抗菌素耐药机制讲课稿

1、细菌耐药与对策细菌耐药与对策第三中心医院内分泌科第三中心医院内分泌科 李强李强PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine2 耐青霉素肺炎链球菌（耐青霉素肺炎链球菌（PRSPPRSP） 甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌（甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌（MSCNSMSCNS） 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNSMRCNS） 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSAMSSA） 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSAMRSA） 耐甲氧西林表葡菌（耐甲氧西林表葡菌（MRS

2、EMRSE） 耐万古霉素肠球菌（耐万古霉素肠球菌（VREVRE） 超广谱超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLsESBLs） 高产头孢菌素酶（高产头孢菌素酶（AMPCAMPC酶）酶） 碳青霉烯类酶（金属酶及碳青霉烯类酶（金属酶及-内酰胺酶）内酰胺酶）PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine3细菌耐药性的概念细菌耐药性的概念细菌耐药性（细菌耐药性（drug resistancedrug resistance） 亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物（抗生素或亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物（抗生素或消毒剂）的相对抵抗性。指病原体或肿瘤细胞对反复消毒

3、剂）的相对抵抗性。指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。耐药性的程度耐药性的程度 用某药物对细菌的最小抑菌浓度（用某药物对细菌的最小抑菌浓度（MICMIC）表示。临）表示。临床上有效药物治疗剂量在血清中浓度大于最小抑菌浓床上有效药物治疗剂量在血清中浓度大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。度称为敏感，反之称为耐药。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine4遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药性。性。 1.1.固有耐药

4、（固有耐药（intrinsic resistanceintrinsic resistance） 固有耐药性指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。固有耐药性指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌，其耐药基因来自固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌，其耐药基因来自亲代，由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，存亲代，由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，存在于其染色体上在于其染色体上, ,具有种属特异性。如肠道杆菌对青霉素具有种属特异性。如肠道杆菌对青霉素的耐药，固有耐药性始终如一并可预测。的耐药，固有耐药性始终如一并可预测。 细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制PUMC

5、 Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine5 2.2.获得耐药性概念获得耐药性概念 获得耐药性指细菌获得耐药性指细菌DNADNA的改变导致其获得耐药性表型。耐药性的改变导致其获得耐药性表型。耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因, ,作用方式为接合、作用方式为接合、转导或转化。可发生于染色体转导或转化。可发生于染色体DNADNA、质粒、转座子等结构基因、质粒、转座子等结构基因, ,也也可发生于某些调节基因。可发生于某些调节基因。 在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性，在原先对药物敏感的

6、细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。 细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine6获得耐药性大多由质粒介导，但亦可由染色获得耐药性大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。 影响获得耐药性发生率有三个因素：药物使影响获得耐药性发生率有三个因素：药物使用的剂量、细菌耐药的自发突变率和耐药基因的用的剂量、细菌耐药的自发突变率和耐药基因的转移状况。转移状况。 细菌耐药

7、性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine73.3.获得耐药性基因突变类型获得耐药性基因突变类型 (1)(1)染色体突变：所有的细菌群体都会发生染色体突变：所有的细菌群体都会发生自发的随机突变，频率很低，其中有些突变自发的随机突变，频率很低，其中有些突变赋予细菌耐药性。赋予细菌耐药性。 (2) (2)可传递的耐药性（突变基因水平转移方可传递的耐药性（突变基因水平转移方式：接合、转导、转化）式：接合、转导、转化） 细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制PUMC Hospital2022-3-29Dep. of

8、 Emergency Medicine8接合：接合：细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物质细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物质 如质粒或染色质如质粒或染色质DNADNA从供体菌转移给受体菌。从供体菌转移给受体菌。 耐药基因可在同一种属或不同种属的细菌间传递。耐药基因可在同一种属或不同种属的细菌间传递。转导：转导：以噬菌体及其含有的质粒以噬菌体及其含有的质粒DNADNA为媒介，介导为媒介，介导 供体菌耐药基因转移给受体菌内。金葡菌、供体菌耐药基因转移给受体菌内。金葡菌、 链球菌获得耐药。链球菌获得耐药。转化：转化：少数细菌可从周围环境中摄入裸少数细菌可从周围环境中摄入裸DNADNA， 并掺入到细菌

9、染色体中。当此并掺入到细菌染色体中。当此DNADNA中含有耐中含有耐 药基因时细菌转变成耐药菌。药基因时细菌转变成耐药菌。 细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine9耐药基因转移能依靠质粒、转座子和整合子等可移动耐药基因转移能依靠质粒、转座子和整合子等可移动的遗传元件介导下，进行传播可传递耐药性传播的三种结的遗传元件介导下，进行传播可传递耐药性传播的三种结构形式：构形式：R R质粒、转座子和整合子。质粒、转座子和整合子。 R R质粒的转移质粒的转移：细菌中广泛存耐药质粒，质粒介导的耐药：细菌中广泛存

10、耐药质粒，质粒介导的耐药性传播在临床上占有非常重要的地位。多数细菌的质粒具有传性传播在临床上占有非常重要的地位。多数细菌的质粒具有传递和遗传交换能力递和遗传交换能力, ,细菌质粒能在细胞中自我复制细菌质粒能在细胞中自我复制, ,并随细菌分并随细菌分裂稳定地传递给后代，能在不同细菌间转移。裂稳定地传递给后代，能在不同细菌间转移。 传递耐药性传播的三种结构形式传递耐药性传播的三种结构形式PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine10转座子介导的耐药性：转座子介导的耐药性：转座子（转座子（transposon, Tntransposon, Tn）

