药物成瘾的脑机制

1、 By 杨晓丽杨晓丽 魏远慧魏远慧 韩星瑶韩星瑶 阮玉蝶阮玉蝶 姜宁静姜宁静 冯紫薇冯紫薇摘要摘要1 多巴胺机制多巴胺机制 1.1急性给药急性给药 1.2慢性反复给药慢性反复给药 1.2.2受体一受体一 G蛋白耦联蛋白耦联 1.2.2受体一受体一 G蛋白耦联蛋白耦联2学习、记忆在成瘾行为中的作用及其相关脑结构学习、记忆在成瘾行为中的作用及其相关脑结构 2.1空间学习记忆能力与成瘾行为效应的关系空间学习记忆能力与成瘾行为效应的关系 2.2负性情绪记忆与成瘾行为效应及其脑机制负性情绪记忆与成瘾行为效应及其脑机制 2.3正性情绪记忆与药物成瘾效应正性情绪记忆与药物成瘾效应3行为学研究方法行为学研究方

2、法 3.1Morris水迷宫水迷宫 3.2条件性位置偏爱条件性位置偏爱 （cpp实验）实验）4小结小结 药物成瘾是反复给药后药物成瘾是反复给药后 , 脑相关神经元为对抗药物急性脑相关神经元为对抗药物急性强化作而发生适应性变化的过强化作而发生适应性变化的过 程程 。是以强迫性觅药和。是以强迫性觅药和复吸为核心特征的依赖行为。成复吸为核心特征的依赖行为。成 瘾的适应性学说从瘾的适应性学说从 c A M P 水平调节水平调节 、 阿片和多巴胺受体与阿片和多巴胺受体与 G 蛋蛋 白家族祸联白家族祸联等方等方 面面 , 为成瘾形成机为成瘾形成机 制提供制提供 了了 最基本的生物学范畴最基本的生物学范畴

3、的。围绕学习、记忆、情绪等心理因素与复发的关系，的。围绕学习、记忆、情绪等心理因素与复发的关系，应用阿片类物质心理依赖研究条件性位置偏爱，条件性应用阿片类物质心理依赖研究条件性位置偏爱，条件性位置厌恶，位置厌恶，Morris 水迷宫量化觅药动机模型等多种动物水迷宫量化觅药动机模型等多种动物行为模型，从情绪相关学习、记忆在成瘾行为中的作用行为模型，从情绪相关学习、记忆在成瘾行为中的作用的方面，对药物心理依赖及复发的脑机制进行了系列研的方面，对药物心理依赖及复发的脑机制进行了系列研究。究。关键词：学习记忆，应激，心理依赖，药物成瘾关键词：学习记忆，应激，心理依赖，药物成瘾,适应性适应性,G蛋白藕联

4、蛋白藕联,中脑边缘多巴胺系统中脑边缘多巴胺系统： 急性给药：与相对短暂的表现如躯体撤药症急性给药：与相对短暂的表现如躯体撤药症状及药物敏感性的变化有关状及药物敏感性的变化有关 适应性变化的潜在适应性变化的潜在 机制机制 之之 一可一可 能能 是是 转转 录录 调调节节 因因 子子 引起引起 的基的基 因表因表 达达 的的 改改 变变 , 这种改这种改 变变 在在 边边 缘缘 中中 脑脑 腹腹 侧侧 被被 盖盖 区的区的 D A 能能 神神 经经 元元 及及 其其 投投 射射 区区 伏伏 隔隔 核核(N A c) 尤尤 为为 突突 出出 。 慢性反复给药：与持久的药物渴求等表现慢性反复给药：与持

5、久的药物渴求等表现 有关有关 急性给药急性给药 主要主要 通过通过 分分 布于布于 脑脑 内多内多 个位个位 点点 的的靶靶 受体直受体直 接接 或或 间间 接接 作作 用用 于边缘多巴胺系统于边缘多巴胺系统（ M L D S） , 增增 加加D A 水水 平平 , 产产 生强生强 化化 作用作用 ，从而从而 抑抑 制制 脑脑 内多内多 种种 类类 型型 神神 经经 元元 内环磷内环磷 酸酸腺腺 昔昔 c ( A M P )酶酶 活活 性。性。 1.2.1c A M P 通 路功能上调 阿片类药阿片类药物对神经物对神经元的急性元的急性抑制作用抑制作用神经元内神经元内cAMP信号信号转导通路转导

