第八章 抗生素(二)

1、第八章第八章 抗抗 生生 素素 AntibioticsAntibiotics 12345氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素( (aminoglycosideaminoglycoside antibiotics) antibiotics) 四环素类抗生素四环素类抗生素( (tetracyclinestetracyclines antibiotics ) antibiotics ) b b- -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素( (b b-lactam-lactam antibiotics ) antibiotics ) 氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素 ( (chloramphenicolchloramphe

2、nicol antibiotics ) antibiotics ) 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素( (macrolidemacrolide antibiotics) antibiotics) 抗抗生生素素v由放线菌产生的一类广谱抗生素及半合成衍生物。v天然四环素类抗生素：金霉素(Chlortetracycline) 土霉素(Oxytetracycline) 四环素(Tetracycline)v半合成四环素类抗生素：多西环素(Doxycycline) 米诺环素(Minocyclline) 美他环素(Metacycline)一、概念二、发展历史v1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素(C

3、hlortetracycline)。v1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素(Oxytetracycline)。v1953年发现将Chlotetracycline脱去氯原子，可得到四环素(Tetracycline)。v随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可产生Tetracycline。三、结构特点OHOHOOHOR4R1CONH2OHHHR3R2N金霉素Chlotetracycline R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-Cl 土霉素Oxytetracycline R1=-OH R2=-OH R3=-CH3 R4=-HR1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4

4、=-H123456789101112DCBAOHOHOOHOCONH2OHHHOHNOHOHOOHOCONH2OHHHOHNOHOHOHOOHOCONH2OHHHOHNCl金霉素(Chlortetracycline)土霉素Oxytetracycline四环素TetracyclineOHOHOOHOCONH2OHHHOHN （4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-（二甲胺基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，6，10，12，12a-五羟基-6-甲基-1，11-二氧代-并四苯-2-甲酰胺 黄色结晶性粉末，无臭。强光下颜色会变深，需避光保存。在甲醇中溶解，水和乙醇中微溶。本

5、品有口服制剂和软膏剂，盐酸盐可制成注射用粉针。1243612101112a一、Tetracyclines理化性质v酸碱两性v酸性条件下的脱水和差向异构化v碱性条件下形成内酯v与金属离子反应OHOHOOHOCONH2OHHHOHN1. Tetracyclines酸碱两性OHOHOOHOOHHHOHNH2ON碱性pKa9.1-9.7酸性pKa2.8-3.41341012共轭的酚羟基和烯醇基是弱酸性基团，pKa约为7.5三羰基系统相当于乙酸的酸性，等电点为pH5 两性离子同时含有带正电荷和负电荷的官能团。所带电荷因溶液的pH值不同而改变，当两性离子正负电荷数值相等时，溶液的pH值即其等电点等电点。在

6、pH值等于等电点时这样的分子所带的正电荷和负电荷互相抵消，使得整个分子不带电。2. Tetracyclines的脱水和差向异构化v脱水：酸性条件下，C6-OH与C5-H发生反式消除，生成橙黄色脱水物（脱水四环素）。OHOHOOHOCONH2OHHHOHNOHOHOCONH2OHHOHON差向异构OHOHOOHOCONH2OHHHOHNOHOHOOHOCONH2OHHHOHN差向四环素金霉素C-7氯原子的空间排斥，使得4位异构化更易发生。 pH2-6条件下，C-4位的二甲胺基易发生可逆的差向异构化，生成四环素4位差向异构体。某些阴离子如乙酸根等的存在可以加速这种异构化。差向异构OHOHOOHOC

7、ONH2OHHHOHNOHOHOHOOHOCONH2OHHHOHHNO金霉素 四环素 土霉素土霉素Oxytetracycline4-差向异构体H2O脱水4-差向异构体H2O脱水差向异构：脱水物及差向异构体抗菌活性均减弱或消失。“梅花K”事件v2001年，湖南株洲发生一起服用“梅花K”黄柏胶囊致50多人中毒的假药案件 v广西半宙制药集团第三制药厂在黄柏胶囊中添加了过期的四环素，降解产物差向脱水四环素严重超标，使病人出现了中毒症状。3. Tetracyclines 碱性条件下形成内酯v形成内酯：OHOHOOHOCONH2OHHHOHNOHOHOOCONH2OHHNOHO4. Tetracyclin