11、又名跳跃基因，是比质粒更小的又名跳跃基因，是比质粒更小的DNADNA片段，可在染色体片段，可在染色体中跳跃，实现菌间基因转移或交换，使结构基因的产中跳跃，实现菌间基因转移或交换，使结构基因的产物大量增加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。物大量增加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。 整合子（整合子（integronintegron）与多重耐药：整合子是移动与多重耐药：整合子是移动性性DNADNA序列，可捕获外源基因并使之转变为功能性基因序列，可捕获外源基因并使之转变为功能性基因的表达单位。整合子在细菌耐药性的传播和扩散中起的表达单位。整合子在细菌耐药性的传播和扩散中起到重要的作用。同一类整合

12、子可携带不同的耐药基因到重要的作用。同一类整合子可携带不同的耐药基因盒，同一个耐药基因又可出现在不同的整合子上，介盒，同一个耐药基因又可出现在不同的整合子上，介导多重耐药。导多重耐药。 传递耐药性传播的三种结构形式传递耐药性传播的三种结构形式PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine11细菌耐药的生化机制包括：细菌耐药的生化机制包括：灭活酶的产生灭活酶的产生 药物作用靶位的改变药物作用靶位的改变 抗菌药物的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍 主动外排机制主动外排机制 改变代谢途径改变代谢途径PUMC Hospital2022-3-29Dep. of

13、 Emergency Medicine12灭活酶产生灭活酶产生靶点改变靶点改变孔蛋白改变孔蛋白改变主动外排主动外排其他机制其他机制PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine13细菌内靶位结构的改变细胞膜通透性的改变外排作用旁路作用灭活酶水解酶钝化酶细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine14 一产生灭活酶一产生灭活酶 是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗物活性的某种酶，

14、它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶或生素的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶或改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。产生灭活酶是改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。产生灭活酶是最多见的耐药机制，可通过细菌的基因突变引起，最多见的耐药机制，可通过细菌的基因突变引起，最主要是从其他细菌通过转化、转导，结合，异最主要是从其他细菌通过转化、转导，结合，异位而获得。位而获得。 PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine151. 1. - -内酰胺酶内酰胺酶： 特异性水解打开药物分子结构中的特异性水解打开药物分子结构中的-内酰胺环，内

15、酰胺环，使其完全失去抗菌活性，由染色体和质粒介导。分青霉使其完全失去抗菌活性，由染色体和质粒介导。分青霉素型水解青霉素类素型水解青霉素类, ,头孢菌素型水解头孢类和青霉素类。头孢菌素型水解头孢类和青霉素类。 如广谱如广谱-内酰胺酶、内酰胺酶、AmpCAmpC酶、超广谱酶、超广谱-内酰胺酶，内酰胺酶，金属金属-内酰胺酶等，目前已发现内酰胺酶等，目前已发现300300多种多种. . 重要的灭活酶有以下几种：重要的灭活酶有以下几种： PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine162.2.氨基糖苷类钝化酶：氨基糖苷类钝化酶： 由质粒介导，其机制是通

16、过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺由质粒介导，其机制是通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷化作用，对氨基糖苷类抗生素进行修饰使不易与细菌核糖体苷化作用，对氨基糖苷类抗生素进行修饰使不易与细菌核糖体30S30S亚基结合，从而失去抗菌作用。亚基结合，从而失去抗菌作用。 3. 3.氯霉素乙酰转移酶：氯霉素乙酰转移酶： 由质粒编码产生该酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。由质粒编码产生该酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。 4.4.红霉素酯化酶：红霉素酯化酶： 此酶是一种体质酶，由质粒介导，主要作用是水解红霉素及大此酶是一种体质酶，由质粒介导，主要作用是水解红霉素及大环内酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌

17、活性。环内酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性。 重要的灭活酶有以下几种：重要的灭活酶有以下几种： PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine17 二二 药物作用的靶部位发生改变药物作用的靶部位发生改变 细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位进行化学细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位进行化学修饰修饰, ,或通过基因突变造成靶位变异或通过基因突变造成靶位变异, ,使抗菌药物不能与靶使抗菌药物不能与靶位结合或亲和力下降位结合或亲和力下降, ,或或产生新的低亲和力蛋白酶，替代产生新的低亲和力蛋白酶，替代原先途径，拮抗抗菌药物作用，原先途径，拮

18、抗抗菌药物作用，失去杀菌作用失去杀菌作用, ,但细菌的但细菌的生理功能正常。生理功能正常。 如如: :某些革兰阳性菌某些革兰阳性菌( (如肺炎链球菌如肺炎链球菌) )和革兰阴性菌和革兰阴性菌( (如淋病奈瑟菌、铜绿假单胞菌如淋病奈瑟菌、铜绿假单胞菌) )能改变其能改变其PBPPBP的结构或出的结构或出现新的替代途径现新的替代途径, ,使之与使之与-内酰胺类亲和力降低而导致耐内酰胺类亲和力降低而导致耐药。肺炎链球菌不产生药。肺炎链球菌不产生-内酰胺酶内酰胺酶,PBP,PBP发生改变在耐药性发生改变在耐药性形成上具有非常重要的作用。形成上具有非常重要的作用。PUMC Hospital2022-3-

