软骨损伤讲课

1、关节软骨损伤 运动医学研究所 王健正常关节软骨v病理基础：透明软骨结构：4层。表层、中间层、柱状层、钙化软骨、软骨下骨。（有清晰的潮线）胶原成分：型胶原基质成分：葡糖醛胺（硫酸软骨素、硫酸角质素等），水分。透明软骨的成分 v水 65-80%v基质 晶体样网状结构 （lattice-type framework） 胶原 II V IX X XI 蛋白聚糖（proteoglycans）v软骨细胞（chondrocyte）分泌基质不能再生Lattice -like composition功能单位（functional organization unit）v切线区 tangential zonev中间

2、区 intermediate zonev钙化软骨 calcified cartilage v潮线 tidemarkOrganization of the cartilage unithistology of group 2营养来源v关节液：渗透（挤压）v软骨下骨一、关节软骨损伤的病理分型v目前关节镜下关节软骨损伤的病理分型尚无统一标准。v1976年 Jackson对髌骨软骨软化的镜下表现提出III级分型。v1988年 Bauer 和 Jackson 根据关节镜下股骨髁软骨损伤的表现将其分为VI型。v我们所根据关节软骨的组织结构特点，将软骨损伤分为IV度。JACKSON髌骨软骨软化的镜下髌骨软骨

3、软化的镜下III级分型级分型v第I级（Grade I) 用探钩可探及软骨变软，有的表面有小裂隙，还可发现典型的囊性改变。JACKSON髌骨软骨软化的镜下髌骨软骨软化的镜下III级分型级分型v第二级（Grade II） 软骨表面囊状改变，呈“蟹肉蟹肉”样外观。JACKSON髌骨软骨软化的镜下髌骨软骨软化的镜下III级分型级分型v第III级（Grade III） 软骨下骨外露。Bauer & Jackson 股骨髁软骨损伤分型vI 型（线样裂缝型）型（线样裂缝型） 线样裂缝，有时也可深达软骨下骨。Bauer & Jackson 股骨髁软骨损伤分型vII型（星状裂纹型）型（星状裂纹型

4、） 软骨表面出现一系列裂纹，呈星状，中心部常有小片剥脱。Bauer & Jackson 股骨髁软骨损伤分型vIII 型（瓣状型型（瓣状型） 软骨裂开、翻起呈瓣状，翻起的瓣常呈三角形，常在股骨髁的负重区。Bauer & Jackson 股骨髁软骨损伤分型vIV型（火山口型）型（火山口型） 软骨小块剥脱，常为全层，缺口周边的软骨与下面的骨分离，呈火山口状。Bauer & Jackson 股骨髁软骨损伤分型vV型（纤维化型）型（纤维化型） 软骨改变呈细的纤维状或絮状，负重区多见。Bauer & Jackson 股骨髁软骨损伤分型vVI 型（退变型）型（退变型） 软骨表

5、面呈大小不等的剥脱，深浅不一，股骨髁、滑车、髌骨、胫骨平台均可出现运医软骨损伤分型vI 度度 软骨表面失去光泽，呈黄色或灰白色，或软骨表面有一层薄膜。运医软骨损伤分型vII 度度 软骨表面呈纤维状、絮状，或呈结节状隆起，或呈囊泡样改变用探钩探之有凹陷运医软骨损伤分型vIII 度 软骨改变呈索条状，凹凸不平，有的有小片剥脱（非全层）、龟裂，有的表现为瓣状，翻起的瓣不规则。运医软骨损伤分型vIV 度度 除有III度的表现外，或有全层的缺损，呈火山口样，或大面积剥脱，周边的软骨与下面的骨分离。Outbridge分级四度：关节镜下分级v变软v毛糙（不超过软骨厚度1/2）v龟裂（超过软骨厚度1/2）v剥

6、脱三度（关节镜）Outer-bridge分型Outebridge I 型II型Outebridge II 型Outebridge III 型Outebridge IV 型ICRS分型v0-4v0：正常v1-2：损伤不超过50%v3：损伤超过50%v4：损伤至软骨下骨2度度3度度 4度度1度度2度和度和3度度4度度软骨分区髌股关节胫股关节v负重区：分度v非负重区：半月板区、脂肪垫区、边缘区损伤后的愈合机制v膝关节损伤后关节内释放软骨降解因子进一步破坏软骨 v非全层软骨缺损不会愈合但可以保持静止（partial thickness）v全层软骨缺损会有纤维软骨愈合(full thickness)v2

