病理生理课件 信号转导

1、Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病p细胞信号转导细胞信号转导(CST)(CST) 概述概述pCST异常的环节和机制异常的环节和机制pCSTCST异常与常见疾病的关系异常与常见疾病的关系 (Cellular signal transduction system, CST) 细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述胞外信号分子胞外信号分子膜受体膜受体或或核受体核受体调节细胞生物学功能调节细胞生物学功能 胞内信号转导胞内信号转导细胞信号转导细胞信号转导( CST)膜受体介导的跨膜信号转导

2、膜受体介导的跨膜信号转导核受体介导的信号转导核受体介导的信号转导配体配体受体受体转导蛋白转导蛋白靶蛋白靶蛋白 胞外信号分子与膜受体结胞外信号分子与膜受体结合，将信号传递至胞浆或核内，合，将信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。调节靶细胞功能的过程。配体配体受体受体信号转导蛋白信号转导蛋白靶蛋白靶蛋白transmembrane signal transduction跨跨 膜膜 信信 号号 转转 导导G蛋白偶联受体蛋白偶联受体(GPCR)酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶(TPK)型受体型受体丝丝/苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体离子通道型受体离子通道型受体细胞因子受体等细胞因子受体等CS

3、T 配体配体受体受体信号转导蛋白信号转导蛋白靶蛋白靶蛋白生物效应生物效应信号接受信号接受信号转导信号转导pG G蛋白介导的蛋白介导的CST通路通路p酪氨酸蛋白激酶介导的酪氨酸蛋白激酶介导的通路通路CSTG G蛋白介导的蛋白介导的CSTCST通路通路uG G蛋白活性调节蛋白活性调节G G蛋白蛋白分类分类 G G蛋白蛋白是指是指能结合能结合GTP或或GDP，并，并具有内在具有内在GTP酶活性酶活性的蛋白。的蛋白。包括包括Ras家族等家族等GGDP异三聚体异三聚体G G蛋白蛋白小分子小分子G G蛋白蛋白G GDP G蛋白家族等蛋白家族等G蛋白活性的调节蛋白活性的调节分子开关包括多种激素（包括多种激素

4、（NENE、AEAE、ADHADH、TSHTSH、AngIIAngII等）、等）、神经递质以及光、味等神经递质以及光、味等GPCR:GPCR:指配体指配体- -受体复合物与靶蛋白的受体复合物与靶蛋白的作用要通过与作用要通过与G G蛋白的偶联在细胞内蛋白的偶联在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。传递到胞内影响细胞的行为。GDPGDPGTPGTPGTPGTPGTPGTPGTPGTPGTPGTP磷脂酶磷脂酶C(PLC)途径途径腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(AC)途径途径G G蛋白介导的蛋白介导的CSTCST通路通路离子通道途径等离子通道途径等

5、磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-3激酶激酶(PI-3K)(PI-3K)途径途径 PKAcAMPGsAC靶蛋白靶蛋白磷酸化磷酸化靶基因靶基因转转 录录 2M2Gi(一一)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(AC)途径途径 1A Ang2GqPLCDAGPKC靶基因靶基因转转 录录Ca2+靶蛋白靶蛋白磷酸化磷酸化IP3磷脂酶磷脂酶C(PLC)途径途径pG G蛋白介导的蛋白介导的CST通路通路p酪氨酸蛋白激酶介导的酪氨酸蛋白激酶介导的通路通路CST非受体非受体TPK途径途径受体受体TPK途径途径又称又称JAK途径途径受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成靶基因靶基因转转 录录PKCIP3Ca2+DGPLC

6、 靶蛋白靶蛋白磷酸磷酸化化生长生长因子因子TPKERK-Grb2-SosRasRaf受体受体TPK途径途径PI3KPKBPKB激素激素等等G蛋蛋白白ACPLCIP3 -Ca2+DGcAMPPKACaM.PK PKCTPKMAPK生长生长因子因子细胞细胞因子因子(非受体非受体TPK) JAK甾体甾体激素激素胞浆受体胞浆受体RasTF生理生理效应效应CSTCST途径途径不同通路间存在不同通路间存在交互通话（交互通话（cross-talk）细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病p细胞信号转导细胞信号转导(CST)(CST) 概述概述pCST异常的环节和机制异常的环节和机制pCSTCST异常与常

7、见疾病的关系异常与常见疾病的关系配体配体异常异常受体受体异常异常受体后信号受体后信号蛋白异常蛋白异常靶蛋白靶蛋白异常异常pCST异常的原因和机制异常的原因和机制CST异常的发生环节异常的发生环节 细胞外信号发放异常细胞外信号发放异常u体内神经和体液因子分泌异常体内神经和体液因子分泌异常配体异常配体异常配体产生减少配体产生减少配体产生增多配体产生增多u病理性或者损伤性刺激病理性或者损伤性刺激1. 病原体及其产物的刺激Toll样受体（toll-like receptor,TLR)2. 导致细胞损伤的理化刺激u病理性或者损伤性刺激病理性或者损伤性刺激1. 病原体及其产物的刺激u体内神经和体液因子分泌

