物消除的一种表现l药物生物转化的结局（药理和理化特性改变）有活性成分转变为低（无）活性成分无活性成分（predrug)转化为有活性成分一种活性成分转化为另种活性成分无（低）毒成分转变为毒性较高的成分脂溶性高转变为脂溶性低的成分l第一步 药理活性变化氧化、还原、水解l第二步理化特性改变结合：主要与肝葡萄糖醛酸，甘氨酸或硫酸基结合l药物生物转化的主要部位是肝脏。在肝微粒体细胞色素P-450酶系统进行l肝药酶特点对底物选择性差，但活性有限受生理因素（种族、年龄、性别），遗传因素和病理因素影响活性可被药物有