8、es与金属离子螯合OHOHOOHOCONH2OHHHOHNOHOHOOOCONH2OHHHOHNMn+Ca2+Fe3+Al3+不溶性钙盐络合物Tetracyclines 的钙离子螯合物 v黄色螯合物沉积在骨骼和牙齿上，使骨骼生长抑制，小儿牙齿变黄色。 孕妇服用后产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制二、Tetracyclines临床应用v广谱抗菌，对G+、G-、支原体、衣原体、立克次体有效。v缺点：1. 易产生耐药性。 2. 毒副作用较多,临床使用受到限制。 3. 稳定性差。三、Tetracyclines构效关系1. 并四苯结构是活性必需。2. C14的取代基是基本药效团。3. C1112位的酮基

9、、烯醇羟基取代对抗菌活性很重要。4. C59位的取代基为非活性必需基团，对其改造可改变抗菌活性、增加稳定性。OHOHOOHOR4R1CONH2OHHHR3R2N123456789101112四、Tetracyclines类药物的结构改造v多西环素（强力霉素)OHOHOOHOCONH2OHHHNOH多西环素Doxycycline20世纪60年代用于临床，抗菌活性强（四环素的10倍），稳定性好，长效，一日一次即可。但因前庭副作用而限制了其使用。 稳定性和口服吸收好，对多种细菌的体内抗菌活性强于四环素，脂溶性高于天然的四环素类抗生素，因而更易进入组织器官。结构改造v米诺环素MinocyclineOH

10、OHOOHOCONH2OHHHNN米诺环素Minocycline口服吸收好，对四环素耐药的葡萄球菌等也有较强的抗菌活性，是四环素类药物中抗菌作用最强的抗生素。 1967年用于临床，特点是高效、长效，还可于其它药物连用治疗麻风病。但对肝的毒性比较大。链霉菌、小单孢菌 氨基糖苷类的结构 氨基苷类抗生素通常以氨基环己多元醇，如链霉胺、2-脱氧链霉胺、放线菌胺为苷元与某些特定氨基糖（单糖或双糖）通过苷键连接成的苷。OHOHNHNHNH2NHNH2NHOHHOOHOHNH2OHNH2OHOHNHOHNHOH链霉胺Streptamine2-脱氧链霉胺 2-Deoxystretamine放线菌胺Specti

11、namine特性与来源特性v1. 含氨基糖和碱性多元醇，都呈碱性。常形成结晶性硫酸盐或盐酸盐而应用于临床。v2. 多为极性化合物，水溶性高，脂溶性低，口服给药难被吸收，需注射给药。v3. 浓度依赖性杀菌剂，治疗剂量与中毒剂量接近，故抗生素后效应作用明显，与血浆蛋白结合率低。来源1.来源于链霉菌属，如链霉素、卡那霉素、新霉素2.来源于小单胞菌属，如庆大霉素、西索米星3.半合成抗生素，如阿米卡星、奈替米星氨基糖苷类的临床特点v主要对G-杆菌作用强。v易产生耐药性：细菌产生（磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶等）钝化酶是产生耐药性的重要原因。v与血清蛋白结合率低，多数在体内不代谢失活，以原型经肾小球

12、滤过排出，产生肾毒性。v损害第八对脑神经，引起不可逆性耳聋， 尤其对儿童毒性更大。v1940年发现，第一个氨基糖苷类抗生素。v由灰色链霉Streptomyces griseus 的发酵液中分离得到。链霉素Streptomycin链霉素的结构OHNHNHNH2NHNH2NHOOHOHNHCH3OHOHHOOOOHCHOO链霉胍链霉糖N-甲基葡萄糖链霉双糖胺1碱性碱性3鉴别鉴别 2水解性水解性一、链霉素的理化性质OHNHNHNH2NHNH2NHOOHOHNHCH3OHOHHOOOOHCHOO1.链霉素的碱性分子中有3个碱性中心，可与各种酸成盐，临床用其硫酸盐。2.链霉素的水解性v酸、碱条件下，苷键

13、水解成链霉胍和链霉双糖胺，链霉双糖胺进一步水解为链霉糖和N-甲基葡萄糖胺。OHNHNHNH2NHNH2NHOOHOHNHCH3OHOHHOOOOHCHOO3.链霉素的鉴别反应(1)坂口反应（Sakaguchi反应）链霉素水溶液加NaOH水解生成链霉胍，可与8-羟基喹啉和次溴酸钠反应，显橙红色。(2)麦芽酚反应链霉素水解产生链霉糖，重排生成麦芽酚，麦芽酚可与Fe3+反应生成紫红色螯合物。二、链霉素的临床应用v抗结核杆菌，与其它抗结核药联合治疗各种结核病。v对尿道感染、肠道感染、败血症等有效。与Penicillin 合用有协同作用。v与四环素联用是治疗鼠疫的首选。v缺点：易产生耐药性；对听神经、肾

