药剂学 第四章灭菌制剂与无菌制剂之注射剂

1、注射剂 概述 注射剂处方组成 注射剂的制备 注射剂的质量检查 混悬型注射剂和乳剂型注射剂 典型注射剂处方与制备工艺分析 注射剂注射剂(injections)系指药物与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂。优点优点：吸收快，作用迅速 剂量准确，作用可靠 适于不宜口服的药物 适于不能口服给药的病人 缺点缺点：使用不便 注射疼痛 制造过程复杂、车间设备和包装要求高 成本较高 概述（一一）、注射剂的分类、注射剂的分类1.按分散系统分类按分散系统分类溶液型注射剂溶液型注射剂 易溶性药物制成溶液型注射剂，溶剂可用水、油或其他非水溶剂。（大多为水溶液）混悬型注射剂混悬型注射剂 难溶性药物可制成水或油的混悬液

2、。此类注射剂有延长药效作用，油性混悬液更具有这种作用。这一类注射剂一般仅供肌内注射。乳状型注射剂乳状型注射剂 水中难溶性液体药物可制成乳浊型注射剂。 供注射用的一般为O/W型。注射用无菌粉末注射用无菌粉末 亦称粉针剂，为药物的无菌粉末或疏松的冻干块状物，临用前加溶剂溶解或混悬后注射。2.按注射体积分类按注射体积分类 小体积注射剂小体积注射剂 每次注射体积在150 ml之间。常用规格为1、2、5、10、20、50ml 大体积注射剂大体积注射剂 即输液，每次注射体积在100 ml数千毫升之间。常用规格为100、250、500ml。3.按剂型的物态分类按剂型的物态分类 液体注射剂液体注射剂 也称注射

3、液 ，指药物与适宜的辅料制成的注入体内的无菌液体制剂。包括水溶液、油溶液、水或油混悬液、乳状液。小体积水溶液注射剂俗称“水针”或“小水针”。 注射用粉末注射用粉末 即粉剂 注射用浓溶液注射用浓溶液 指药物与适宜的辅料制成的供临用前稀释后静脉滴注用的无菌浓溶液。 （二二）、注射剂的给药途径、注射剂的给药途径1.静脉注射：静脉注射：分为静脉推注和静脉滴注推注用量为550 ml，而滴注用量可多达数千毫升,常用水溶液，近年来临床使用O/W静脉脂肪乳剂及含有药物的脂质体等静脉注射剂,粒径小于1 m, 以免造成毛细血管栓塞。凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药物均不宜静脉注射。静脉注射的药物溶液必须调节至

4、与血浆等渗或微高渗状态，并不得加抑菌剂。2.脊椎腔注射脊椎腔注射：由于脊椎神经组织分布较为稠密且脊椎液循环较慢，因此，注入体积应小于10 ml ，只能用药物水溶液，pH 58之间，渗透压必须调节至与脊椎液相等且不得加抑菌剂 。3. 肌内注射肌内注射：注射部位大多为臀肌及上臂三角肌，注射体积为15ml。由于存在吸收过程，起效比静脉注射慢，但持续时间却较长。除水溶液、油溶液、乳浊液或混悬液均可肌内注射。可加入适宜的抑菌剂。4.4.皮下注射皮下注射 注射于真皮与肌肉之间的皮下组织，注射体积12ml。此部位药物吸收更趋缓慢，皮下注射主要是水溶液。5.5.皮内注射皮内注射 注射于表皮与真皮之间，注射体积

5、小于0.2ml，皮内注射常用于疾病诊断、脱敏治疗及过敏试验。主要为水溶液。6.6.动脉内注射动脉内注射 注入靶区动脉末端，如诊断用的动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等7. 7. 心内注射、关节内注射、滑膜腔内组设、心内注射、关节内注射、滑膜腔内组设、穴位注射及鞘内注射等。穴位注射及鞘内注射等。静脉注射静脉注射iv iv、肌内注射肌内注射imim、皮下注射皮下注射sc sc、皮内注射皮内注射ic ic， 注射剂处方组成注射剂处方主要由主药、溶剂、附加剂组成。（一）注射用原料的要求（一）注射用原料的要求设备注射剂需使用可注射用的原料药，与口服制剂的原料相比，注射用原料药质量标准要求更高。（二）常用注射用溶

6、剂（二）常用注射用溶剂1.注射用水（详见之后注射剂制备中注射剂的水处理）2.注射用油 常用大豆油、茶油、麻油等植物油。（药典对对其碘值、皂化值、酸值等有明确规定）3.其他注射用溶剂 乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、二甲基乙酰胺乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、二甲基乙酰胺（三）注射剂主要的附加剂（三）注射剂主要的附加剂注射剂除主药外，可适当加入其他物质以增强注射剂除主药外，可适当加入其他物质以增强主药的安全性、稳定性及有效性，这些药物统主药的安全性、稳定性及有效性，这些药物统称为称为注射剂的附加剂注射剂的附加剂。选用附加剂的原则：在有效浓度是对机体无毒；与主药物配伍禁忌；不影响主药疗效；对产品含量测

