狼疮脑病的早期诊治

1、狼疮脑病的早期诊断及治疗狼疮脑病的早期诊断及治疗概概 述述 系统性红斑狼疮（SLE）累及中枢神经系统导致的临床综合症； “狼疮脑病”为临床习惯名称，因该是“狼疮中枢神经病变”； 属于神经精神病性系统性红斑狼疮 （Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus， NPSLE）； 除外其他原因导致的中枢神经系统损害。NPSLE中枢神经系统：l无菌性脑膜炎；l脑血管病变；l脱髓鞘综合症；l头痛；l运动疾病（舞蹈症）;l脊髓病变；l癫痫发作；l急性精神混乱状态；l焦虑症；l识知功能障碍；l情感障碍；l精神病；l 急性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病（ Guill

2、ain-Barre syndrome）；l 自主神经病变；l 单神经病变；l 多神经病变l 重症肌无力；l 颅神经病变；l 神经丛病变。NPSLE周围神经系统： 系统性红斑狼疮中枢神经系统受累相当常见，发生率高达2451； 临床表现多种多样，病情有时进展迅速，且缺乏统一诊断标准； 鉴别诊断时常困难； 不典型者易被漏诊或误诊；这些都给临床治疗带来一定困难。 发病机制发病机制 血管病变：血管炎、血栓、栓塞等； 多种自身抗体作用； 细胞因子（IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-a、 TNF-a等）； 血脑屏障破坏，血中物质干扰； 其他（如基质金属蛋白酶9，MMP-9等）。临床表现临床表

3、现 SLE中枢神经系统受累可分为原发和继发：NPSLE发病危险因素发病危险因素 原发病SLE病情活动； 有NPSLE的发病史； 抗凝脂抗体（特别是抗心磷脂抗体、抗2-GP-IgG/IgM、狼疮抗凝物）持续中-高滴度阳性。 发病：SLE的任何阶段：SLE的活动期、好转期、稳定期（可以不伴全身活动）； 多出现在SLE病程前5年，其中作为SLE的首发表现及发病后1年内发生者约50-60%； 当只有脑损害而无SLE其他活动表现时，诊断狼疮脑病需特别排除继发因素。NPSLE发病严重狼疮脑病常见临床损害严重狼疮脑病常见临床损害 弥漫性：辅助检查辅助检查l 典型狼疮脑病诊断不难，辅检目的：除外其他原因导致的

4、脑损害，以减少误诊；l 对不典型或早期病例，辅检目的：早期识别狼疮脑病诊断，以减少漏诊。 抗体在狼疮脑病诊断中的意义抗磷脂抗体（Anti-phospholipid antibodies, aPL）： 抗核糖体P蛋白抗体 （Anti-ribosomal P antibodies, anti-P）： 抗神经元抗体 （Anti-neuronal antibodies, anti-N）：抗神经胶质纤维酸性蛋白抗体 （Anti-glial fibrillary acidic protein antibodies, a-GFAP）： 抗内皮细胞抗体 （Anti-endothelial cell antib

5、odies, AECA）：anti-P 抗N甲基天冬氨酸受体抗体 （Anti-N-methyl-D-aspartate receptors antibodies, anti-NMDAr）：l机制：生理情况下，神经细胞NMDR与谷氨酸盐结合，激活离子通道，Ca及Na等内流，与空间学习和记忆有关。与抗体结合干扰生理功能，并过度离子内流导致神经细胞调亡。l该通道蛋白的NR2A和NE2B亚基的Asp/Glu-Trp-Asp/Glu-Tyr-Ser/Gly表位与dsDNA抗体结合；lCSF中NR2抗体与NPSLE弥散损害（精神分裂、轻度躁狂等）、记忆学习障碍等有关。 抗微管相关蛋白2抗体 （Microt

6、ubule-associated protein 2 antibodies, MAP-2）：腰穿脑脊液检查 最基本的检查； 异常者高达90%：影影 像像 学学l帮助了解中枢神经局灶性损害，对早期及NPSLE的弥漫性损害不敏感；l有条件查头颅单光子发射CT（single photon emission computed tomography, SPECT）可提高CT对NPSLE诊断的敏感性；l阳性结果对NPSLE的诊断缺少特异性。lMRI较CT更敏感；lMRI可发现早期脑血管血栓栓塞及脑出血；lMRI多部位有片状T2增强信号多提示有狼疮脑病；l普通MRI正常者，可选择检查特殊MRI（如定量MRI

