高血压立体化管理的优选药物

1、美卡素美卡素是高血压是高血压“立体化立体化”管理的优选管理的优选ARB.我国心脑血管事件高发我国心脑血管事件高发 美国美国中国中国经年龄调整总的心血管疾病、冠心病、脑经年龄调整总的心血管疾病、冠心病、脑卒中死亡率的变化卒中死亡率的变化 1900-1996 美国美国标化死亡率标化死亡率(1/10万万)冠心病冠心病脑卒中脑卒中总的心血管疾病总的心血管疾病1002003004005000190019201940196019901996年年脑卒中脑卒中冠心病冠心病1. 中国心血管病报告中国心血管病报告20122. MMWR Weekly August6, 1999 / 48(30);649-656年年

2、.SBP下降下降10 mm Hg脑卒中脑卒中死亡率死亡率下降下降40% 冠心病冠心病死亡率死亡率下降下降30%降压治疗显著降低心脑血管事件风险降压治疗显著降低心脑血管事件风险有效控制高血压是减少心血管事件关键有效控制高血压是减少心血管事件关键SBP下降下降2 mm Hg脑卒中脑卒中死亡率死亡率下降下降10% 冠心病冠心病死亡率死亡率下降下降7%Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.对对61个前瞻性观察研究进行荟萃分析个前瞻性观察研究进行荟萃分析共入选共入选100万成年人万成年人(基线时无血管疾病记录基线时无血管疾病记录).随访随访1270万

3、人万人-年年为血压和心血管疾病死亡率的关系提供更可信的更多的信息为血压和心血管疾病死亡率的关系提供更可信的更多的信息.为更多减少心脑血管事件为更多减少心脑血管事件应进行高血压立体化管理应进行高血压立体化管理2013ESH/ESC欧洲高血压管理指南欧洲高血压管理指南 根据血压水平进行根据血压水平进行高血压分级高血压分级 诊室血压诊室血压推荐用于诊断高血压，推荐用于诊断高血压，动态血压监动态血压监测测、家测血压家测血压应被用于明确高血压的诊断，应被用于明确高血压的诊断，以及最大程度上以及最大程度上预测心血管风险预测心血管风险 根据初始的根据初始的总体心血管风险总体心血管风险决定治疗策略决定治疗策略

4、 根据血压水平，将高血压分为根据血压水平，将高血压分为1级、级、2级和级和3级级 诊室血压诊室血压是临床诊断高血压的是临床诊断高血压的标准标准方法。方法。动动态血压监测态血压监测可评估血压可评估血压短时变异短时变异，家测血压家测血压可评估血压长期变异，可评估血压长期变异，预测心血管风险预测心血管风险 根据根据心血管总体风险心血管总体风险，决定治疗措施，决定治疗措施降压的最终目的降压的最终目的是为了最大限度是为了最大限度地减少心脑血管地减少心脑血管事件。因此，应事件。因此，应进行高血压进行高血压“分分级、分类、分期级、分类、分期”立体化管理立体化管理2010中国高血压中国高血压防治指南防治指南1

5、. 中国高血压防治指南修订委员会中国高血压防治指南修订委员会. 中华心血管病杂志中华心血管病杂志. 2011,39(7):579-616.2. Task Force Members, et al. Eur Heart J. 2013 Jul 5. Epub ahead of print.100120140160180200诊室诊室血压血压家测家测血压血压动态动态血压血压分级分级 708090100110120舒张压，舒张压，mm Hg收缩压，收缩压，mm Hg分期分期分类分类无血管或无血管或靶器官靶器官损害损害有血管或有血管或靶器官靶器官损害损害血管或血管或靶器官靶器官并发症并发症最新美国两大