19、29Dep. of Emergency Medicine18 三三. .抗菌药物的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍( (膜通透性下降及生物被膜膜通透性下降及生物被膜) ) 由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性的改变由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性的改变, ,阻止药阻止药物吸收物吸收, ,使抗生素无法进入菌体内发挥作用。例如使抗生素无法进入菌体内发挥作用。例如, ,分枝杆菌分枝杆菌的细胞壁存在异常紧密的结构的细胞壁存在异常紧密的结构, ,通透性极低通透性极低; ;铜绿假单胞菌外铜绿假单胞菌外膜上由孔蛋白构成的蛋白通道较特殊膜上由孔蛋白构成的蛋白通道较特殊, ,通透能力比大肠埃希通透能力比大肠埃希菌低菌

20、低100100多倍多倍, ,加之生物膜的形成而使抗菌药物不易进入菌体加之生物膜的形成而使抗菌药物不易进入菌体, ,故结核分支杆菌和铜绿假单胞菌对众多的抗菌药物呈现明显故结核分支杆菌和铜绿假单胞菌对众多的抗菌药物呈现明显的天然耐药性。的天然耐药性。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine19 革兰阴性菌具有选择性低通透性的外膜屏障革兰阴性菌具有选择性低通透性的外膜屏障, ,微孔蛋微孔蛋白通道对一些抗菌药物的进人具有阻碍作用白通道对一些抗菌药物的进人具有阻碍作用, ,故对许多抗菌故对许多抗菌药物产生耐药性药物产生耐药性; ;而革兰阳性菌无外膜

21、屏障而革兰阳性菌无外膜屏障, ,对许多疏水性对许多疏水性抗生素抗生素( (如如-内酰胺类内酰胺类) )更为敏感。在接触抗生素后更为敏感。在接触抗生素后, ,细菌可细菌可改变外膜蛋白的组成或减少其数量，降低外膜通透性改变外膜蛋白的组成或减少其数量，降低外膜通透性, ,产生产生获得性耐药获得性耐药, ,如鼠伤寒沙门菌对多种抗生素耐药如鼠伤寒沙门菌对多种抗生素耐药, ,即为其缺即为其缺乏蛋白通道。乏蛋白通道。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine20 PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medici

22、ne21 生物被膜：系细菌吸附于生物材料或机体生物被膜：系细菌吸附于生物材料或机体腔道表面，分泌多糖基质，将其自身包绕其中腔道表面，分泌多糖基质，将其自身包绕其中形成的膜样物；可以阻滞抗生素的渗透；吸附形成的膜样物；可以阻滞抗生素的渗透；吸附抗生素灭活酶，促进抗生素水解；被膜下细菌抗生素灭活酶，促进抗生素水解；被膜下细菌代谢低下，呈代谢低下，呈“亚冬眠状态亚冬眠状态”，对抗生素的敏，对抗生素的敏感性降低；低于致死量的抗菌药物又容易使细感性降低；低于致死量的抗菌药物又容易使细菌产生高度耐药性；阻止机体免疫系统对细菌菌产生高度耐药性；阻止机体免疫系统对细菌的清除，产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力的

23、清除，产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与抗生素的协同杀菌作用。与抗生素的协同杀菌作用。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine22 易产生生物被膜的细菌：绿脓杆菌易产生生物被膜的细菌：绿脓杆菌 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 绿脓杆菌：容易吸附在体内黏膜表面形成生物被绿脓杆菌：容易吸附在体内黏膜表面形成生物被膜，如弥漫性泛细支气管炎、囊性肺纤维化、支气管膜，如弥漫性泛细支气管炎、囊性肺纤维化、支气管扩张及慢性阻塞性肺疾病。扩张及慢性阻塞性肺疾病。 金黄色葡萄球菌：在各种生物医学材料如导尿管、金黄色葡萄球菌：在各种生物医学材料如导尿管、大静脉

24、导管、气管插管等的表面形成生物被膜，导致大静脉导管、气管插管等的表面形成生物被膜，导致所谓生物医学材料相关感染。所谓生物医学材料相关感染。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine23 喹诺酮类药物：喹诺酮类药物：氟罗沙星、加替沙星等对细菌生氟罗沙星、加替沙星等对细菌生物被膜有较好的渗透性，物被膜有较好的渗透性， 对生物被膜下生长缓慢的细对生物被膜下生长缓慢的细菌也有的杀菌作用；菌也有的杀菌作用； 大环内酯类药物：大环内酯类药物：克拉霉素、阿齐霉素、罗红霉克拉霉素、阿齐霉素、罗红霉素等可抑制细菌生物被膜的形成，与氟喹诺酮类药物素等可抑制细菌

25、生物被膜的形成，与氟喹诺酮类药物联用时，可提高后者对细菌生物被膜的渗透性和对被联用时，可提高后者对细菌生物被膜的渗透性和对被膜下细菌的杀菌活性。膜下细菌的杀菌活性。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine24 四四. .主动外排机制主动外排机制 细菌产生多重耐药性的主要原因是细菌产生多重耐药性的主要原因是, ,具有能量依赖性的主具有能量依赖性的主动外排系统动外排系统, ,可将不同结构的抗生素可将不同结构的抗生素( (如氯霉素、大环内酯类、如氯霉素、大环内酯类、氟喹诺酮类、氟喹诺酮类、-内酰胺类等内酰胺类等) )同时泵出体外同时泵出体外,