7、定不产生干扰常用的附加剂有：常用的附加剂有：（1）pH调节及缓冲液（2）增溶剂、润湿剂与乳化剂（3）助悬剂（4）抗氧剂（5）金属离子螯合剂（6）抑菌剂（7）等渗调节剂（8）止痛剂（9）粉针填充剂（10）蛋白质药物保护剂注射剂的制备注射剂的水处理注射剂的水处理注射剂容器的处理注射剂容器的处理注射剂的配制注射剂的配制注射剂的灌装与封口注射剂的灌装与封口注射剂的灭菌与检漏注射剂的灭菌与检漏注射剂的灯检注射剂的灯检（一）注射剂的水处理（一）注射剂的水处理纯化水一般用于注射剂容器的初期清洗；注射用水主要用于注射液的配制和注射剂容器的最后清洗。注射用水的制备流程：1.1.流程一流程一: :原水多介质过滤碳

8、滤精滤超滤一级反渗透二级反渗透多效蒸馏注射用水2.2.流程二：流程二：原水多介质过滤碳滤精滤超滤一级反渗透离子交换多效蒸馏注射用水3.3.流程三：流程三：原水多介质过滤碳滤精滤超滤电渗透离子交换多效蒸馏注射用水（二）注射剂容器的处理（二）注射剂容器的处理注射剂容器一般是指硬质中性玻璃制成的安瓿或注射剂容器一般是指硬质中性玻璃制成的安瓿或容器，也有塑料容器。容器，也有塑料容器。1.1.安瓿的分类安瓿的分类（1)1)安瓿的式样安瓿的式样注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿等注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿等安瓿规格：安瓿规格：1 1、2 2、5 5、1010、2020mlml等。等。 国标国标GB2637

9、-1995GB2637-1995规定水针剂使用的安瓿规定水针剂使用的安瓿一律为曲一律为曲颈易折安瓿颈易折安瓿。易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。 （2)2)安瓿的颜色安瓿的颜色多为无色，对需要避光的药物采用琥珀色（琥珀色安瓿含氧多为无色，对需要避光的药物采用琥珀色（琥珀色安瓿含氧化铁，若产品中含有的成分能被铁离子催化，则不能使用琥化铁，若产品中含有的成分能被铁离子催化，则不能使用琥珀色玻璃容器）珀色玻璃容器）（3)3)安瓿的材质安瓿的材质分为玻璃安瓿和塑料安瓿分为玻璃安瓿和塑料安瓿玻璃安瓿分为玻璃安瓿分为中性硼硅玻璃安瓿中性硼硅玻璃安瓿和和低硼

10、硅玻璃安瓿低硼硅玻璃安瓿2.2.安瓿的质量检查安瓿的质量检查物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等。 化学检查：玻璃容器的耐酸、碱性和中性检查。 相容性试验：证明药物与容器之间无相互作用或对注射器的质量无影响方可使用，如当安瓿材料变更或新研制的注射剂的安瓿选用时就应该进行相容性实验。3.3.安瓿的洗涤安瓿的洗涤洗涤方法：洗涤方法：（1）甩水洗涤法：三次，适用于）甩水洗涤法：三次，适用于 5ml以下的安瓿以下的安瓿（2）加压喷射气水洗涤法）加压喷射气水洗涤法（洗涤质量比甩水洗（洗涤质量比甩水洗涤发高）涤发高） 冲洗顺序一般为：气冲洗顺序一般为：气-水水-气气-水水 （4-8次），次），

11、特别适用于特别适用于大安瓿大安瓿的洗涤的洗涤 最后一次洗涤用水：微孔滤膜精滤的注射用水最后一次洗涤用水：微孔滤膜精滤的注射用水4.4.安瓿的干燥与灭菌安瓿的干燥与灭菌一般置于120-140干燥；用于盛装无菌分装药物或低温灭菌药物的安瓿则必须170180干燥灭菌1h以上。（灭菌好的安瓿存放不应超过24小小时时）（三）注射剂的配制（三）注射剂的配制(1)(1)配制用具与处理配制用具与处理用具的材料：用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等化学稳定的材料烯等化学稳定的材料大量生产时常用大量生产时常用装有搅拌器的夹层锅装有搅拌器的夹层锅配液配液 ( (2 2) )配

12、液方法配液方法 浓配法：浓配法：配制药物浓溶液配制药物浓溶液过滤过滤 稀释稀释 稀配法：稀配法：一次配置成所需浓度的药物溶液一次配置成所需浓度的药物溶液过滤过滤对于不易滤清的药液则加活性碳：对于不易滤清的药液则加活性碳：助滤助滤吸附：除热原、脱色、除杂质（注意对药物也有吸附：除热原、脱色、除杂质（注意对药物也有吸附作用）吸附作用）（四）注射剂的灌装与封口（四）注射剂的灌装与封口(1)(1)注射剂的滤过注射剂的滤过一般采用二级过滤，先将药液用常规的滤器进行预一般采用二级过滤，先将药液用常规的滤器进行预过滤，再使用微孔滤膜过滤过滤，再使用微孔滤膜过滤( (2 2) )注射剂的灌封注射剂的灌封分为灌