6、高血压指南再次强调最新美国两大高血压指南再次强调高血压立体化管理理念高血压立体化管理理念分级、分类、分期分级、分类、分期准确测量血压，根准确测量血压，根据血压水平，选用据血压水平，选用有效降压药物有效降压药物全面测量和管理不全面测量和管理不同时段血压，选用同时段血压，选用优化降压药物优化降压药物综合测量血管与靶器官的结综合测量血管与靶器官的结构与功能，根据心血管总体构与功能，根据心血管总体风险，选用强适应症药物风险，选用强适应症药物强效强效持久持久保护保护1.胡大一胡大一. 中国医药导刊中国医药导刊. 2013,15(9):1373-4 JNC8 指南指南2013年年ASH/ISH高血压指南高

7、血压指南.替米沙坦强效降压，优于氯沙坦替米沙坦强效降压，优于氯沙坦-2.77-1.52-3-2.5-2-1.5-1-0.50*P 0.00001 vs 氯沙坦氯沙坦*收缩压收缩压舒张压舒张压替米沙坦组较氯沙坦组替米沙坦组较氯沙坦组诊室血压额外降低幅度诊室血压额外降低幅度(mmHg)该荟萃分析检索了该荟萃分析检索了PubMed数据库数据库1966至至2007年发表的研究、年发表的研究、Embase数据库数据库1980至至2007年发表的研究及年发表的研究及the Cochrane library数据库数据库2007年之前收录的文献，共入选年之前收录的文献，共入选11项替米沙坦项替米沙坦(40-8

8、0mg)与氯沙坦与氯沙坦(50-100mg)降压疗降压疗效比较的随机临床试验，纳入效比较的随机临床试验，纳入1832名高血压患者，其中名高血压患者，其中10项研究项研究(1792例例)报道了诊室血压降幅。研究主要终点报道了诊室血压降幅。研究主要终点为收缩压与舒张压降幅。荟萃分析结果显示，替米沙坦较氯沙坦更强降低患者诊室血压，且二者耐受均良好为收缩压与舒张压降幅。荟萃分析结果显示，替米沙坦较氯沙坦更强降低患者诊室血压，且二者耐受均良好*替米沙坦组与氯沙坦组替米沙坦组与氯沙坦组诊室血压降幅诊室血压降幅比较比较Xi GL, et al. Am J Hypertens. 2008 ; 21(5):54

9、6-52.强强效降压效降压.替米沙坦强效降压，优于缬沙坦替米沙坦强效降压，优于缬沙坦Takagi H, et al. Hypertens Res. 2013 ; 36(7):627-33.-2.04-1.08-2.5-2-1.5-1-0.50*P 0.00001 vs 缬沙坦缬沙坦*收缩压收缩压舒张压舒张压替米沙坦组较缬沙坦组替米沙坦组较缬沙坦组诊室血压额外降低幅度诊室血压额外降低幅度(mmHg)该荟萃分析检索了该荟萃分析检索了PubMed、OVID数据库数据库2012年之前发表的研究，入选研究为替米沙坦与缬沙坦疗效比较的年之前发表的研究，入选研究为替米沙坦与缬沙坦疗效比较的前瞻性随机对照试验

10、，且报道诊室血压结果。共入选前瞻性随机对照试验，且报道诊室血压结果。共入选17项研究，纳入项研究，纳入5422名高血压患者。替米沙坦剂量范围为名高血压患者。替米沙坦剂量范围为20-80mg，缬沙坦剂量范围为，缬沙坦剂量范围为40-160mg。荟萃分析结果显示，替米沙坦较缬沙坦更强降低患者血压，文献未。荟萃分析结果显示，替米沙坦较缬沙坦更强降低患者血压，文献未评估安全性和耐受性评估安全性和耐受性*替米沙坦组与缬沙坦组替米沙坦组与缬沙坦组诊室血压降幅诊室血压降幅比较比较强强效降压效降压.Nishimura T, et al. Clin Exp Hypertens. 2005, 27(6):477-