26、,使菌体内的抗生使菌体内的抗生素浓度明显降低素浓度明显降低, ,不足以杀死细菌。细菌还具有仅排出一种或不足以杀死细菌。细菌还具有仅排出一种或一类抗菌药物的一类抗菌药物的“单单”耐药系统耐药系统, ,如最早发现的大肠埃希菌四如最早发现的大肠埃希菌四环素主动外排泵环素主动外排泵, ,能通过质膜蛋白能通过质膜蛋白TetATetA利用跨膜氢离子梯度利用跨膜氢离子梯度, ,即质子驱动力作为能量即质子驱动力作为能量, ,将累积到一定浓度的四环素泵出胞外将累积到一定浓度的四环素泵出胞外, ,阻止它作用于靶位核糖体。阻止它作用于靶位核糖体。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emerg

27、ency Medicine25 据组成和外排机制据组成和外排机制, ,主动外排系统可分为主要易化家主动外排系统可分为主要易化家族、肿瘤耐药性调节分化家族、萄球菌多重耐药家族和族、肿瘤耐药性调节分化家族、萄球菌多重耐药家族和ATPATP结合转运器结合转运器; ;按能量依赖形式按能量依赖形式, ,分为分为: :具有具有2 2个跨膜单个跨膜单位和位和2 2个个ATPATP结合单位结合单位, ,利用利用ATP-Na+-K+ATP-Na+-K+泵作动力泵作动力; ;单跨单跨膜单位膜单位, ,利用质子泵作动力进行反向转运。利用质子泵作动力进行反向转运。 主动外排系统通常由外排转运蛋白、外膜通道蛋白和主动外

28、排系统通常由外排转运蛋白、外膜通道蛋白和连接蛋白连接蛋白( (或辅助蛋白或辅助蛋白) )三部分成。例如三部分成。例如, ,铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌MexAB-OprWIMexAB-OprWI外排系统包括外排系统包括: :MexB:MexB:具有主动转运功能具有主动转运功能, ,镶嵌在细胞膜镶嵌在细胞膜; ;OPrM:OPrM:位于细胞外膜位于细胞外膜, ,具有孔蛋白的作用具有孔蛋白的作用; ; MexA:MexA:为辅助蛋白为辅助蛋白, ,存在于外膜和膜之间存在于外膜和膜之间, ,起连接起连接MexBMexB和和OprMOprM的作用。的作用。PUMC Hospital2022-3-29Dep

29、. of Emergency Medicine26 具有抗菌药物主动外排系统的病原菌主要是具有抗菌药物主动外排系统的病原菌主要是: :大肠杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌、空肠弯曲菌、金葡菌和绿脓杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌、空肠弯曲菌、金葡菌和结核杆菌等。但伤寒杆菌、志贺菌未见主动外排系统结核杆菌等。但伤寒杆菌、志贺菌未见主动外排系统, ,可能可能是这两种菌耐药性上升较慢的原因。目前未发现能够泵出是这两种菌耐药性上升较慢的原因。目前未发现能够泵出氨基糖苷类抗生素的主动外排系统氨基糖苷类抗生素的主动外排系统, ,可能与其独特的化学结可能与其独特的化学结构有关。构有关。 PUMC Hos

30、pital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine27 多重耐药菌（多重耐药菌（MDRMDR），主要是指对临床使用的三类），主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。 常见多重耐药菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌常见多重耐药菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSAMRSA）、耐万古霉素肠球菌、耐万古霉素肠球菌（VREVRE）、产超广谱、产超广谱-内内酰胺酶酰胺酶（ESBLsESBLs）细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌科细菌（CRECRE）（如产（如产型新德里金属型新德里金

31、属-内酰胺酶内酰胺酶(NDM-1)(NDM-1)或产碳青霉烯酶或产碳青霉烯酶(KPC)(KPC)的肠杆菌科细菌）、耐碳的肠杆菌科细菌）、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌（CR-ABCR-AB）、多重耐药、多重耐药/ /泛耐药铜绿假单胞菌泛耐药铜绿假单胞菌（MDR/PDR-PA)MDR/PDR-PA)和多重耐药结核分和多重耐药结核分枝杆菌等。枝杆菌等。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine28 泛耐药菌泛耐药菌(PDR) (PDR) 是指对除多黏菌素外的所有是指对除多黏菌素外的所有临床上可获得抗生素均耐药的非发

32、酵菌临床上可获得抗生素均耐药的非发酵菌, , 包括假包括假单胞菌属、不动杆菌属、窄食单胞菌属等。新的单胞菌属、不动杆菌属、窄食单胞菌属等。新的超广谱超广谱- - 内酰胺酶及碳青霉烯酶的大量使用导内酰胺酶及碳青霉烯酶的大量使用导致泛耐药菌逐渐增多。致泛耐药菌逐渐增多。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine29 铜绿假单胞菌是非发酵革兰阴性杆菌中毒力铜绿假单胞菌是非发酵革兰阴性杆菌中毒力最强者最强者, , 是住院患者特别是危重患者最常见的定是住院患者特别是危重患者最常见的定植及感染菌。植及感染菌。 200220022006 2006 年美国