14、脏有毒性。vkanamycin是由卡那链霉菌产生的，共含有A、B、C三个组分。临床使用的是以A组分为主的硫酸盐 卡那霉素Kanamycin脱氧链霉胺1957年发现，抗菌谱广，副作用大、易产生耐药性。阿米卡星Amikacin OOHNH2OHNH2NHNH2OHOHHOOOOHOHNH2OHO为克服卡那霉素耐药性，将氨基羟丁酰基侧链引入Kanamycin A分子的脱氧链霉胺上，制得对耐药菌有效的半合成氨基苷类抗生素阿米卡星。L-（-）型抗菌活性强D-（+）型抗菌活性大为降低阿米卡星的临床应用1. 抗菌活性高，不仅对Kanamycin敏感菌有效，而且对Kanamycin有耐药的绿脓杆菌、大肠杆菌和

15、金葡菌均有显著作用。 对上述细菌所产生的各种转移酶稳定。2. 血中浓度较卡那霉素低，毒性较小，注射给药。庆大霉素C及其衍生物(Gentamicin and its Derivatives)OOOORNH2NH2OHCH3NHOHOHNH2NHNH2NH2三者抗菌活性和毒性相似，临床用其硫酸盐。 广谱，临床主要用于铜绿假单胞菌和某些耐药菌引起的感染和败血症、尿路感染、脑膜炎和烧伤感染等。 对听觉和肾毒性比卡那霉素小。来源于小单胞菌属其他氨基糖苷类抗生素v小诺米星Micronomycin：又名沙加霉素，抗菌比庆大霉素强，排泄较快，耳毒性约为庆大霉素1/4，但仍应注意。v依替米星Etimycin：半

16、合成氨基苷类抗生素，肌内注射耳毒性比其他氨基苷类抗生素低。v妥布霉素Tobramycin：抗菌谱比卡那霉素广，对G+、G-有效，对铜绿假单胞菌活性好毒性比庆大霉素低。v西索米星Sisomycin：来源于小单胞菌属v奈替米星Netilmycin：半合成得到耐药机制及结构改造v氨基糖苷类抗生素的抗菌谱广，有耐药性。其耐药机制是细菌产生磷酸转移酶、乙酰转移酶、核苷转移酶等氨基糖苷类抗生素修饰酶，使特定的羟基或氨基发生磷酸化、乙酰化或腺苷化而失效。v选择性地消去氨基糖苷分子中的某些羟基、烷化氨基或以羟基氨基酸酰化特定的氨基可有效地克服耐药性。v寻找对耐药菌有效的半合成氨基糖苷类抗生素。 是由链霉菌产生

17、的一类弱碱性抗生素，这类药物主要有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素及它们的衍生物。麦迪霉素麦迪霉素（一）大环内酯类的结构特点1.有一个含有内酯结构的十四或十六元大环。2.通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。OOHNOOHOOOOOOOHOHOHOOOROOOOOOOROOHNON（二）发展概况1952年，红霉素Erythromycin (由红色链丝菌产生)，包括红霉素A,B,C，其中A为抗菌主要成分。20世纪70年代，麦迪霉素Midecamycin (米加链霉菌)，螺旋霉素Spiramycin，乙酰螺旋霉素等。n20世纪80年代，克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、地红霉素、氟红霉素等

18、。 n2001年，泰利霉素上市。（三）稳定性v对酸、碱不稳定v在体内也易被酶分解v可丧失或降低抗菌活性（四）结构改造v 大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化增加对酸的稳定性增高血药浓度延长作用时间降低毒性 依 托红霉素 琥乙红霉素erythromycin estolate erythromycin ethyl succinatev 酰基的引入，可能因空间障碍而阻止内酯环破裂；或整个分子的亲脂性增强，易被吸收和穿透细菌的细胞膜而较好的发挥抗菌作用（五）大环内酯类的临床特点v 抗菌谱：对G+和某些阴性菌、支原体等有较强的作用，特别是对-内酰胺类抗生素无效的支原体和衣原体、弯曲菌等感染有特效，也是治疗