7、等）；lMRI或CT均缺少狼疮脑的特异表现，但有助于诊断和治疗。l脑电图：对NPSLE潜在的癫痫诊断有意义，但缺少特异性;l神经心理测试：如：识知功能的神经心理学评估（Neuropsychological assessment of cognitive function），对诊断早期、不典型NPSLE诊断和治疗有帮助。l肌肉电图：常用于NPSLE累及脊髓的鉴别诊断。l其他。诊诊 断断 参照美国风湿病学院（ACR） 1999年关于NPSLE的诊断建议，当SLE患者出现相应中枢神经系统损害的临床综合症时，除外其他原因导致的可能，可诊断狼疮脑病（中枢神经系统狼疮）。NPSLE中枢神经系统损害l无菌性

8、脑膜炎；l脑血管病变；l脱髓鞘综合症；l头痛；l运动疾病（舞蹈症）;l脊髓病变；l癫痫发作；l急性精神混乱状态；l焦虑症；l识知功能障碍；l情感障碍；l精神病；常用治疗手段 治疗前首先必须明确：常用治疗手段 神经精神损害的处理 ：糖皮质激素+免疫抑制剂 对病情进展迅速且危及生命者：大剂量激素冲击治疗：需密切注意药物的副作用，尤其是感染；联合应用环磷酰胺冲击者，需注意骨髓抑制，后者多在冲击后1 12 2周内出现。近几十年来，随着狼疮脑病的诊治水平提高，尤其是激素免疫抑制剂的积极使用，狼疮脑病的死亡率已大幅度下降，不再是狼疮急性期死亡的首要原因，而感染仍是目前导致狼疮患者急性期死亡的主要杀手。狼疮

9、感染临床表现各种各样，病原体可为细菌、真菌、结核、病毒或其它不典型病原感染，临床表现可以很不典型，并和原发病的表现混淆；对上述感染处理原则应为：密切监测，早期发现，早期积极控制；使用激素及环磷酰胺过程中还应注意其它副作用：如电解质紊乱、肝功损害、精神症状、胃肠反应及膀胱毒性等。抗 凝对于以局灶性血栓栓塞为主而弥漫性炎症不明显的狼疮脑病，激素及免疫抑制剂确切疗效不如弥漫性脑病，应加用抗凝治疗；肯定脑血栓的APS患者，抗凝治疗的目标：抗 凝 对于合并狼疮全身活动，脑脊液蛋白及细胞明显异常，或合并高滴度抗磷脂抗体的局灶型狼疮脑病，仍主张抗凝治疗联合应用激素加免疫抑制剂。鞘内注射1995年Valesn

10、i首次应用鞘内联合注射甲氨喋呤加地塞米松治疗3例顽固性狼疮脑病；北京协和医院对20多例顽固性狼疮脑病或存在激素及环磷酰胺冲击禁忌的狼疮脑病患者进行鞘内联合注射的开放性研究(目前世界上最大样本的研究)，90%患者临床症状体征得到缓解，脑脊液检查得到明显改善，且副作用相对较少。鞘注MTX的作用机制 甲氨喋呤是一较强免疫抑制剂，但其血脑屏障通透性较差，参照白血病脑病的治疗经验，采用鞘内联合注射，就可发挥其局部治疗作用而避免全身毒副作用。鞘注适应症甲基强的松龙及环磷酰胺冲击治疗无效或效果不理想的狼疮脑病；存在冲击禁忌（如严重感染、消化道出血）的狼疮脑病；以狼疮脑病为主要临床表现而狼疮全身活动性不强的患

11、者；对顽固危重的狼疮脑病可与甲基强的松龙冲击联合，以尽可能尽快挽救病人生命，延缓病情进展。 鞘注禁忌症 存在腰穿禁忌的患者； 合并存在颅内感染的狼疮脑病； 对甲氨喋呤过敏的狼疮脑病。鞘注操作方法及注意事项常规腰穿后，用生理盐水（3ml）稀释甲氨喋呤及地塞米松各1020mg，鞘内缓慢推注，注意无菌操作，并用脑脊液不断稀释（“按摩注射法”），推注时间不短于5分钟；如推注过快，患者可能出现双下肢烧灼感或头痛，个别患者甚至可出现一过性大小便失禁等较严重不良反应；可间隔1周重复一次，一般不超过4次，病情危重者适当可增加次数。鞘注治疗狼疮脑病的临床评价 狼疮脑病首选甲基强的松龙冲击或联合免疫抑制剂治疗，大