11、89.一项日本临床研究：纳入一项日本临床研究：纳入72例例30岁以上的原发性高血压患者。在为期岁以上的原发性高血压患者。在为期2周的单盲安慰剂导入期后，周的单盲安慰剂导入期后，患者随机接受替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦或缬沙坦治疗患者随机接受替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦或缬沙坦治疗4周，比较四种药物对家测血压的降压效周，比较四种药物对家测血压的降压效果。结果显示，替米沙坦降低夜间血压效果优于坎地沙坦。研究未评估安全性及耐受性果。结果显示，替米沙坦降低夜间血压效果优于坎地沙坦。研究未评估安全性及耐受性替米沙坦，强效降低家测血压替米沙坦，强效降低家测血压优于坎地沙坦优于坎地沙坦坎地沙坦坎地沙坦2-12m

12、g (n=18)*P0.05 vs 坎地沙坦坎地沙坦*替米沙坦替米沙坦10-40mg (n=18)夜间平均收缩压降幅夜间平均收缩压降幅(mmHg)-15.9-24.7-30-25-20-15-10-50用药用药4周后周后，家测收缩压变化，家测收缩压变化持久降压持久降压.-15.7-11.4-24.7-15.1-30-25-20-15-10-50Nishimura T, et al. Clin Exp Hypertens. 2005, 27(6):477-89.-7.9-3-21.9-12.5-25-20-15-10-50*P0.05 vs 氯沙坦氯沙坦#收缩压收缩压舒张压舒张压氯沙坦氯沙坦25

13、-100mg (n=18)替米沙坦替米沙坦10-40mg (n=18)家测血压降幅家测血压降幅(mmHg)#清晨清晨收缩压收缩压舒张压舒张压家测血压降幅家测血压降幅(mmHg)夜间夜间*# P0.01 vs 氯沙坦氯沙坦纳入纳入72例例30岁以上的日本原发性高血压患者，分别接受替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦和缬沙坦治疗岁以上的日本原发性高血压患者，分别接受替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦和缬沙坦治疗4周。比较周。比较四者的降压效果四者的降压效果替米沙坦，强效降低家测血压替米沙坦，强效降低家测血压优于氯沙坦优于氯沙坦持久降压持久降压.Sasaki T, et al. Hypertens Res. 2008

14、, 31(5):921-9129.0130.9*129.0#128129130131清晨清晨SBP(mmHg)替米沙坦替米沙坦40mg/d奥美沙坦奥美沙坦20mg/d*P0.005 vs. 基线基线 #P0.01 vs. 奥美沙坦奥美沙坦替米沙坦替米沙坦40mg/d75.977.5*76.2#75767778清晨清晨DBP(mmHg)替米沙坦替米沙坦40mg/d奥美沙坦奥美沙坦20mg/d*P0.05 vs. 基线基线 #P0.05 vs. 奥美沙坦奥美沙坦00基线基线第第3个月个月第第6个月个月基线基线第第3个月个月第第6个月个月替米沙坦替米沙坦40mg/d一项开放标签研究，纳入一项开放标签

15、研究，纳入20例伴慢性心衰和代谢综合征的高血压患者，研究前接受替米沙坦例伴慢性心衰和代谢综合征的高血压患者，研究前接受替米沙坦40mg/d治疗治疗3个月个月以上，研究开始时换用奥美沙坦以上，研究开始时换用奥美沙坦20mg/d治疗治疗3个月，随后再换用替米沙坦个月，随后再换用替米沙坦40mg/d治疗治疗3个月。比较二者的降压疗个月。比较二者的降压疗效效替米沙坦，强效降低家测血压替米沙坦，强效降低家测血压优于奥美沙坦优于奥美沙坦持久降压持久降压.替米沙坦，替米沙坦， 24小时强效降压小时强效降压优于氯沙坦优于氯沙坦Mallion J, et al. J Hum Hypertens. 1999;13