33、进行的耐药监年美国进行的耐药监测显示大约测显示大约16%16%临床分离的铜绿假单胞菌表现为对临床分离的铜绿假单胞菌表现为对至少至少3 3 种以上的主要抗铜绿假单胞菌药物种以上的主要抗铜绿假单胞菌药物( (阿米卡阿米卡星、头孢他啶、环丙沙星、庆大霉素、亚胺培南、星、头孢他啶、环丙沙星、庆大霉素、亚胺培南、哌拉西林哌拉西林) )耐药耐药,1%,1%对所有的抗生素耐药。对所有的抗生素耐药。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine30 鲍曼不动杆菌在既往接受抗生素治疗的危重感染患鲍曼不动杆菌在既往接受抗生素治疗的危重感染患者中较常见者中较常见,

34、, 在非发酵革兰阴性杆菌中居于第在非发酵革兰阴性杆菌中居于第2 2 位。鲍氏位。鲍氏不动杆菌在健康人群中其定植率不动杆菌在健康人群中其定植率40%,40%,而在住院患者中其而在住院患者中其定植率为定植率为75%75%。可在大多数环境表面存活较长时间。可在大多数环境表面存活较长时间, , 因此因此, , 可定植于所有实体表面可定植于所有实体表面, , 包括各种医疗设备、空调、湿化包括各种医疗设备、空调、湿化装置等。纽约最近一次暴发流行显示装置等。纽约最近一次暴发流行显示12 %12 %的鲍曼不动杆菌的鲍曼不动杆菌对所有抗生素耐药。深圳市第二人民医院对所有抗生素耐药。深圳市第二人民医院200520

35、05年年20072007年年对鲍曼不动杆菌进行分析统计，全耐药、高耐药、泛耐药对鲍曼不动杆菌进行分析统计，全耐药、高耐药、泛耐药不动杆菌占不动杆菌占15.6%15.6%。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine31 鲍曼不动杆菌的耐药机制极为复杂，该耐药株均产生鲍曼不动杆菌的耐药机制极为复杂，该耐药株均产生多种多种内酰胺酶：内酰胺酶：OXAOXA一一2323碳青霉烯酶或碳青霉烯酶或IMPIMP一一8 8型金属酶、型金属酶、PERPER一一1 1型型ESBLsESBLs、质粒介导的、质粒介导的AmpCAmpC酶和酶和TEM 1TEM 1酶等

36、。整合子酶等。整合子含有携带氨基糖苷类抗生素、利福平、氯霉素的修饰酶。含有携带氨基糖苷类抗生素、利福平、氯霉素的修饰酶。此外并可有外膜孔蛋白多个通道的缺失。以上多种因素共此外并可有外膜孔蛋白多个通道的缺失。以上多种因素共同介导多重耐药性或泛耐药性。同介导多重耐药性或泛耐药性。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine32 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 ( stenotrophomonas maltophilia) ( stenotrophomonas maltophilia) 感染多见于免疫抑制宿主或全身衰竭的患者感染多见于免疫抑制宿主

37、或全身衰竭的患者, , 且且感染发生率逐年升高，列第感染发生率逐年升高，列第3 3位。位。 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌对临床常用的多种抗生素天然耐药对临床常用的多种抗生素天然耐药, , 并且出现高水平并且出现高水平耐药的泛耐药株。嗜麦芽窄食单胞菌可产生许多诱导耐药的泛耐药株。嗜麦芽窄食单胞菌可产生许多诱导酶如碳青霉烯酶及头孢菌素酶酶如碳青霉烯酶及头孢菌素酶, , 可水解碳青霉烯及头可水解碳青霉烯及头孢菌素类抗生素。同时细菌外膜孔通道的改变及外排孢菌素类抗生素。同时细菌外膜孔通道的改变及外排机制均可导致多重耐药的发生。机制均可导致多重耐药的发生。PUMC Hospital2022-3-29

38、Dep. of Emergency Medicine33 嗜麦芽窄食单胞菌感染多数是在使用碳青酶烯类后嗜麦芽窄食单胞菌感染多数是在使用碳青酶烯类后被选择出来被选择出来, , 其处理首先是停用此类药物。甲氧苄啶其处理首先是停用此类药物。甲氧苄啶- - 磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑(TMP - SMZ) (TMP - SMZ) 可用于治疗嗜麦芽窄食单胞可用于治疗嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染菌引起的感染, , 然而最近几年重症监护病房亦出现然而最近几年重症监护病房亦出现TMP TMP - SMZ- SMZ耐药的嗜麦芽窄食单胞菌。耐药的嗜麦芽窄食单胞菌。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of

39、 Emergency Medicine34细胞壁细胞浆细胞浆PBPPBPPBP- lactamPBP细胞壁被破坏抑制PBPs-lactam-lactam-lactam-lactam细胞膜 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素细菌细胞壁的合成有赖于细菌细胞壁的合成有赖于PBPPBP的存在，的存在，beta-beta-内内酰胺类抗生素通过与酰胺类抗生素通过与PBPPBP结合，使结合，使PBPPBP失活，导失活，导致细菌细胞壁合成障碍，从而起到杀菌作用。致细菌细胞壁合成障碍，从而起到杀菌作用。不同的细菌有不同的不同的细菌有不同的PBPPBP， beta-beta-内酰胺类抗内酰胺类抗生素的抗菌谱取决于其能