19、军团菌病的首选药物。v 作用机制：抑制细菌蛋白质合成。v 应用广泛，仅次于-内酰胺类抗生素。但无-内酰胺类抗生素的严重过敏反应，也无氨基糖苷类抗生素严重的耳毒性，主要缺点是胃肠道副作用。v 组织分布良好，与临床上常用的其他抗生素无交叉耐药性，毒性较低，无严重不良反应。红霉素ErythromycinOOHNOOHR2OOOOOOHOHR1131256119通常指Erythromycin A组分B和C活性低、毒性大，被视为杂质。 一、Erythromycin结构OOHNOOHOOOOOOOHOHOH131256119红霉内酯去氧氨基糖克拉定糖（红霉糖）123123verythromycin A是由

20、红霉内酯（erythronolide）与去氧氨基糖（desosamine）和cladinose缩合而成的碱性苷。红霉内酯环为14原子的大环，无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五个羟基，内酯环的C-3通过氧原子与cladinose相连，C-5通过氧原子与desosamine连接。 二、Erythromycin理化性质v白色或类白色结晶或粉末，无臭、味苦，有引湿性。易溶于甲醇、乙醇、丙酮，微溶于水。v酸性条件不稳定，易发生分子内脱水环合。OOHNOOHOOOOOOOHOHOH131256119螺旋酮 C11羟基与C10上氢消去 一分子

21、水，同时水解红霉胺红霉胺和红霉糖红霉糖OOHNOOHOOOOOOOHOHOH1. H+2. H2OOOHNOOHOOOOOOHOHOOOHNOOHOOOOOOHOOOOHNOOOOOHO+OOHOOH红霉胺克拉定糖螺旋酮脱水 ，水解 C11羟基与C10上氢消去一分子水，同时水解三、Erythromycin临床应用v 为耐药金葡菌和溶血性链球菌感染的首选。v 对G+细菌抗菌作用强，对格兰阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效，对多数肠道G-杆菌无活性。v 水溶性小，只能口服，不能直接做成注射剂。口服不耐酸，易被胃液破坏，口服后生物利用度差，半衰期1 2hv 生成的脱水环合产物具有胃

22、肠刺激性四、 Erythromycin结构改造OOHNOOHOOOOOOOHOHOH131256119(第一代)成盐或酯类前药v 与硬脂酸成盐，得红霉素硬脂酸盐，不溶于水，酸中更稳定，可口服v 与乳糖醛酸成盐得到红霉素乳糖醛酸盐，增加水溶性，可注射使用v 将5位的氨基糖2氧原子上制成各种酯的衍生物，酸中稳定，可口服依托红霉素依托红霉素(红红霉素丙酸酯的十霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐二烷基硫酸盐) )红霉素碳酸乙酯红霉素碳酸乙酯琥乙红霉素琥乙红霉素(红红霉素的琥珀酸霉素的琥珀酸乙酯乙酯)R= COCH2CH3C12H25SO3H.R= COOCH2CH3R= CO(CH2)2COOCH2CH3乳糖

23、醛酸- - 西安利君制药有限公司无味红霉素，适于儿童服用无味红霉素，适于儿童服用Erythromycin结构改造（第二代） 半合成衍生物时，考虑将这些官能团进行保护，提高稳定性和抗菌活性 1. C-6羟基 2. C-8氢 3. C-9羰基OOHNOOHOOOOOOOHOHOH1.C-6羟基的改造将C-6位羟基改造成甲氧基克拉霉素ClarithromycinOOHNOOHOOOOOOOHOHOH-OCH3耐酸，血药浓度高而持久，毒性低。对需氧菌、厌氧菌、支原体和衣原体等都有良好作用1990年，日本大正制药株式会社开发成功的2. C-8氢的改造OOHNOOHOOOOOOOHOHOHF3. C-9位

24、羰基的保护OOHNOOHOOOOOOOHOHOHOOHNOOOOOHOOOOOOHOHOHOOHNOOHOOOOOOHOHOHNOH将C-9位羰基改造成肟或腙可阻止羟基与羰基的缩合，增加稳定性，但体外抗菌活性较弱罗红霉素 将C-9位肟羟基被取代可改变口服生物利用度，体内抗菌活性好，毒性低活性最好的一个衍生物罗红霉素、地红霉素v稳定性好。v抗菌作用强，比红霉素强6倍。v毒性低。OOHNOOHOOOOOOHOHNOOOOOHNOOOOOHOOOOOOHOHOH还原肟得红霉胺，再和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛反应，C9氨基C11羟基易和醛基反应形成噁嗪环，可增加口服吸收后的转运，在细胞中保存较高和长

