速释口腔给药系统

1、口腔速释给药系统口腔速释给药系统主要指服用后能在口腔快速崩解或快速溶解的固体制剂，包括口腔速崩片和口腔速溶片.1 药物口腔吸收的机制和过程 药物经口腔粘膜吸收主要是通过脂质膜，是一种被动的吸收机制。药物分子的理化性质、制剂中辅料的理化影响药物口腔吸收的因素（1）药物的理化性质：药物经口腔粘膜吸收主要与药物的分子大小、脂溶性和离子化程度有关，一般脂溶性大的药物易于通过口腔粘膜吸收。（2）口腔粘膜生理屏障因素：不同种属的动物口腔颊粘膜厚度和角质化程度不同，人和兔的口腔颊粘膜厚度和角质化情况比较相近。（3）唾液分泌和口腔运动：随着唾液的pH上升，能降低一些碱性药物的解离度和提高弱酸性药物的解离度，能

2、促进有机弱碱性药物吸收而不利于弱酸性药物的吸收。药物口腔吸收主要通过口腔脂质膜，故脂溶性的药物易渗透。若一种药物口服后在胃酸中灭活，或首过作用大而影响吸收和药效时，可通过口腔粘膜给药达到快速吸收和避免首过作用影响，从而能提高药物的生物利用度。由于口腔粘膜的表面积较小，所以口腔粘膜吸收对一些迅速渗透的脂溶性药物有利，对非被动扩散的药物的吸收速率却很小2 口腔速崩固体制剂口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂，口腔速崩片具有以下几个特点（1）服用方便：速崩片服用时可不需用水，在口腔中迅速崩解，在食道中无滞留现象，这给幼儿、老年人、某些精神疾病患者及卧床体位难变动的病人的服药提供了极大的

3、方便.2）起效快、生物利用度高，口腔速崩片崩解速度快，药物表面积增大使得药物的溶出速率加快，能够很快地吸收起效，并且提高生物利用度3）对消化道粘膜刺激作用小，口崩片崩解吞咽后，因唾液量少，药物颗粒细，可在胃部均匀分布，吸附或嵌入胃粘膜，吸收量增多，也不会因胃粘膜局部药量过大产生刺激作用。而普通片剂崩解慢，在口服过程中食道阻塞和组织损伤的危险性较大。口腔崩解片的崩解时间一般控制在1min以内，但多数口腔崩解片的产品在使用者的口腔局部崩解时间为5-30s，入口无需咀嚼。片剂置于舌面，遇唾液迅速崩解后借助吞咽动力，药物即可入胃起效，克服了普通片剂、胶囊剂等传统剂型在使用中的吞咽困难。因此该剂型特别适

4、用于儿童、老人及他吞咽困难的病人（某些肿瘤患者、精神病人）的用药。2.1 口腔速崩片研发的品种 国外已开发的口腔速崩片的品种较多，有氯他定、对乙酰氨基酚、法莫替丁、苯磺酸利扎曲普坦、奥氮平、地氯雷他定、利培酮、西替利嗪、西沙必利、昂丹司琼、左甲状腺素钠等5。国家食品药品监督管理局已同意将“口腔崩解片”作为新剂型收审，目前已收审多个品种，已获得药品注册批准文号一个品种，为盐酸雷莫司琼口腔崩解片。2.2 口崩片制备工艺 直接压片工艺直接压片工艺是制备口崩片最常用的一种工艺，泛指有效成分和适宜辅料(包括稀释剂、崩解剂和润滑剂)的混合物不需经过湿颗粒或干颗粒处理过程直接加压而成。辅料的选用：采用具有较

5、强可压性和崩解性的MCC作为填充剂，再加入崩解性能较强的崩解剂，如CMCNa、PVPP、CCMSNa、LHPC和处理琼脂等直接压片。使片剂在短时间内崩解。Fercrro等，等用水不溶性药物鞣酸蛋白作模型药，进行直接压片，试验结果表明，CCNa含量为5一10，压片压力为250280MPa时，崩解时间仅为十几秒钟。若处方中无CCNa，则30rain内都不会崩解。湿法制粒工艺湿法制粒压片适用于那些可压性或流动性差而不能直接压片的药物，选用合适的辅料制粒再进行压片。Bi等以微晶纤维素/低取代羟丙基纤维素(4：1)制粒后压片，结果发现，以挤出滚圆制粒法制粒后压制的片剂可在短时间内崩解成颗粒状态，但以摇摆