16、(10):657-64.*23456789 10 11 12 1314 15 16 1718 19 20 21 22 23 240-2-4-6-8-10-12-14-16-18*氯沙坦氯沙坦50mg(n=50)美卡素美卡素40mg(n=52)*P0.05 vs 氯沙坦氯沙坦服药后时间服药后时间(h)24小时平均收缩压降幅小时平均收缩压降幅(mmHg)1用药用药6周后周后，24小时收缩压变化小时收缩压变化一项多国家、多中心、双盲和双模拟的随机对照研究，共纳入一项多国家、多中心、双盲和双模拟的随机对照研究，共纳入233例轻度至中度高血压患者。在为例轻度至中度高血压患者。在为期期4周的单盲安慰剂导入

17、期后，患者进入周的单盲安慰剂导入期后，患者进入6周双盲治疗阶段，随机给予替米沙坦周双盲治疗阶段，随机给予替米沙坦40mg(n=57)、替米、替米沙坦沙坦80mg(n=54)、氯沙坦、氯沙坦50mg(n=57)、或安慰剂、或安慰剂(n=55)治疗。比较各组治疗。比较各组24小时降压疗效和安全小时降压疗效和安全性。结果显示，替米沙坦降压效果优于氯沙坦，两组均能很好地耐受，不良反应为轻至中度，且大性。结果显示，替米沙坦降压效果优于氯沙坦，两组均能很好地耐受，不良反应为轻至中度，且大多数副作用被认为与研究药物无关多数副作用被认为与研究药物无关持久降压持久降压.给药后时间给药后时间(h)24小时平均收缩

18、压降幅小时平均收缩压降幅(mmHg)缬沙坦缬沙坦 160mg(n=431)美卡素美卡素80mg(n=437)12 34 56 7 89 10 1112 1314 1516171819 20 21 22 2324MICADO I&II研究：一项多中心、双盲研究：一项多中心、双盲/模拟剂量滴定的随机对照试验，模拟剂量滴定的随机对照试验，930例高血压患者随机分为替米沙例高血压患者随机分为替米沙坦坦80mg组，基线血压为组，基线血压为或缬沙坦或缬沙坦160mg组，基线血压为组，基线血压为。经。经6-8周的治疗后，比较两组的周的治疗后，比较两组的24小时小时ABPM值。结果显示，替米沙坦降压效

19、果优于缬沙坦，两组均耐受良好值。结果显示，替米沙坦降压效果优于缬沙坦，两组均耐受良好-15-14-13-12-11-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10Lacourcire Y, et al. Blood Press Monit. 2004;9(4):203-10.替米沙坦，替米沙坦， 24小时强效降压小时强效降压优于缬沙坦优于缬沙坦用药用药6-8周后周后，24小时收缩压变化小时收缩压变化持久降压持久降压.Nishimura T, et al. Clin Exp Hypertens. 2005, 27(6):477-89.一项前瞻性、随机开放盲法终点平行对照研究，共纳入一项前瞻性、随机开

20、放盲法终点平行对照研究，共纳入145例中度高血压患者。在经过例中度高血压患者。在经过2周洗脱期周洗脱期后，后，126例受试者随机接受奥美沙坦或替米沙坦单药治疗例受试者随机接受奥美沙坦或替米沙坦单药治疗8周，奥美沙坦组周，奥美沙坦组52例受试者和替米沙坦例受试者和替米沙坦组组49例受试者降压疗效不理想，均补充给予例受试者降压疗效不理想，均补充给予氢氯噻嗪进行联合治疗。分别比较氢氯噻嗪进行联合治疗。分别比较2组单药治疗和联合组单药治疗和联合氢氯噻嗪治疗时的动态血压和诊室血压。研究结果显示，替米沙坦氢氯噻嗪治疗时的动态血压和诊室血压。研究结果显示，替米沙坦80mg单药治疗降压效果优于奥单药治疗降压效