25、效的药物浓度，从而得到长效的地红霉素Dirithromycin，只需每天给药一次。扩环：含N的15元环OOHNOOHOOOOOOHOHOHNOHOOHNOOHOOOOOOHOHOHNOOOHNOOHOOOOOOHOHOHNOOHNOOHOOOOOOHOHOHN阿奇霉素Azithromycin红霉素肟阿奇霉素AzithromycinOOHNOOHOOOOOOHOHOHN阿奇霉素Azithromycin南斯拉夫Sour Pliva公司研发后在该国最先上市，美国辉瑞公司授让了全球开发权后，将其推向全球市场。v第一个环内含氮的15元环的红霉素衍生物v碱性强，抗菌谱广，对G-阴性杆菌具有较强活性，可用于

26、治疗淋球菌性病。v独特的药代动力学特性，组织浓度高，半衰期长Erythromycin结构改造（第三代）OOHNNNNOOOOOONO在C-11，C-12 成环状的氨基甲酸酯，C-3位为酮羰基的十四元大环内酯类半合成衍生物。泰利霉素泰利霉素Telithromycin 酮内酯类 C-3位克拉定糖是引起细菌对大环内酯类耐药的原因之一。将C-3位的糖基脱去，将羟基氧化为羰基，有微弱的活性，但无诱导耐药性，发现酮内酯。酮内酯的发现改变了人们认为C-3糖基是抗菌活性必须基团的看法。泰利霉素Telithromycinv法国安万特公司开发，商品名Ketek。v2001年在欧洲上市，2003年FDA批准在美国上

27、市。v第三代大环内酯类，对耐青霉素和耐大环内酯类菌株有很好活性，对酸稳定。v对红霉素敏感的G+球菌的抗菌活性是克拉霉素的2-4倍；对耐红霉素的G+ +球菌仍有较高的抗菌活性。v用于治疗对红霉素类耐药的细菌感染，如上下呼吸道感染。v氯霉素v甲砜霉素氯霉素ChloramphenicolNHClOHOClOHO2ND-苏式-(-)-N-(-羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺一、结构特点NHClOHOClOHO2N对硝基苯基丙二醇二氯乙酰胺基与抗菌活性有关二、Chloramphenicol理化性质v白色至灰白色或黄白色的针状、片状结晶或结晶性粉末；味苦。v水中微溶，丙酮、乙醇、乙酸乙酯

28、、丙二醇中易溶。在中性至中等强度酸性溶液中稳定。NHClOHOClOHO2N（一）Chloramphenicol光学活性n两个手性碳原子，有四个光学异构体。n1R,2R (-) 或D (-)苏阿糖型有活性。CCCH2OHNO2HOHNHCOCHCl2HCCCH2OHNO2OHHHCl2CHCOHNCCCH2OHNO2OHHNHCOCHCl2HCCCH2OHNO2HOHHCl2CHCOHN1R,2R(-)1S,2S(+)1S,2R(+)1R,2S(+)12合霉素是氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。（二）Chloramphenicol水解性v中性、弱酸性条件下稳定，能耐热。v强碱（pH9）强酸

29、（pH2）可水解。NHClOHOClOHO2NOH-NHClOHOClOHO2NNHOHOHOOHOHO2NH+OHO2NNH2OHHIO4O2NONHNH2NO2O2NNHNO2O2NNNO2过碘酸氧化对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇对硝基苯甲醛2，4-二硝基苯肼（三）Chloramphenicol鉴别反应 NHClOHOClOHO2N-NO2CaCl2,Zn粉羟胺衍生物ClOFe3+紫红色络合物三、Chloramphenicol的合成OO2NOO2NBrBr2,C6H5Cl(CH2)6N4,C6H5ClOO2NBr (CH2)6N4C2H5OH,HCl,H2OOO2NNH2HClAc2O,AcONaOO2NNHO对硝基-溴代苯乙酮对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐HCHO.C2H5OHPH =2-7.5OO2NNHOHOH异丙醇铝异丙醇O2NNHOHOHOHHHCl,H2O15%NaOHO2NNH2HOHOHHHClO2NNH2HOHOHH拆分O2NOH