7、cm者退变的可能性很大且会出现症状及功能受限损伤后的愈合机制v过去观点：1度损伤、 2、3度损伤、 4度损伤均无法恢复，或许表面修复成纤维软骨，但一般不平整。v最新观点：软骨损伤仍有自我修复能力（2010ICRS）。病因v劳损v外伤v炎症破坏v失营养（固定）临床表现v急性：软骨损伤或软骨骨折 急性创伤性滑膜炎表现：关节积液，疼痛，活动受限。v慢性：反复肿胀、疼痛，有时有卡感或交锁（不固定且不顽固），活动受限（日常活动尚可）诊断v症状v辅助检查：核磁：序列要全。（T1W1，T2W1，T2W1-fsT1）。三维扰相脂肪抑制梯度回波（3D-WATS）序列（测量胫骨平台软骨厚度较好）T2弛豫时间图（T

8、2mapping）自然转归v持续加重，重度骨性关节炎 全层软骨损伤后大多只能修复为纤维软骨（I型胶原）其弹性硬度耐磨性都远不如透明软骨（II IV IX胶原）易于出现骨关炎早期处理的重要v早期治疗的效果明显好于创伤性骨关节病的后期治疗。软骨损伤的预后影响因素 v病因学 急 慢性 外伤v缺损厚度 outerbridge分型v大小 10cm v包含性 (containment)v部位 股骨 胫骨 髌骨软骨损伤的预后影响因素1 v韧带稳定性v半月板完整性v力线v治疗经过：手术史vx-ray / MRIv系统疾病： RA HLA B27 红斑狼疮 糖尿病 肥胖v家族史 胶原病治疗急性期：v一般软骨损伤

9、：休息，对症处理v软骨骨折或剥脱性骨软骨炎：如果移位不明显，可石膏固定3月。移位明显，手术固定（软骨钉）v非功能区：关节边缘非负重区，（膝关节）脂肪垫区、半月板区边缘、滑车脊。骨软骨切线骨折的处理1. 骨折块较小予以去除，创面钻孔。2. 骨折块较大（新鲜）可清理创面后复位、固定。3. 骨折块较大（陈旧）亦可去除。4. 组织工程、软骨细胞培养、移植。骨软骨切线骨折的处理骨软骨切线骨折的处理骨软骨切线骨折的处理慢性软骨损伤治疗v保守治疗：非药物及药物治疗v手术治疗非药物治疗v教导患者关节保护的原则和方法v热疗v关节周围肌肉的等长收缩锻炼v如果患者肥胖，建议减轻体重v使用手杖或步行器，避免过度负重v

10、穿有很好鞋垫的鞋v对膝内翻或膝外翻作矫形药物治疗药物：1、对症药物：消炎镇痛药、激素等 2、补充软骨成分药物：氨基葡萄糖 玻璃酸钠（质疑？） 3、拮抗OA病变中致软骨退变因子的药物（实验室阶段）药物治疗三个指南v美国骨科医师协会1氨基葡萄糖无效，2玻璃酸钠无效（等同于安慰剂）v美国骨关节炎防治指南1硫酸氨基葡萄糖有一定效果，2玻璃酸钠有一定效果，注意指征（轻中度骨性关节炎）v中国骨关节炎防治指南均有效果OA药物治疗 治疗药物仍然是以镇痛药和非甾体类消炎药（NSAID）症状性治疗为主。它们不能阻止OA关节软骨破坏的发生 。 NSAID ： 能调节许多在OA 发病机制中起重要作用的炎性因子（白细胞

11、介素-1b 、基质金属蛋白酶 ）的合成与释放，既能缓解疼痛。口服使用 动物实验表明tenidap 能下调犬OA模型软骨及滑膜中MMP-1 及IL-1的表达,明显抑制骨赘形成,减少关节软骨面缺损的面积和程度,并减轻滑膜炎症。 Fernandes JC , et al.Effects of tenidap on canine experimental osteoarthritis :II. Study of the expression of collagenase21 and IL21 by in situ hybridization. J Rheumatol ,1998 ,25(5) :951

12、-958 受吗啡局部使用时能通过外周阿片受体缓解术后疼痛及外周阿片受体在疼痛性炎症时数量增加这些现象的启发,Likar 等观察了关节内注射吗啡对OA 患者的镇痛效果,他们发现,一次性注入1 mg 吗啡后,对关节静息痛和运动痛的镇痛效果可维持7 d 以上,在治疗观察期没有发现明显的毒副反应,他的研究为我们开辟了局部应用镇痛药物的新思路。 Likar R et al. Intraarticular morphine analgesia in chronic pain patients with osteoarthritis. Anesth Analg ,1997 ,84(6) :1313-1317

13、局部应用关节软骨成分的补充治疗1.透明质酸( hyaluronic acid , HA):1)覆盖在软骨表面,在软骨退变时,可以进入软骨基质并与基质中的蛋白多糖形成聚合物,阻止蛋白多糖从软骨中逸出;2)提高关节液黏滞度,增加其润滑能力;3)能刺激在OA 时功能低下的B 型滑膜细胞恢复其合成正常HA 的能力;4)能抑制关节内痛觉神经的传导,有一定的镇痛功能5)能刺激软骨细胞合成蛋白多糖,并抑制某些MMP（间间质金属蛋白酶）质金属蛋白酶）合成;能抑制OA 软骨细胞的凋亡透明质酸 动物实验显示HA 能阻止软骨进行性破坏,而且这种能力与HA 分子量有关,分子量越大,延续OA 进程的能力越强,这一点与临