6、式制粒机制得的颗粒压成的片剂崩解时间却较长，因此制粒方式对崩解时间影响很大。喷雾干燥工艺冷冻干燥工艺1981年起英国惠氏公司和谢勒公司参与该项开发，以冷冻干燥法制备了首个口腔速溶片，能在少量水或舌上，l0s内崩解，商品名Zydis，并申请了专利，价格与普通制剂相同。该法的原理是将药物制成混悬剂后迅速冷冻成固体，在真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升中除去水分的一种干燥方法。主要制备工艺如下：将不溶性药物或水溶性药物同水溶性基质（包括多糖、明胶、多肽等），及其它一些辅料（如混悬剂、润湿剂、着色剂等）的混悬液定量分装于一定模具中，冷冻成固态，再减压升温，通过升华作用除去水分，得到高孔隙率的制剂。

7、这种工艺较成熟，产品临床效果理想，但成本高，需要大型冷冻干燥设备，生产周期长，产品空隙均一度较差，不能有效掩盖药物的不良味道，制剂中要严格控制条件。含有静电荷的聚合物及增溶剂、膨胀荆等加入乙醇及缓冲液等，以喷雾干燥的方法制得多孔性颗粒，再加入药物及其它辅料，以普通压片技术制备成速崩片。这种技术制成的口腔崩解片遇唾液后，水分可迅速进入片剂内芯，由于颗粒中同性静电荷的排斥而立即崩解，一般20s左右。这种工艺制备的片剂硬度大，完整性好，但药物选择有一定范围，辅料范围有限，工艺较复杂。闪流技术固态溶液技术此法主要采用两种溶剂，第一种溶剂将载体物质完全溶解，冷冻后加入第二种溶剂，将第一种溶剂置换出来，然

8、后再采用一定的方法挥发掉第二溶剂，获得高孔隙率的载体骨架，此技术对溶剂、载体、药物的选择十分严格。Gole等用明胶、果胶、大豆纤维等的混合物及含2-12碳原子的氨基酸如氨基乙酸等作为骨架材料，加入主药、抗氧剂、防腐剂和矫味剂等溶于第1溶剂，然后将温度降低等于或低于第1溶剂的固化温度，这样第1溶剂就以固态存在。此时，加入第2溶剂，此溶剂与第1溶剂可互溶，但与骨架材料却不能互溶，则第1溶剂被第2溶剂从骨架中置换出来，然后挥发掉残留的第2溶剂，得到药物骨架。骨架材料及药物等的混合物在第1溶剂内可以以溶液、混悬液、分散液、乳液等多种状态存在，得到的产品可在几秒内溶解，强度要大于冷冻干燥产品。闪流技术是

9、Fuisz公司的专利技术11。它利用一种热处理器上的闪热及闪切处理过程，将葡萄糖、蔗糖等载体物质制成棒状剪切骨架结构，此时载体物质以无定形形式存在，而后在结晶引发剂的作用下使剪切骨架和添加助流剂形成流动性好、适合于直接压片的微小颗粒，再以较小的压力进行压片，达到口腔速溶的目的。其它技术微粒载体技术采用微粒载体可克服小剂量药物混合不匀、大剂量药物流动性和可压性差的缺点，且可以以较低的压力直接压片。口腔速溶固体制剂自70 年代后期开始，Davies12发明了用冷冻干燥方法制备了冻干速溶片，能在口腔内迅速溶解，主要在舌上含化，生物利用度高。渡边敦研究的老年人适用的新型口腔剂型即不需用水的口腔内速溶片

10、，选用硫酸钠（Na2SO410H2O）制备口腔内速溶片，以交联羧甲基纤维素钠作崩解剂，在口腔中遇唾液或少量水约2min 后完全溶解。口腔速溶固体制剂即口溶片, 采用的辅料多为水溶性, 因此在口内遇唾液后能够大部分溶解, 以分子状态存在, 口感较口腔速崩片有较大改善。口溶片的速溶主要依赖于其高孔隙率的结构,在有水分存在时, 由于片剂孔隙率较高, 水分可在短时间内进入片剂内部, 从而导致片剂的迅速溶解。口溶片口感佳,患者服用依从性好, 但片剂的机械强度一般较低, 工业化生产难度较大, 成本相对较高。直接压片法是采用普通压片技术制备速溶片的方法。直接压片法采用不同工艺均可获得具有理想崩解时间的速溶片