21、果优于奥美沙坦美沙坦20mg单药治疗；两种治疗方案均有很好的耐受性，且不良事件的发生率相当单药治疗；两种治疗方案均有很好的耐受性，且不良事件的发生率相当替米沙坦，替米沙坦， 24小时强效降压小时强效降压优于奥美沙坦优于奥美沙坦用药用药8周后周后，24小时平均收缩压变化小时平均收缩压变化奥美沙坦奥美沙坦20mg (n=63)替米沙坦替米沙坦80mg (n=63)24小时平均收缩压降幅小时平均收缩压降幅(mmHg)-13.9-15.8-20-18-16-14-12-10* P=0.048 vs 奥美沙坦奥美沙坦*持久降压持久降压.Galzerano, et al. Vascular Health

22、and Risk Management . 2010; 6 :113133INNOVATION心心/脑血管脑血管死亡死亡终末期心脏病终末期心脏病脑损害脑损害 & 痴呆痴呆终末期终末期肾病肾病危险因素危险因素糖尿病糖尿病高血压高血压内皮内皮功能障碍功能障碍微量微量白蛋白尿白蛋白尿充血性心衰充血性心衰再发卒中再发卒中肾性肾性蛋白尿蛋白尿大量大量蛋白尿蛋白尿心肌梗死心肌梗死& 卒中卒中动脉粥样硬化动脉粥样硬化和左室肥厚和左室肥厚心室扩大心室扩大认知功能障碍认知功能障碍重塑重塑MARVALVALIANTONTARGETTRANSCENDPRoFESSTRENDYDETAILROADMA

23、PMOSESELITECHARMOPTIMALNAVIGATORVALUELIFESMOOTHATHOSMICADOCHIEFARBs FDCPRISMA I & IIAMADEOVIVALDIRENAALORIENTIRMAIIDROPIDNTVAL-HEFTI-PRESERVE替米沙坦研究替米沙坦研究其他其他ARB研究研究替米沙坦在高危患者中的替米沙坦在高危患者中的心血管保护循证证据丰富心血管保护循证证据丰富心血管保护心血管保护.长期长期单独应用替米沙坦以及联合应用单独应用替米沙坦以及联合应用替米沙坦与雷米普利多中心终点替米沙坦与雷米普利多中心终点试验试验全球最大的全球最大的ARB

24、临床研究临床研究心血管保护心血管保护.ArgentinaFrance The Netherlands SpainAustraliaGermany New Zealand SwedenAustriaGreece Norway Switzerland BelgiumHong KongPhilippines TaiwanBrazilHungary Poland ThailandCanada Ireland Portugal TurkeyChinaItaly Russia UKCzech RepublicKorea Singapore UkraineDenmark Malaysia Slovakia

25、United Arab EmiratesFinlandMexico South Africa USA ONTARGET是迄今为止规模最大、历时最长的是迄今为止规模最大、历时最长的ARB类药物的临床试验，也是全球最类药物的临床试验，也是全球最大的有关心血管保护的临床研究，堪称里程碑式研究，被大的有关心血管保护的临床研究，堪称里程碑式研究，被新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志称为称为“非劣效临床研究的典范非劣效临床研究的典范” 参与的国家和地区共参与的国家和地区共40个个 全球最大的一项全球最大的一项探讨心血管保护的国际多中心研究探讨心血管保护的国际多中心研究心血管保护心血管保护.N Engl J

26、Med 2008;358:1547-59.替米沙坦替米沙坦雷米普利雷米普利二者联合二者联合854281777778742070511687857682147832747270931703850281337738737570221718患者例数患者例数0.000.050.100.150.20替米沙坦替米沙坦雷米普利雷米普利替米沙坦替米沙坦+雷米普利雷米普利随访随访时间时间(年年)累积危害发生比例累积危害发生比例012345ONTARGET研究显示，替研究显示，替米沙坦与米沙坦与雷米普利一样优秀雷米普利一样优秀减少高危患者心肌梗死、减少高危患者心肌梗死、卒中、心血管卒中、心血管死亡的风险死亡的风险