14、床上高分子量hylan 疗效优于低分子量HA 相一致.Marshall KW. Viscosupplementation for osteoarthritis :current status , unresolved issues , and future directions. JRheumatol ,1998 ,25(11) :2056-20572. 氨基葡萄糖(glucosamine) 是关节软骨基质中糖蛋白和氨基葡聚糖链( glycosaminoglycan , GAG) 的基本组成单元。 体外实验发现,放射性元素标记的氨基葡萄糖加入培养的软骨细胞后能很快进入到新合成的GAG中,说明氨

15、基葡萄糖有助于软骨细胞合成更多的GAG,氨基葡萄糖还能促使软骨细胞合成更多的糖蛋白,这种能力与氨基葡萄糖的量成正相关,它还能显著增加软骨基质中另一重要成分聚集素(aggrecan ) 的合成, 并拮抗IL1 对聚集素酶(aggrecanase) 的激活,后者是分解aggrecan 的关键酶。v硫酸软骨素拮抗OA病变中致软骨退变因子的药物 许多促进软骨分解代谢的因子,如MMPs , IL1 ,一氧化氮(NO) 等,它们在关节软骨及滑膜组织中含量及活性增高是导致软骨退变的重要原因。对这类软骨保护性药物的研究及开发比较多,其共同特点为:以阻止OA 软骨退变为主要目的, 镇痛作用不如NSAIDs ，能

16、缓解OA的临床症状,但起效缓慢,与NSAIDs 联用能减少前者的用量。1. 四环素类药品: 多西环素(doxycycline) 美满霉素(minocycline) 能显著抑制大多数MMP 的活性及表达,并能抑制OA 软骨中NO 合酶(NOS) 的合成。 经化学修饰过的四环素类药品( chemically modified tetracyclines , CMTs) , 它们保留了抑制MMP 和NOS 的能力,去掉了四环素的抗菌性能。2. Rumalon： 为小牛软骨及骨髓中提取的一种液态萃取物,成分为氨基葡聚糖和多肽,能刺激软骨细胞合成型胶原及蛋白多糖,它不仅能抑制软骨细胞合成多种MMP ,还

17、能显著提高OA 软骨中组织源性的MMP 抑制物的含量。Klein K et al. Immunomodulatory properties of rumalon , a glycosaminoglycan peptide complex , in patients with osteoarthritis : activation of T helper cell type 2 cytokines and antigen2specific IgG4 antibodies. J Rheumatol ,2000 ,27(2) :4484543. Avocado/ Soybean unsaponifi

18、ables (ASU) 为鳄梨油与大豆油中非皂化部分按12 的比例配制而成，是IL1 的拮抗剂,它能拮抗IL1 刺激软骨细胞和滑膜细胞高表达多种MMP 的能力。 剂量为300 mg qd,服用12 个月后逐渐起效, 能显著降低OA 患者对NSAIDs 的需要量,并延长OA 患者停用NSAIDs 后再次需要NSAIDs 的间隔时间。4. 七叶内酯(esculetin) 和CPA926： 为IL1 的拮抗剂,CPA926 口服后在N-乙酰葡萄糖胺酶的作用下,转变为esculetin , 能明显拮抗IL1 促进软骨基质释放蛋白多糖的作用,还能明显降低MMP1 和MMP3 的合成。5. N乙基亚胺L赖

19、氨酸： 为诱导型NO合酶(iNOS) 的选择性抑制剂,已在犬OA 模型中证实,能明显降低OA关节软骨及滑膜细胞中IL1,MMP1 ,MMP3 和COX2 的表达量,还能降低软骨中凋亡细胞的数量。6. 人工合成的MMP 抑制剂: 代表药物有U24522 ,BB94 即巴马司他( batimastat ) , BB2516 即马马司他(marimastat) 。最初是作为抗肿瘤药物而设计应用的,鉴于MMP在OA发病机制中的重要作用,骨科学者将其引入关节炎的治疗研究中,也取得了一些有意义的研究结果。治疗v手术治疗：适应征：保守治疗效果不满意，影响日常工作和生活。关节软骨损伤的手术治疗一、损伤的修复打