12、多数患者有效，一部分效果不佳或无效的患者，或合并存在严重感染等激素冲击禁忌者，过去这部分患者的预后很差，鞘内注射治疗的开展，明显改善这部分患者的预后，使其病情得到有效了控制，且其治疗毒副作用较轻，严重毒副反应较少。 鞘注存在问题 鞘内联合注射的长远效果如何以及有无其它毒副反应？ 甲氨喋呤与地塞米松联合鞘注是否一定优于单纯鞘注地塞米松，二者联用是否有协同作用？ 鞘内注射的最佳剂量及疗程有待于摸索。 血浆置换血浆置换对顽固性狼疮脑病的治疗作用目前仍有争议；由于其价格昂贵，设备技术要求高，一般基层医院难以开展，且血浆置换并发症较多，容易继发感染，对心肾功能不好患者应用亦应谨慎，目前不作为首选治疗方案

13、；对于以血栓性血小板减少性紫癜（TTP）为主要临床特点的狼疮脑病患者可考虑首先选择血浆置换。 静脉丙种球蛋白（IVIG）lSLE继发血小板减少；l重症SLE中与甲强冲击联合；l重症狼疮合并感染；l狼疮患者血浆置换后替补治疗。 IVIG在治疗SLE中的作用机制抑制巨噬细胞及B细胞Fc受体，抑制B细胞合成自身抗体;竞争性抑制自身抗体与靶抗原结合，减少Fc受体介导的单核吞噬系统的破坏;通过独特型抗独特型反应，调节体液免疫功能;细胞免疫调节，增加T抑制细胞活性，调节CD4+T细胞与CD8+ T细胞的比值，抑制IL1生成。 IVIG疗效评价 由于IVIG为非创伤性治疗，治疗方法简单安全，设备技术条件要求

14、低，且在很多风湿免疫病中治疗有效，因此相对血浆置换来说更易临床开展； 但其价格昂贵，对狼疮脑病究竟疗效如何，尚乏系统对照研究； 与血浆置换一样，不作为首选，可作为辅助手段。 预 后 根据脑损害的程度、范围、病变类型、治疗是否及时、治疗方案选择是否适当等不同，预后差别很大。 器质性脑损害者较功能性脑损害预后差； 一旦SLE患者出现脑病表现，无论脑损害开始表现的轻重如何，均应该引起高度重视，重新审视患者的病情，调整治疗方案。抗神经胶质纤维酸性蛋白抗体 （Anti-glial fibrillary acidic protein antibodies, a-GFAP）： 抗内皮细胞抗体 （Anti-e

15、ndothelial cell antibodies, AECA）：anti-P影影 像像 学学l帮助了解中枢神经局灶性损害，对早期及NPSLE的弥漫性损害不敏感；l有条件查头颅单光子发射CT（single photon emission computed tomography, SPECT）可提高CT对NPSLE诊断的敏感性；l阳性结果对NPSLE的诊断缺少特异性。lMRI较CT更敏感；lMRI可发现早期脑血管血栓栓塞及脑出血；lMRI多部位有片状T2增强信号多提示有狼疮脑病；l普通MRI正常者，可选择检查特殊MRI（如定量MRI等）；lMRI或CT均缺少狼疮脑的特异表现，但有助于诊断和治疗。 对病情进展迅速且危及生命者：大剂量激素冲击治疗：鞘内注射1995年Valesni首次应用鞘内联合注射甲氨喋呤加地塞米松治疗3例顽固性狼疮脑病；北京协和医院对20多例顽固性狼疮脑病或存在激素及环磷酰胺冲击禁忌的狼疮脑病患者进行鞘内联合注射的开放性研究(目前世界上最大样本的研究)，90%患者临床症状体征得到缓解，脑脊液检查得到明显改善，且副作用相对较少。血浆置换血浆置换对顽固性狼疮脑病的治疗作用目前仍有争