40、与哪种生素的抗菌谱取决于其能与哪种PBPPBP结合结合 PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine35 产生产生 -内酰胺酶内酰胺酶 抗生素结合靶位抗生素结合靶位-PBPs的变异的变异 细胞外膜通透性的改变细胞外膜通透性的改变PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine36PBPPBPPBP-lactamase -内酰胺类抗生素被破坏-lactamase-lactam-lactam-lactam细胞浆细胞浆细胞壁细胞膜-lactamase-lactam细菌产生的细菌产生的 - -内酰胺酶，

41、抢先水解破内酰胺酶，抢先水解破坏坏 - -内酰胺抗生素，使之不能与内酰胺抗生素，使之不能与PBPPBP结合，从而导致细菌耐药。结合，从而导致细菌耐药。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine37PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine38PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine39 超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)(ESBLs)是肠杆菌科细菌对是肠杆菌科细菌对-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要机制之一。内酰胺类抗菌药物

42、产生耐药的主要机制之一。 ESBLs ESBLs主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌, ,其中其中又多见于肠杆菌科细菌。在肠杆菌科细菌中以大肠埃又多见于肠杆菌科细菌。在肠杆菌科细菌中以大肠埃希菌和克雷伯菌最为常见希菌和克雷伯菌最为常见, ,克雷伯菌包括肺炎克雷伯克雷伯菌包括肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌。其他常见产菌和产酸克雷伯菌。其他常见产ESBLsESBLs细菌有产气肠细菌有产气肠杆菌、变形杆菌、沙门属菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷杆菌、变形杆菌、沙门属菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等。可水解一、二、菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等。可水解一、二、三代

43、头孢菌素和单环类抗生素三代头孢菌素和单环类抗生素. . 产产ESBLsESBLs细菌主要在医院内引起感染和流行细菌主要在医院内引起感染和流行, ,其中其中60%60%发生在大型医院发生在大型医院, ,特别是教学医院。产特别是教学医院。产ESBLsESBLs细菌细菌不仅引起院内暴发流行不仅引起院内暴发流行, ,还可以向院外传播。还可以向院外传播。 PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine40 重症监护病房重症监护病房 住院日延长住院日延长( 7 d) ( 7 d) 机械通气机械通气 导尿管和动脉导管的留置导尿管和动脉导管的留置 严重疾病状态

44、严重疾病状态( (如器官移植如器官移植) ) 不适当联合使用抗菌药物或三代头孢菌素不适当联合使用抗菌药物或三代头孢菌素 年龄年龄 60 60岁岁 都是导致产都是导致产ESBLsESBLs细菌感染的危险因素。细菌感染的危险因素。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine41 1. 碳青霉烯类碳青霉烯类: :碳青霉烯类对产碳青霉烯类对产ESBLsESBLs细菌敏感性很高细菌敏感性很高, , 在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时, ,可选择碳青可选择碳青霉烯类抗菌药物。对可能的产霉烯类抗菌药物。对可能的产E

45、SBLsESBLs细菌的社区感染、院细菌的社区感染、院内感染如重症监护室的呼吸机相关肺炎内感染如重症监护室的呼吸机相关肺炎, ,均可经验性使用均可经验性使用碳青霉烯类抗菌药物治疗。药物包括亚胺培南碳青霉烯类抗菌药物治疗。药物包括亚胺培南/ /西司他丁西司他丁钠、美罗培南、帕尼培南、厄他培南、多尼培南等。美罗钠、美罗培南、帕尼培南、厄他培南、多尼培南等。美罗培南、帕尼培南不易发生神经系统的不良反应培南、帕尼培南不易发生神经系统的不良反应, ,可用于产可用于产ESBLsESBLs细菌引起的中枢神经系统感染。目前尚无确切临床细菌引起的中枢神经系统感染。目前尚无确切临床资料说明碳青霉烯类与其它抗菌药物

46、联合应用的疗效是否资料说明碳青霉烯类与其它抗菌药物联合应用的疗效是否优于碳青霉烯类单独应用优于碳青霉烯类单独应用, ,但大多临床医生倾向于运用碳但大多临床医生倾向于运用碳青霉烯类联合氨基糖苷类治疗产青霉烯类联合氨基糖苷类治疗产ESBLsESBLs细菌引起的严重感细菌引起的严重感染。染。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine42 2. - 2. -内酰胺酶抑制剂复方制剂内酰胺酶抑制剂复方制剂: :产产ESBLsESBLs细菌对细菌对-内内酰胺类抗菌药物联合克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦的复方酰胺类抗菌药物联合克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦的复方制

47、剂较为敏感。此类药物可首选用于产制剂较为敏感。此类药物可首选用于产ESBLsESBLs细菌所致的细菌所致的轻度至中度感染轻度至中度感染, ,但由于但由于-内酰胺酶抑制剂复方对产内酰胺酶抑制剂复方对产ESBLsESBLs细菌的临床疗效不够理想细菌的临床疗效不够理想, ,对产对产ESBLsESBLs细菌严重感染细菌严重感染的患者的患者, ,不宜作为首选药物。在已上市的不宜作为首选药物。在已上市的-内酰胺类、内酰胺类、-内酰胺酶抑制剂复方中内酰胺酶抑制剂复方中, ,以头孢哌酮以头孢哌酮/ /舒巴坦和哌拉西舒巴坦和哌拉西林林/ /他唑巴坦的抗菌作用较强。他唑巴坦的抗菌作用较强。 应该注意应该注意, ,