27、22%心血管保护心血管保护.0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 102345安慰剂安慰剂替米沙坦替米沙坦13%HR:0.87(0.76-1.00)随访时间随访时间(年年)心血管死亡、心梗、卒中心血管死亡、心梗、卒中累积事件发生率累积事件发生率(%)TRANSCEND研究为研究为ONTARGET的平行研究，纳入的平行研究，纳入5926例不能耐受例不能耐受ACEI的心血管病高危患者，在标准治疗的基础的心血管病高危患者，在标准治疗的基础上随机接受替米沙坦上随机接受替米沙坦(80mg/d,n=2954)或安慰剂或安慰剂(n=2972)治疗，中位随访时间为治疗，中位随访时间为56个月。主要

28、终点为心血管死亡、个月。主要终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中、心衰住院；次要终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中。结果显示在强化治疗基础上使用替米沙坦心肌梗死、卒中、心衰住院；次要终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中。结果显示在强化治疗基础上使用替米沙坦仍然能够降低次要终点发生率仍然能够降低次要终点发生率13%，与安慰剂相比，替米沙坦因不良反应导致的永久停药率较低，与安慰剂相比，替米沙坦因不良反应导致的永久停药率较低0TRANSCEND 研究显示，与强化治疗的安慰剂组相比，研究显示，与强化治疗的安慰剂组相比，替米沙坦更多的降低心血管死亡、心梗、卒中发生率达替米沙坦更多的降低心血管死亡、心梗、卒中发生率

29、达13%TRANSCEND Investigators, et al. Lancet. 2008;372(9644):1174-83.心血管保护心血管保护.2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension指南正文中共有指南正文中共有10次提到次提到“ONTARGET” 一些荟萃分析认为一些荟萃分析认为ARB在预在预防心梗和全因死亡方面可能防心梗和全因死亡方面可能劣于劣于ACEI，但，但大型研究大型研究ONTARGET颠覆了这一假颠覆了这一假说说 ONTARGET研究显示，研究显示，在在主要心血管事件、卒中和全

30、主要心血管事件、卒中和全因死亡方面，因死亡方面，ARB替米沙坦替米沙坦与与ACEI同等优秀同等优秀2013年最新发布的年最新发布的ESH/ESC高血压指南高血压指南高度肯定了高度肯定了ONTARGET研究对研究对ARB地位提升的贡献地位提升的贡献心血管保护心血管保护.替米沙坦可显著降低替米沙坦可显著降低糖尿病患者因大血管并发症入院的风险达糖尿病患者因大血管并发症入院的风险达15%Antoniou T, et al. CMAJ. 2013 Jul 8药物药物n/N未校正危险比未校正危险比(95% CI)已校正风险比已校正风险比 (95% CI)风险风险降低降低风险风险增加增加已校正风险比已校正风

31、险比(95% CI)厄贝沙坦厄贝沙坦替米沙坦替米沙坦坎地沙坦坎地沙坦氯沙坦氯沙坦缬沙坦缬沙坦685/12691306/8182603/10940467/8411651/139621.00(参考参考)1.00(参考参考)0.78(0.68-0.89)0.85(0.74-0.97)1.04(0.93-1.16) 0.99(0.89-1.11)1.00(0.89-1.13) 0.93(0.83-1.05)0.84(0.75-0.93)0.86(0.77-0.96)0.51.02.015%复合终点发生风险复合终点发生风险复合终点：因心力衰竭、急性心肌梗死、卒中入院复合终点：因心力衰竭、急性心肌梗死、卒