13、注药液和封口两步。灌注后立即封口，以免分为灌注药液和封口两步。灌注后立即封口，以免污染。污染。灌注药液：剂量准确、药液不粘瓶、不污染灌注药液：剂量准确、药液不粘瓶、不污染 增加装量增加装量封口方法分为封口方法分为拉封拉封和顶封（目前已规定必须用拉封）和顶封（目前已规定必须用拉封）封口时要求不漏气、颈端圆整光滑、无焦头、尖头、封口时要求不漏气、颈端圆整光滑、无焦头、尖头、鼓泡鼓泡（五）注射剂的灭菌与检漏（五）注射剂的灭菌与检漏(1)(1)灭菌灭菌采用终端灭菌工艺，首选过度灭菌法（采用终端灭菌工艺，首选过度灭菌法（F0F012),12),如如产品不能耐受住过度杀灭的条件，可考虑残存概率产品不能耐受

14、住过度杀灭的条件，可考虑残存概率法（法（8 8F0F01212），但均应保证产品灭菌后的），但均应保证产品灭菌后的SALSAL不不大于大于10-610-6。注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内（一般为注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内（一般为12h12h）完成。）完成。灭菌效果与灭菌温度及时间相关，但由于药物稳定灭菌效果与灭菌温度及时间相关，但由于药物稳定性相矛盾，所以在灭菌时要注意这两个方面。性相矛盾，所以在灭菌时要注意这两个方面。( (2 2) )检漏检漏一般对于灭菌柜内抽真空冲入有色水对安瓿进行检一般对于灭菌柜内抽真空冲入有色水对安瓿进行检漏。漏。（六）注射剂的灯检（六）注射剂的灯检主

15、要是检查注射液中有无微粒、小白点、纤维、玻主要是检查注射液中有无微粒、小白点、纤维、玻屑等异物，其结果应符合规定。可用目力检查（灯屑等异物，其结果应符合规定。可用目力检查（灯检检) )，也可用光散射全自动可见异物检测仪检查。，也可用光散射全自动可见异物检测仪检查。目力检测法是在一定光照射（目力检测法是在一定光照射（1000-4000 xl1000-4000 xl）和不）和不反光的黑色和白色背景下进行。反光的黑色和白色背景下进行。注射剂的质量检查(1)(1)PHPH测定测定( (2 2) )可见异物可见异物( (3 3) )不溶性微粒不溶性微粒( (4 4) )无菌无菌( (5 5) )细菌内毒

16、素和热原细菌内毒素和热原( (6 6) )其他检查其他检查混悬型注射剂和乳剂型注射剂（一）混悬型注射剂（一）混悬型注射剂(1)(1)混悬型注射剂的质量要求混悬型注射剂的质量要求除溶液型注射剂的某些基本要求外，根据混悬型除溶液型注射剂的某些基本要求外，根据混悬型注射剂的质量要求，颗粒粒径大小有要求；若有注射剂的质量要求，颗粒粒径大小有要求；若有可见沉淀，振摇时应容易分散均匀。混悬型注射可见沉淀，振摇时应容易分散均匀。混悬型注射剂不得用于静脉注射或椎管注射。剂不得用于静脉注射或椎管注射。( (2 2) )混悬型注射剂的制备方法混悬型注射剂的制备方法 分散法分散法 结晶法结晶法( (3 3) )混悬

17、型注射剂的制备注意事项混悬型注射剂的制备注意事项选用合适的晶型选用合适的晶型选择适宜的助悬剂和表面活性剂选择适宜的助悬剂和表面活性剂（二）乳剂型注射剂（二）乳剂型注射剂(1)(1)乳剂型的质量要求乳剂型的质量要求除符合注射剂的一般要求外，乳剂型注射剂应稳除符合注射剂的一般要求外，乳剂型注射剂应稳定，不得有相分离现象，乳滴粒径大小有要求；定，不得有相分离现象，乳滴粒径大小有要求；应能耐受热压灭菌，在灭菌和储存期间应能保持应能耐受热压灭菌，在灭菌和储存期间应能保持各成分稳定不变，粒子大小不得超限。各成分稳定不变，粒子大小不得超限。( (2 2) )乳剂型注射剂的制备方法乳剂型注射剂的制备方法 湿胶法较多湿胶法较多( (3 3) )乳剂型注射剂的稳定性乳剂型注射剂的稳定性是乳剂型注射剂突出的问题，包括物理稳定性和是乳剂型注射剂突出的问题，包括物理稳定性和化学稳定性，物理稳定性包括分层、破裂、转相、化学稳定性，物理稳定性包括分层、破裂、转相、絮凝等。絮凝等。典型注射剂处方与设备工艺分析利巴韦林注射液利巴韦林注射液处方处方 利巴韦林利巴韦林 100g 100g 氯化钠氯化钠9g9g 10% 10%枸橼酸枸橼酸 适量适量 注射用水加至注射用水