48、当细菌产生大量当细菌产生大量-内酰胺酶或同时伴有外膜内酰胺酶或同时伴有外膜蛋白丢失时蛋白丢失时,-,-内酰胺类、内酰胺类、-内酰胺酶抑制剂复方的抗内酰胺酶抑制剂复方的抗菌活性也会降低。菌活性也会降低。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine43 3. 3. 头霉素类头霉素类: :体外研究显示体外研究显示, ,头霉素类抗菌药物对于产头霉素类抗菌药物对于产ESBLsESBLs细菌具有良好的抗菌作用细菌具有良好的抗菌作用, ,可以作为产可以作为产ESBLsESBLs细菌的细菌的次选药物次选药物, ,也可以与氨基糖苷类抗菌药物等联合使用。头也可以

49、与氨基糖苷类抗菌药物等联合使用。头霉素类药物包括头孢美唑和头孢西丁。需要注意到是霉素类药物包括头孢美唑和头孢西丁。需要注意到是, ,头头霉素类易诱导细菌产生诱导酶霉素类易诱导细菌产生诱导酶(AmpC(AmpC酶酶) ,) ,从而出现耐药。从而出现耐药。 如果细菌同时有膜蛋白缺失也可引起细菌对头霉素类如果细菌同时有膜蛋白缺失也可引起细菌对头霉素类耐药。耐药。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine44 4. 4. 氨基糖苷类抗菌药物可作为产氨基糖苷类抗菌药物可作为产ESBLsESBLs细菌严重感细菌严重感染时的联合用药之一。喹诺酮类抗菌药物

50、可用于治疗染时的联合用药之一。喹诺酮类抗菌药物可用于治疗产产ESBLsESBLs细菌引起的轻、中度感染细菌引起的轻、中度感染( (如尿路感染如尿路感染) ,) ,但产但产ESBLsESBLs细菌对喹诺酮类的耐药性不断增加细菌对喹诺酮类的耐药性不断增加, ,限制了喹诺限制了喹诺酮类药物在产酮类药物在产ESBLsESBLs细菌感染中的应用。研究显示细菌感染中的应用。研究显示, ,替替加环素对产加环素对产EBSLsEBSLs细菌有较好疗效细菌有较好疗效, ,磷霉素对产磷霉素对产ESBLsESBLs大大肠埃希菌所致的下尿路感染有效率可达肠埃希菌所致的下尿路感染有效率可达93. 8% ,93. 8% ,

51、呋喃呋喃坦丁也可用于大肠埃希菌、变形杆菌等引起的急性尿坦丁也可用于大肠埃希菌、变形杆菌等引起的急性尿路感染。路感染。 ESBLsESBLs细菌可水解头孢菌素，不管体外试验结果如细菌可水解头孢菌素，不管体外试验结果如何何, ,所有的产所有的产ESBLsESBLs细菌均应视为对第三、四代头孢菌细菌均应视为对第三、四代头孢菌素耐药。素耐药。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine45 1. 1. 肠杆菌科肠杆菌科: :产产ESBLsESBLs细菌感染的研究中细菌感染的研究中, ,对肠杆菌科的大肠对肠杆菌科的大肠埃希菌、克雷伯菌的研究最多埃希菌、

52、克雷伯菌的研究最多, ,其产其产ESBLsESBLs率也最高。对产率也最高。对产ESBLsESBLs肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌( (主要是大肠埃希菌、克雷伯菌、阴沟肠杆菌主要是大肠埃希菌、克雷伯菌、阴沟肠杆菌) ,) ,应应结合药敏试验结果和临床表现严重性结合药敏试验结果和临床表现严重性, ,确定抗菌药物治疗方案。确定抗菌药物治疗方案。 对轻至中度感染患者对轻至中度感染患者, ,首选复方首选复方-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂( (药物包药物包括阿莫西林括阿莫西林/ /克拉维酸、氨苄西林克拉维酸、氨苄西林/ /舒巴坦、哌拉西林舒巴坦、哌拉西林/ /他唑巴坦、他唑巴坦、替卡西林替卡西林/ /克拉维酸

53、等克拉维酸等) ) 。次选氨基糖苷类与头霉素类抗菌药物。次选氨基糖苷类与头霉素类抗菌药物联合治疗联合治疗( (药物包括阿米卡星、妥布霉素、头孢西丁、头孢美唑药物包括阿米卡星、妥布霉素、头孢西丁、头孢美唑等等) ) 。治疗效果不佳者。治疗效果不佳者, ,换用碳青霉烯类抗菌药物换用碳青霉烯类抗菌药物( (药物包括亚胺药物包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南、帕尼培南培南、美罗培南、厄他培南、帕尼培南) ) 。 对严重的产对严重的产ESBLsESBLs肠杆菌科细菌感染肠杆菌科细菌感染, ,以及医院发生产以及医院发生产ESBLsESBLs肠肠杆菌科感染杆菌科感染, ,可以首选碳青霉烯类抗菌药物或联合治疗方

