随机对照试验(硕士)

1、研究设计研究设计伦理审查伦理审查临床试验注册临床试验注册研究实施研究实施案例讨论案例讨论研究设计研究设计 设计模式设计模式研究设计研究设计l 研究对象选择：Screening and enrollmentl 样本量估计l 随机化分组: Randomization and Maskingl 干预措施确定、对照组设立l 盲法与安慰剂: Blinding and Placebol 结局确定l 随访：观察期限、随访间隔l 调查表设计l 资料分析方法案例案例1胰腺癌恶性程度高：死亡发病比98%术后5年生存率23.4%术后化疗可以明显改善乳腺癌、大肠癌预后吉西他滨治疗可以改善胰腺癌预后 研究背景研究背景

2、We hypothesized that tumor control in pancreatic cancer patients could be improved by postoperative gemcitabine treatment, resulting in longer disease-free survival.案例案例1Inclusion and exclusion criteria募集方法募集方法注意事项注意事项n选择对干预措施可能有效的人群；选择对干预措施可能有效的人群；n选择预期结局发生率较高的人群；选择预期结局发生率较高的人群；n选择干预对其无害的人群（权衡利弊得失）

3、；选择干预对其无害的人群（权衡利弊得失）；n选择能将实验坚持到底的人群；选择能将实验坚持到底的人群；n选择依从性好的人群。选择依从性好的人群。 研究设计研究设计研究对象选择研究对象选择案例案例118岁病理确诊为胰腺癌，并经手术完全切除术前未行放疗和化疗合适的骨髓功能可以坚持长期随访（2年）Inclusion criteriaExclusion criteria其它恶性肿瘤急性感染、肝功异常孕妇或哺乳期妇女案例案例1定性结果：两组成功率定性结果：两组成功率定量结果：两组均数、对照组标准差定量结果：两组均数、对照组标准差长期随访研究结果：两组中位生存期、招募时间、长期随访研究结果：两组中位生存期、

4、招募时间、招募后随访时间招募后随访时间临床界值临床界值所希望达到的检验显著性水平（所希望达到的检验显著性水平（ ）把握度把握度1- 单侧检验或双侧检验单侧检验或双侧检验研究对象分组数量、估计的失访率研究对象分组数量、估计的失访率 研究设计研究设计样本量估计样本量估计 估计样本量估计样本量=1521.22=364案例案例1产生（随机分配顺序）产生（随机分配顺序）n不可预测的分配顺序不可预测的分配顺序执行（分配隐藏）执行（分配隐藏）n对负责纳入研究对象的研究者隐藏该顺序对负责纳入研究对象的研究者隐藏该顺序 研究设计研究设计随机化分组随机化分组案例案例1随机分配顺序的产生简单随机化：完全随机化简单随

5、机化：完全随机化限制性随机化限制性随机化n区组随机化：区组随机化：各组近似相同的样本量各组近似相同的样本量n分层随机化：分层随机化：各组研究对象具有相同的特征各组研究对象具有相同的特征随机数字表（部分） 随机数排序法随机数排序法随机数奇偶法随机数奇偶法随机数范围划分法随机数范围划分法n0049代表代表A，5099代表代表Bn0133代表代表A，3466代表代表B，6799代表代表C编编 号号123456789101112131415161718随机数随机数798307004213971645204471967753670287序序 号号141531741859681217131011216组组

6、 别别BBAAAABAAAABBBBBAB案例案例1 区组随机化研究对象的顺序编号研究对象的顺序编号区组长度选择区组长度选择n4例病人为例病人为1个区组，每个区组个区组，每个区组2个个A、2个个B，其排，其排列组合方式有列组合方式有6种种nA A B B，A B A B，A B B A，B B A A，B A B A，B A A B随机数字产生随机数字产生n5 /6 /2 /3 /6 /6 /5 /6 /1 /1随机分配顺序与研究对象编号的对应关系随机分配顺序与研究对象编号的对应关系nB A B A/B A A B /A B A B /A B B A /B A A B区组大小随机变换区组大小随

7、机变换n混合应用混合应用2、4、6、8等长度区组；等长度区组；n随机改变区组长度随机改变区组长度案例案例1 分层随机化举例：在乳腺癌两种治疗方式的比较研究中，举例：在乳腺癌两种治疗方式的比较研究中，更年期状态是重要的分层因素，应该单独地为更年期状态是重要的分层因素，应该单独地为更年期前妇女和更年期后妇女建立随机数字表。更年期前妇女和更年期后妇女建立随机数字表。强调强调n每一分层的随机化必须基于区组随机化每一分层的随机化必须基于区组随机化分层区组随机化分层区组随机化 resection status (R0 vs R1) TNM stage (I-II vs III-IV)案例案例1 分配隐藏常

8、用方法常用方法n药房、自动分配系统、编号容器（信封）药房、自动分配系统、编号容器（信封）举例举例n受试妇女以个体为单位分配到维生素受试妇女以个体为单位分配到维生素C和维生素和维生素E或或安慰剂组。统计师拿出电脑生成的随机顺序安慰剂组。统计师拿出电脑生成的随机顺序.并将并将其交给药房。研究者将顺序号分配给进入试验的妇其交给药房。研究者将顺序号分配给进入试验的妇女。每位妇女直接从药房领药。当征集、资料收集女。每位妇女直接从药房领药。当征集、资料收集和实验室分析结束时才将代码解密。和实验室分析结束时才将代码解密。案例案例1 研究设计研究设计干预措施确定、对照组设立干预措施确定、对照组设立案例案例1