20、磨刨削/清理术局部切除加钻孔局部切除加钻孔组织移植：自体异体骨软骨移植、组织移植：自体异体骨软骨移植、 骨膜或软骨膜移植、加软骨细胞移植骨膜或软骨膜移植、加软骨细胞移植置入人造假体：硅胶、金属假体置入人造假体：硅胶、金属假体再生软骨移植：多聚体支架上培养软再生软骨移植：多聚体支架上培养软 骨细胞骨细胞关节软骨损伤的手术治疗二、间接治疗：截骨减压关节置换1.打磨刨削/清理术（shaving/debridement）： 刨刀、刮匙、髓核钳、射频等去除软骨碎屑，使软骨表面平滑稳定，清理增生滑膜，必要时去除骨赘适应征：轻度软骨损伤（3度以下）或严重损伤（大面积剥脱）。打磨刨削/清理术（shaving/

21、debridement）： 不会促进软骨愈合，可去除机械刺激症状（交锁、弹响、别卡感），减轻滑膜炎症，暂时缓解症状。关节镜下清理术的冲洗作用（Lavage）资料表明：近期效果好，远期效果不佳 。关节冲洗关节冲洗软骨碎屑软骨碎屑金属蛋白酶金属蛋白酶炎症因子炎症因子焦磷酸盐结晶焦磷酸盐结晶症状缓解症状缓解清除v美国骨科医师协会：对于伴有机械症状（如卡和交锁），或合并半月板损伤（半月板损伤症状为主）的关节镜效果较好。2.间充质干细胞刺激法（mesenchymal stem cell stimulation）： 穿透软骨下骨板引出深层骨髓内的间充质干细胞、细胞因子、生长因子、纤维凝块，诱发纤维软骨愈合

22、反应，通过术后摩擦刺激形成软骨组织。 钻孔（Pride,1959） 微骨折（Rodrigo,1994） 海绵化（Ficat,1979） 软骨成形术（Johnson,1984）钻孔v钻孔器械v标准：深3mm，直径3mm，孔间距3mm适应征v年龄：50岁v范围：直径2cm以下v部位：关节负重区，较稳定区域。术后效果v膝关节：6089%，踝关节：4080%v术后转归：病理：透明软骨，纤维软骨术后失败原因：1、未完全愈合，仍有界限2、不平整3、人工材料移植v硅橡胶移植：v取硅橡胶块填塞入缺损处（切开手术）v适应征：基本同微骨折。v术后效果：满意缺点：磨损后产生的碎屑引起变态反应。固体硅胶修补法局部金属

23、假体4.组织移植（Tissue transplation）:(1)异体骨软骨移植（osteochondral allograft） 最佳适应证：年轻，活动量大，小于4cm2，特别是由创伤或剥脱性骨软骨炎引起者 优点：移植物来源充分，供体年龄可选择，移植物可精确匹配 缺点：传播疾病，免疫排斥，生物修复慢 失败原因：支撑骨或移植物本身碎裂，长期并发症是移植物萎缩，内部细胞减少等同种异体骨软骨移植(2)自体骨软骨移植（osteochondral autograft ）：取自关节边缘部分。优点：不存在免疫排斥及传播疾病危险，软骨细胞活性好，骨间愈合可靠缺点：组织来源有限，年龄固定，匹配困难，供区病损镶

24、嵌成形术/马赛克成形术（mosaicplasty）: 关节面的非负重区取多个小的骨软骨栓植入缺损区，可避免大块移植匹配不良的问题。自体骨软骨移植修补缺损 （3）软骨膜或骨膜移植（perichondral graft）：取肋软骨膜覆盖缺损区，1990年及1996年，Homminga和Okamura分别报告了30及21例临床应用，发现有透明软骨样组织充填缺损区。理论基础：受区的生物学环境可决定移植物的基因表达，低氧可以促进形成软骨，高氧可促进成骨。多和其他方法合并使用。骨膜移植修补股骨软骨缺损(4)人工合成基质移植： 将体外培养的自体或异体软骨细胞种植于人工基质上，同时携带生物活性分子及生长因子，

25、用关节镜技术植入体内，软骨细胞合成型胶原，形成新的关节软骨，人工基质被吸收。 软骨细胞载体：胶原、琼脂糖凝胶、碳纤维膜、聚乳酸（polylactic acid,PLA）、聚乙醇酸(PGA)等。关节软骨的组织工程方法v自体软骨细胞体外分离培养和移植，骨膜覆盖。软骨细胞移植v指征：膝、踝的4度软骨损伤，面积（要求不高，可修补10cm的缺损），年龄50，v部位：关节负重区，髌骨v2007、07、17：35岁，滑车1.5cm1.5cm大小四度损伤，关节镜下清理创面，并取内髁内缘或髁间窝边缘骨软骨组织进行培养，6周后关节镜下手术，俯卧位，清理，此时清理面已经有软骨再生，但不完全，重新清理至骨面，放开止血带，保持新鲜出血面，并局部用速碧林，然后将培养组织注入缺损面，v其他的细胞移植技术：干细胞（骨髓、外周血）v多种方法混