54、案。可以首选碳青霉烯类抗菌药物或联合治疗方案。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine46 2. 2. 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌: :对产对产ESBLsESBLs铜绿假单孢菌的抗菌药物治疗铜绿假单孢菌的抗菌药物治疗, ,可以选择复方可以选择复方-内酰胺酶抑制剂治疗内酰胺酶抑制剂治疗( (推荐药物为哌拉西林推荐药物为哌拉西林/ /他唑他唑巴坦、替卡西林巴坦、替卡西林/ /克拉维酸克拉维酸) ) 、氨基糖苷类联合头霉素类抗菌药物、氨基糖苷类联合头霉素类抗菌药物( (推荐药物阿米卡星、妥布霉素、头孢西丁、头孢美唑等推荐药物阿米卡星、妥布霉素、头

55、孢西丁、头孢美唑等) ,) ,或碳或碳青霉烯类抗菌药物青霉烯类抗菌药物( (推荐药物为亚胺培南、美罗培南、帕尼培南推荐药物为亚胺培南、美罗培南、帕尼培南) ) 。 铜绿假单胞菌感染多为医院感染铜绿假单胞菌感染多为医院感染, ,多重耐药多重耐药, ,产产ESBLsESBLs并非其主并非其主要的耐药机制。铜绿假单胞菌易形成生物膜，其中藻酸盐是形成要的耐药机制。铜绿假单胞菌易形成生物膜，其中藻酸盐是形成生物膜的重要基础。生物膜形成是铜绿假单胞菌治疗困难的原因生物膜的重要基础。生物膜形成是铜绿假单胞菌治疗困难的原因之一。体外用之一。体外用1414元环（罗红霉素、克拉霉素）、元环（罗红霉素、克拉霉素）、

56、1515元环（阿奇霉元环（阿奇霉素）大环内酯类药物，联合应用环丙沙星，氧氟沙星等喹诺酮类素）大环内酯类药物，联合应用环丙沙星，氧氟沙星等喹诺酮类药物，治疗铜绿假单胞菌生物膜有效。长期（药物，治疗铜绿假单胞菌生物膜有效。长期（33个月），小剂量个月），小剂量（如克拉霉素（如克拉霉素0.25 2/0.25 2/日，或阿奇霉素日，或阿奇霉素0.25 2/0.25 2/日）。日）。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine47 3. 3. 不动杆菌属不动杆菌属: :对产对产ESBLsESBLs不动杆菌属感染不动杆菌属感染, ,首选首选碳青霉烯类抗菌

57、药物碳青霉烯类抗菌药物( (推荐药物亚胺培南、美罗培南、推荐药物亚胺培南、美罗培南、帕尼培南帕尼培南) ,) ,次选氨苄西林次选氨苄西林/ /舒巴坦、哌拉西林舒巴坦、哌拉西林/ /他唑巴他唑巴坦、替卡西林坦、替卡西林/ /克拉维酸。对泛耐药不动杆菌感染的治克拉维酸。对泛耐药不动杆菌感染的治疗疗, ,可用多粘菌素。与铜绿假单胞菌一样可用多粘菌素。与铜绿假单胞菌一样, ,不动杆菌属不动杆菌属感染多为医院感染感染多为医院感染, ,多重耐药多重耐药, ,产产ESBLsESBLs并非其主要的耐并非其主要的耐药机制。药机制。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency M

58、edicine48AmpCAmpC酶介导的致病菌耐药酶介导的致病菌耐药PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine49 AmpCAmpC（产（产AmpCAmpC酶的革兰氏阴性杆菌）酶的革兰氏阴性杆菌） AmpCAmpC酶是染色体介导的，多存在于酶是染色体介导的，多存在于G-G-杆菌的肠杆菌属杆菌的肠杆菌属中，尤其是大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌、绿脓杆中，尤其是大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌、绿脓杆菌、阴沟肠杆菌，弗劳地枸缘酸杆菌、粘质沙雷菌中。菌、阴沟肠杆菌，弗劳地枸缘酸杆菌、粘质沙雷菌中。 对头霉素，对头霉素，I I、IIII、III

59、III代头孢，青霉素、氨曲南、代头孢，青霉素、氨曲南、-内酰胺内酰胺/-/-内酰胺酶抑制剂耐药，对碳青霉烯类敏感。内酰胺酶抑制剂耐药，对碳青霉烯类敏感。 PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine50 AmpCAmpC酶与酶与ESBLESBL的区别：的区别：AmpCAmpC酶与酶与ESBLESBL都都对碳青霉烯类敏感。但对碳青霉烯类敏感。但ESBLSESBLS对头霉素和对头霉素和-内内酰胺酰胺/-/-内胺酶抑制剂也敏感，对内胺酶抑制剂也敏感，对4 4代头孢大代头孢大多数不敏感，而多数不敏感，而AmpCAmpC酶对头霉素和酶对头霉素和-内酰胺

60、内酰胺/-/-内酰胺酶抑制剂不敏感，对内酰胺酶抑制剂不敏感，对4 4代头孢敏感。代头孢敏感。PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine51 高产高产AmpCAmpC酶菌株感染的抗生素选择酶菌株感染的抗生素选择第四代头孢菌素第四代头孢菌素碳青酶烯类抗生素碳青酶烯类抗生素 非非-内酰胺类抗菌药物内酰胺类抗菌药物 注意高产注意高产AmpCAmpC酶菌株中其他耐药机制的存在酶菌株中其他耐药机制的存在PUMC Hospital2022-3-29Dep. of Emergency Medicine52头孢他啶头孢他啶R头孢噻肟头孢噻肟 R头孢哌酮头孢哌