8、异常体内神经和体液因子分泌异常 细胞外信号发放异常细胞外信号发放异常紫外线、离子射线、活性氧等u受体异常与疾病受体异常与疾病受体数量、结构或功能异常受体数量、结构或功能异常遗传性受体病遗传性受体病家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症胰岛素抵抗性胰岛素抵抗性糖尿病糖尿病雄激素抵抗征等雄激素抵抗征等家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 受体或受体后信号转导异常受体或受体后信号转导异常自身免疫性受体病自身免疫性受体病继发性受体异常继发性受体异常V2RGsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2O集合管上皮细胞集合管上皮细胞微丝管微丝管磷酸化磷酸化集合管腔集合管腔 ADH V ADH V2 2R R

9、 异常异常与与家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症中枢性中枢性尿崩症尿崩症遗传性受体病遗传性受体病自身免疫性受体病自身免疫性受体病抗自身受体的抗体抗自身受体的抗体刺激型受体抗体刺激型受体抗体抑制型受体抗体抑制型受体抗体重症肌无力等重症肌无力等自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病u受体异常与疾病受体异常与疾病 受体或受体后信号转导异常受体或受体后信号转导异常TSHRACPLCcAMPDG IP3甲状腺素分泌甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖甲状腺细胞增殖GsGqTSH甲状腺细胞膜甲状腺细胞膜免疫性受体异常与自身免疫性甲状腺病免疫性受体异常与自身免疫性甲状腺病TSHRACPLCcAMPDG IP3甲状腺素分

10、泌甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖甲状腺细胞增殖GsGq甲状腺细胞膜甲状腺细胞膜刺激型刺激型TSHR抗体抗体Graves病病弥漫性甲状腺肿弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease)TSHRACPLCcAMPDG IP3甲状腺素分泌甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖甲状腺细胞增殖GsGq阻断型阻断型TSHR抗体抗体桥本病桥本病(-)甲状腺细胞膜甲状腺细胞膜桥本病桥本病 (Hashimotos thyroditis)遗传性受体病遗传性受体病自身免疫性受体病自身免疫性受体病继发性受体异常继发性受体异常向下调节向上调节u受体异常与疾病受体异常与疾病 受体或受体后信号转导异常受体或受体后信号转导异常P PP

11、P抑制蛋白抑制蛋白P PP P抑制蛋白抑制蛋白P P 低pH受体去磷酸化受体去磷酸化PKAGRK内吞内吞再循环再循环溶酶体溶酶体降解降解 受体的向下调节受体的向下调节配体配体遗传性受体病遗传性受体病自身免疫性受体病自身免疫性受体病继发性受体异常继发性受体异常u受体异常与疾病受体异常与疾病 受体或受体后信号转导异常受体或受体后信号转导异常继发性胰岛素抵抗继发性胰岛素抵抗u受体后的信号转导通路成分异常受体后的信号转导通路成分异常基因突变配体异常或病理性刺激 霍乱u受体异常与疾病受体异常与疾病 受体或受体后信号转导异常受体或受体后信号转导异常霍乱毒素霍乱毒素肠肠 腔腔GsR霍乱霍乱(P104)霍乱毒

12、素霍乱毒素肠上皮细胞肠上皮细胞Gs 201ArgGs 201Arg核糖化核糖化(+)(+)ACcAMPPKACl-H2OK+细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病p细胞信号转导细胞信号转导(CST)(CST) 概述概述pCST异常的环节和机制异常的环节和机制pCSTCST异常与常见疾病的关系异常与常见疾病的关系v单环节的信号转导异常与疾病单环节的信号转导异常与疾病配体异常与疾病配体异常与疾病受体异常与疾病受体异常与疾病受体后的信号转导通路异常与疾病受体后的信号转导通路异常与疾病肿瘤肿瘤 o促细胞增殖信号转导过强促细胞增殖信号转导过强v多个环节的信号转导异常与疾病多个环节的信号转导异常与疾

13、病v单环节的信号转导异常与疾病单环节的信号转导异常与疾病o抑制细胞增殖的信号转导过弱抑制细胞增殖的信号转导过弱肿瘤肿瘤 o促细胞增殖信号转导过强促细胞增殖信号转导过强生长因子增多生长因子增多受体表达增多或异常激活受体表达增多或异常激活胞内信号转导蛋白改变胞内信号转导蛋白改变自分泌机制v多个环节的信号转导异常与疾病多个环节的信号转导异常与疾病RTKRTK激活激活RasRas-ERK-ERK信号转导通路信号转导通路 生长生长因子因子Grb2SosRafMEKERK基因表达基因表达细胞增殖细胞增殖细胞膜细胞膜PiPiGDPGDPGTPGTPGTPGTPGDPGDP肿瘤细胞肿瘤细胞RTKRTK激活激活RasRas-ERK-ERK信号转导通路过强信号转导通路过强 生长生长因子因子Grb2SosRafMEKERK基因表达基因表达细胞增殖细胞增殖细胞膜细胞膜PiPiGDPGDPGTPGTPGTPGTPGDPGDPo抑制细胞增殖的信号转导过弱抑制细胞增殖的信号转导过弱如如TGF-途径信号转导过弱途径信号转导过弱v多个环节的信号转导异常与疾病多个环节的信号转导异常与疾病肿瘤肿瘤 o促细胞增殖信号转导过强促细胞增殖信号转导过强丝丝/ /苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体Smad2Smad4-PP- -TGF-TGFR细胞膜细胞膜胞浆胞浆胞核胞核抑制增殖抑制增殖Smad4Smad2-P-PS