6、通路活增强活增强撤药撤药已被上调已被上调的（的（cAMI通路仍然通路仍然维持其功维持其功能的亢进能的亢进引发机体引发机体相应的依相应的依赖和撤药赖和撤药症状症状 1.2.2受体一 G蛋白耦联细胞表面阿片和细胞表面阿片和 DA受受体为对抗细胞外高水体为对抗细胞外高水平的阿片类平的阿片类 和和 D A而发而发生脱敏和下调。生脱敏和下调。受体的磷酸化受体的磷酸化G 蛋白亚单位或其它一蛋白亚单位或其它一些些G 蛋白功能调节蛋白蛋白功能调节蛋白发生了适应性变化发生了适应性变化 记记 忆和应激等忆和应激等 心理行为影心理行为影 响因素响因素 在未在未 来成来成瘾研究瘾研究 中的价中的价 值正在引起高度重视

7、。值正在引起高度重视。学习、记忆空间学习记忆能力情绪相关学习记忆 负性情绪记忆正性情绪记忆应激、易感性新颖寻求与成瘾药物易感性环境应激应激与成瘾药物的精神兴奋运动效应应激调控觅药动机的中枢机制皮质酮参与应激调控药物成瘾程 这种在成瘾药物作用下改变了的学习记忆能力，会使成瘾相关环境线索及用药动机突显，影响到成瘾行为的保持和复吸行为的发生。 研究同时表明，吗啡以剂量依赖性的方式影响动物在 Morris 水迷宫学习任务水迷宫学习任务中的获得能力。 戒断状态下非条件负性情绪的产生或条件性负性情绪的唤戒断状态下非条件负性情绪的产生或条件性负性情绪的唤起，在成瘾药物复吸行为的产生中起到重要作用。起，在成瘾

8、药物复吸行为的产生中起到重要作用。 条件性位置厌恶（CPA效应）有腹内侧前额叶中央杏仁核（VMOFC-CeA）参与。具体神经机制为CeA的多巴胺系统D1受体。 谷氨酸系统导致CPA效应获得但获得后 变不再对其有影响。故提示条件性负性 情绪的唤起与非条件性负性情绪的产生 可能存在不同的神经机制，其具体作用 机制还有待进一步研究。 成瘾药物戒断下出现的抑郁性神经机制改变可能和戒断之成瘾药物戒断下出现的抑郁性神经机制改变可能和戒断之后的复吸动机关系密切。后的复吸动机关系密切。研究初步发现，抑郁状态削弱吗啡 CPP 的建立。而抑郁对吗啡奖赏学习的弱化作用，是通过中脑腹侧被盖伏隔核中伏隔核 D1 受体介

9、导的。 基底外侧杏仁核在情绪相关记忆方面起重要作基底外侧杏仁核在情绪相关记忆方面起重要作用。用。 提示 D1 受体系统的激活参与到吗啡 CPP 记忆的巩固过程。干扰此记忆巩固过程可以显著消退吗啡的成瘾行为效应。 精神奖赏 CPP 效应存在显著的个体差异。 治疗：通过加速成瘾药物的代谢来降低其精神治疗：通过加速成瘾药物的代谢来降低其精神奖赏效应，奖赏效应，是控制由偶然用药过渡到强迫性觅药，治疗药物成瘾的有效途径。通过转基因技转基因技术加速成瘾药物代谢的基因治疗方法术加速成瘾药物代谢的基因治疗方法具有很好临床应用前景。 基于条件反射基本原理和对药物强化作与基于条件反射基本原理和对药物强化作与奖赏系

10、统关系的认识奖赏系统关系的认识,目前的一些行为学实目前的一些行为学实验方法从不同角度模拟人的觅药行为验方法从不同角度模拟人的觅药行为,反应反应药物的强化能力。另外药物的强化能力。另外,因为成瘾与学习记因为成瘾与学习记忆有着密切关系忆有着密切关系,因而研究学习记忆的动物因而研究学习记忆的动物行为学模型如行为学模型如Moins水迷宫等也可能应用于水迷宫等也可能应用于与成瘾相关的行为学研究中。与成瘾相关的行为学研究中。 Morris水迷宫广泛用于啮齿类动物的视觉相关的空间水迷宫广泛用于啮齿类动物的视觉相关的空间记忆和工作记忆的测量中。测试程序主要包括定位航记忆和工作记忆的测量中。测试程序主要包括定位