11、，目前，比较成熟的技术是日本Yamanouchi Pharma Technologies的Wowtab技术和美国Cima公司的Orasolv技术。直接压片法日本东京Yamanouchi公司生产Wowtab口溶片是由两种不同性质的糖类一具有低成型性的糖类和具有高成型性的糖类制成的颗粒压模而成。Wowtab可含有高剂量的水溶性的和非水溶性的药物颗粒，它可迅速溶解并具有足够的硬度，但生产过程复杂，生产成本高，而且不适合糖尿病患者用药。Orasolv制剂是基于泡腾技术原理，先以明胶，微晶纤维素包裹主药成为小颗粒以掩味，后加入大量的甘露醇和少量泡腾剂、崩解剂、矫味剂以及润滑剂，用较小压力直接压片而成。这

12、种制剂具有多颗粒结构，同时又可含有高剂量。但是，其物理抵抗力较差。冷冻干燥法冷冻干燥法目前利用冷冻干燥法生产口腔速溶片的技术主要有三种，分别是英国RPScherer公司的Zydis，法国Farmalyoc公司的Lyoc和美国Janssen Pharmaceutica公司的QuickSolv辅料的选择 速崩片辅料中最重要的是崩解剂，控制口腔崩解片质量的关键指标就是崩解时限，其关键在于寻找合适的崩解剂，并可通过选用合适的辅料组合、控制药物和辅料的粒径来实现。常用的有低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、微晶纤维素（MCC）、交联羧甲纤维素钠（CCMS）、交联聚乙烯吡烷酮（PVPP）、交联羧甲淀粉钠（C

13、CMS-Na）以及处理琼脂（TAG）等17。制备口腔速崩片时，还应考虑口感，乳糖和甘露醇等有改善口味的作用。L-HPC是一种较新型的辅料，它可使片剂易成型，又能加速其崩解和增大崩解后颗粒分散度。因此它是目前国外制备口崩片应用最广泛的一种辅料。是一种较新型的辅料，为目前国外制备口崩片最常用的一种辅料。微晶纤维素(MCC)是一种优良的片剂辅料，国内多用于干法压片，是优良的填充剂和崩解剂，它流动性、可压性好、具有高度变形性。压缩时粒子间借氢键而结合，有较强的结合力，压成的片剂有较大的硬度，尤其适用于直接压片工艺。但是MCC溶胀性很差，因此常与其他溶胀性强的辅料如L-HPC联合作为崩解剂。交联羧甲纤维

14、素钠（CCMS）、交联聚乙烯吡烷酮（PVPP)、交联羧甲淀粉钠（CCMS），这种崩解剂被称为超级崩解剂，具有强的吸水膨胀性，有优良的崩解性能。它们都具有纤维状结构，即使在含量很低时，也可发生毛细管作用，促使片剂崩解，因此也用于速崩片的制备。羧甲基淀粉（CMS - Na）具有良好的亲水性，吸湿性和膨胀性，膨胀率为交联羧甲基纤维素纳的200 300 倍，而且颗粒本身不破裂，可压性和流动性十分良好，是片剂理想的崩解剂。存在问题及解决方法:由于口腔速释片要达到口内迅速分散的效果, 故制备时需采用的辅料量较大, 要求活性药物的剂量不能过大, 这样才能产生良好的分散效果, 所以, 单剂量过大的药物在制成速

15、释片时会使得片剂的片重、片型过大, 不利于患者服用, 因此在制备口腔速释片时应选择单剂量较小的药物作为模型药。由于现在药物都向低剂量、高药效的方向发展, 剂量问题已不再是影响口腔速释片发展的重要因素。1 药物的剂量问题2 药物的口感问题因为口腔速释片中的药物在口内释放, 故一般来讲, 如果药物的苦涩感或刺激性味道较重则不宜制备成该剂型。有人采用加入芳香剂、矫味剂的方法改善口感, 此方法对于苦味较大的药物来说是不足以解决问题的。I shikaw a等19将药物与树脂混合后制成颗粒以掩盖药物苦味, 然后以MCC/L-HPC为填充剂, 以直接压片法制成口腔速崩片, 在口腔内30s即可完全崩解, 达到了掩盖苦味的目的。3 制备工艺问题腔速释片的制备工艺较多, 但一些工艺需要大型的设备如冷冻干燥设备、喷雾干燥设备等, 有的工艺需要步骤较多, 耗时长, 有的还需要使用有机溶剂等, 由此产生一系劳动保护及环境污染问题, 使口腔速释片的成本大大提高。我们认为今后我们的努力方向应该是采用水溶性的辅料来取代不溶性辅料, 并力图采用较简单的制备工艺, 制备出口感良好的口腔速释片, 这对口腔速释片在我国的发展及推向市场具有很大意义。结束语 对于可被胃酸灭活或首过作用大而不宜于口服的药物，口腔给药是一种可供考虑的方式，