9、对照组设置A new experimental intervention versus nothingA new experimental intervention versus placeboOne intervention versus anotherOne intervention versus the same intervention plus something elseAn intervention at a specified dose versus the same intervention at a higher dose案例案例1 研究设计研究设计应用盲法应用盲法单盲单盲

10、双盲双盲三盲三盲分配隐藏 避免选择性偏倚，在避免选择性偏倚，在分配前后保密分配序列分配前后保密分配序列盲法 避免实施偏倚和测量避免实施偏倚和测量偏倚，在分配后试验结偏倚，在分配后试验结束前保密分配顺序束前保密分配顺序案例案例1 安慰剂(Placebo)通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成分制成，通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、颜色、大小、不加任何有效成分，但外形、颜色、大小、味道与实验药物或制剂极为相近。味道与实验药物或制剂极为相近。案例案例1 研究设计研究设计结局确定结局确定疾病进展、死亡、疾病发生等疾病进展、死亡、疾病发生等主要观察指标主要观察指标次要观察指标次要

11、观察指标 研究设计研究设计随访随访观察终点观察终点观察期限观察期限随访间隔随访间隔案例案例1 研究设计研究设计调查表设计调查表设计1u 入选标准入选标准u 排除标准排除标准u 术前情况术前情况u 3n 术后随访术后随访n 实验室检查实验室检查n 疾病进展情况疾病进展情况n PFSn OS2l 手术治疗情况手术治疗情况l 手术切缘手术切缘l TNM分期分期l 病理病理l 案例案例1 研究设计研究设计资料分析资料分析Descriptive analysisn疗效或预后研究：客观有效率、疗效或预后研究：客观有效率、N年生存率、年生存率、Cumulative survival probabilitie

12、s (survival curves)n病因研究和预防效果研究：病因研究和预防效果研究：Incidence rate (cases / person-years)、RR、保护率、效果指数、保护率、效果指数Comparative analysisnContinuous variables: analysis of variancenCategorical variables: chi-square testnCox proportional-hazards modelsnSurvival curves: log-rank test案例案例1：Oettle H, et al. Adjuvant C

13、hemotherapy With Gemcitabine vs Observation in Patients Undergoing Curative-Intent Resection of Pancreatic Cancer-A Randomized Controlled Trial. JAMA 2007; 297: 267-277.研究设计研究设计伦理审查伦理审查临床试验注册临床试验注册研究实施研究实施案例讨论案例讨论临床试验注册临床试验注册2007 年年5 月月n世界卫生组织国际临床试验注册平台（世界卫生组织国际临床试验注册平台（WHO ICTRP）首批一级注册机构首批一级注册机构n澳大

14、利亚澳大利亚 新西兰临床试验注册中心（新西兰临床试验注册中心（ACTR）n美国国立医学图书馆临床试验注册中心美国国立医学图书馆临床试验注册中心(ClinicalT)n英国国际标准随机对照试验号注册库（英国国际标准随机对照试验号注册库（ISRCTN）2007年年6月，第月，第4个个WHO认证的一级注册机构认证的一级注册机构n中国临床试验注册中心中国临床试验注册中心(ChiCTR) 历史与现状历史与现状科学意义科学意义n在试验的开始阶段获得试验的重要信息，避免不必要的在试验的开始阶段获得试验的重要信息，避免不必要的重复研究重复研究循证医学角度循证医学角度n避免发表偏倚避免发表偏倚

15、伦理学意义伦理学意义n参与临床试验的患者有权获得试验参与临床试验的患者有权获得试验结果，了解他们结果，了解他们为人为人类健康事业的发展和医疗服务决策的制定所作出的贡献类健康事业的发展和医疗服务决策的制定所作出的贡献 社会学意义社会学意义n增进公众对临床试验的了解，提高公众对临床疗效真实增进公众对临床试验的了解，提高公众对临床疗效真实性的认识性的认识 临床试验注册的意义临床试验注册的意义案例案例1研究设计研究设计伦理审查伦理审查临床试验注册临床试验注册研究实施研究实施案例讨论案例讨论研究实施研究实施募集受试者募集受试者基线调查基线调查随机分配、实施干预随机分配、实施干预实验管理和随访实验管理和随

16、访资料整理与分析资料整理与分析CONSORT StatementConsolidated Standards of Reporting Trials报告临床试验的统一标准报告临床试验的统一标准1996年第一版，年第一版，2010年最新版年最新版被被500多种国际一流刊物引入稿约（多种国际一流刊物引入稿约（167种高种高IF）Wet site: 清单（清单（25项）项）+流程图流程图研究设计研究设计伦理审查伦理审查临床试验注册临床试验注册研究实施研究实施案例讨论案例讨论案例案例2：Wang GY, et al. Effect of N

17、eurolytic Celiac Plexus Block on Pain Relief, Quality of Life, and Survival in Patients With Unresectable Pancreatic Cancer-A Randomized Controlled Trial. JAMA 2004; 291: 1092-1099.73% of pancreatic cancer patients are in pain at the time of diagnosis.Optimal pain control may improve quality of life

18、 (QOL) for these patients.Systemic analgesics do not provide adequate pain relief.The role of neurolytic blocks in the management of any type of cancer pain has not been firmly established by RCT. ContextTo test the hypothesis that neurolytic celiac plexus block (NCPB) vs opioids alone improves pain

19、 relief, QOL, and survival in patients with unresectable pancreatic cancer. Objective分层区组随机化分层区组随机化 TNM stage (III vs IV)案例案例3：Wactawski-Wende J, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 2006; 16;354(7): 684-96.Colorectal cancer (CRC): second leading cause of death from cancer; focus of preventive effortOb