11、航行试验和空间探索试验两个部分。其中定位航行试验行试验和空间探索试验两个部分。其中定位航行试验历时数天历时数天,每天将大鼠面向池壁分别从每天将大鼠面向池壁分别从4个入水点放入个入水点放入水中若干次水中若干次,记录其寻找到隐藏在水面下平台的时间记录其寻找到隐藏在水面下平台的时间(逃避潜伏期逃避潜伏期)。 空间探索试验是在定位航行试验空间探索试验是在定位航行试验 后去除平台后去除平台,然后任选一个入水点然后任选一个入水点 将大鼠放入水池中将大鼠放入水池中,记录其在一定记录其在一定 时间内的游泳轨迹时间内的游泳轨迹,考察大鼠对原考察大鼠对原 平台的记忆。平台的记忆。 C P P实 验 : 药物滥用与

12、环境 因素有 关 , 利用穿 梭箱 式装 置 , 将 药物 刺 激 与局 部环 境 条件 (如 颜 色 、 质 地 ) 相结 合 , 若 动 物 对药 物 产 生依 赖 , 则 喜 欢 呆 在 伴 药 侧 ,据 此可 判断 有 无药 物依赖 。 药物成瘾是反复给药后药物成瘾是反复给药后,脑相关神经元为对抗药物脑相关神经元为对抗药物急性强化作而发生适应性变化的过程。是以强迫性急性强化作而发生适应性变化的过程。是以强迫性觅药和复吸为核心特征的依赖行为。成瘾的适应性觅药和复吸为核心特征的依赖行为。成瘾的适应性学说从学说从cAMP水平调节、阿片和多巴胺受体与水平调节、阿片和多巴胺受体与G蛋白蛋白家族祸

13、联等方面家族祸联等方面,为成瘾形成机制提供了最基本的生为成瘾形成机制提供了最基本的生物学范畴的。在基于多巴胺机制的基础上，围绕学物学范畴的。在基于多巴胺机制的基础上，围绕学习、记忆、情绪等心理因素与复发的关系，应用阿习、记忆、情绪等心理因素与复发的关系，应用阿片类物质心理依赖研究条件性位置偏爱，条件性位片类物质心理依赖研究条件性位置偏爱，条件性位置厌恶，置厌恶，Morris水迷宫量化觅药动机模型等多种动水迷宫量化觅药动机模型等多种动物行为模型，从情绪相关学习、记忆在成瘾行为中物行为模型，从情绪相关学习、记忆在成瘾行为中的作用的方面，对药物心理依赖及复发的脑机制进的作用的方面，对药物心理依赖及复

14、发的脑机制进行了系列研究行了系列研究 大量研究证明，在成瘾药物作用下，脑内形大量研究证明，在成瘾药物作用下，脑内形成的长时程适应性改变是药物依赖行为形成的成的长时程适应性改变是药物依赖行为形成的基础。其中药物戒断后所形成的继时性改变，基础。其中药物戒断后所形成的继时性改变，更成为药物心理依赖的本质，同时驱动复吸行更成为药物心理依赖的本质，同时驱动复吸行为的发生。其中和环境应激和情绪相关学习记为的发生。其中和环境应激和情绪相关学习记忆的异常表达，是药物成瘾长期存在的重要原忆的异常表达，是药物成瘾长期存在的重要原因。已经形成的成瘾相关记忆可逆性的变化及因。已经形成的成瘾相关记忆可逆性的变化及成瘾相

15、关环境应激对成瘾行为的易化及其所唤成瘾相关环境应激对成瘾行为的易化及其所唤醒的复吸行为及其神经机制，成为目前成瘾研醒的复吸行为及其神经机制，成为目前成瘾研究的热点，包括如下几方面的问题究的热点，包括如下几方面的问题：一，既然成瘾行为的发生以神经元的无条件敏感化为基础，一，既然成瘾行为的发生以神经元的无条件敏感化为基础，环境因素在其中只是起到对此敏感化是否表达和在多大环境因素在其中只是起到对此敏感化是否表达和在多大程度上表达的作用，那么环境线索诱发的复吸行为和无程度上表达的作用，那么环境线索诱发的复吸行为和无条件神经元敏感化的关系及其神经机制是什么？条件神经元敏感化的关系及其神经机制是什么？二、成瘾药物作用下，情绪相关学习记忆的异常形成及表二、成瘾药物作用下，情绪相关学习记忆的异常形成及表达和药物依赖过程中所形成的无条件神经元敏感化的关达和药物依赖过程中所形成的无条件神经元敏感化的关系是什么？系是什么？三、既然成瘾记忆的形成是一个动态的过程，什么