32、中入院心血管保护心血管保护2013年年7月月8日，加拿大医学协会期刊日，加拿大医学协会期刊 (CMAJ)发表，发表，ARB预防糖尿病患者大血管并预防糖尿病患者大血管并发症疗效比较研究发症疗效比较研究.产品氯沙坦氯沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦 奥美沙坦奥美沙坦 缬沙坦缬沙坦 坎地沙坦坎地沙坦 替米沙坦替米沙坦高血压高血压成人原发性高血压成人原发性高血压 伴高血压的伴高血压的2型糖尿病肾病型糖尿病肾病- -降低心降低心血管风血管风险险冠状动脉疾病冠状动脉疾病- 外周动脉疾病外周动脉疾病- 卒中卒中- 一过性脑缺血发作一过性脑缺血发作- 伴靶器官损害的高危伴靶器官损害的高危2型糖尿病型糖尿病- 替米沙坦成

33、为中国首个获得降低心血管风险适应症的替米沙坦成为中国首个获得降低心血管风险适应症的ARB类药物类药物1. 氯氯沙坦钾片沙坦钾片说明书说明书 2.厄贝沙坦说明书厄贝沙坦说明书 3. 奥美沙坦说明书奥美沙坦说明书 4. 缬沙坦缬沙坦说明书说明书 5.坎坎地沙坦地沙坦说明书说明书 6.替米沙坦说明书替米沙坦说明书美卡素美卡素在中国在中国目前唯一获降低心血管风险适应症目前唯一获降低心血管风险适应症心血管保护心血管保护.ARB的心血管保护研究结果不一致的心血管保护研究结果不一致其它几个其它几个ARB的心血管证据集中在肾脏保护和心衰的心血管证据集中在肾脏保护和心衰/心梗后心梗后研究研究患者人群患者人群(N

34、)活性药物活性药物终点终点随访时间随访时间核心结果核心结果ROADMAP2011年年2型糖尿病患者型糖尿病患者(N=4447)奥美沙坦奥美沙坦vs. 安慰剂安慰剂次要终点：至发生次要终点：至发生肾脏和心血管事件肾脏和心血管事件时间时间3.2年年 与安慰剂相比，奥美沙坦组心与安慰剂相比，奥美沙坦组心血管死亡率显著升高血管死亡率显著升高ORIENT2011年年2型糖尿病肾病患者型糖尿病肾病患者(N=577)奥美沙坦奥美沙坦vs. 安慰剂安慰剂次要终点：复合次要终点：复合心血管事件心血管事件3.2年年 与安慰剂相比，奥美沙坦组心与安慰剂相比，奥美沙坦组心血管死亡率更高血管死亡率更高ELITE II2

35、000年年60岁、有症状的心衰患者且岁、有症状的心衰患者且LVEF40%(N=3152)氯沙坦氯沙坦vs. 卡托普卡托普利利主要终点：全因主要终点：全因死亡死亡1.5年年优效性试验显示优效性试验显示：氯沙坦和卡：氯沙坦和卡托普利托普利在降低在降低全因死亡全因死亡方面方面无无显著差异显著差异OPTIMAAL2002年年有明确诊断急性心肌梗死及有明确诊断急性心肌梗死及心肌梗死急性期伴发心力衰心肌梗死急性期伴发心力衰竭，或新发竭，或新发Q波型前壁肌或再波型前壁肌或再梗死梗死(N=5477)氯沙坦氯沙坦vs.卡托普卡托普利利主要终点：全因主要终点：全因死亡死亡2.7年年未能证实氯沙坦在心梗后高危未能证

36、实氯沙坦在心梗后高危患者中非劣效于患者中非劣效于ACEII-PRESERVE2008年年左室射血分数正常的心力衰竭患左室射血分数正常的心力衰竭患者者(N=4128)厄贝沙坦厄贝沙坦vs. 安慰剂安慰剂主要复合终点：全主要复合终点：全因死亡或因心血管因死亡或因心血管事件住院事件住院49.5月月厄贝沙坦的主要终点与安慰剂厄贝沙坦的主要终点与安慰剂相比无显著差异相比无显著差异.缬沙坦两大心脏研究缬沙坦两大心脏研究JIKEI Heart和和KYOTO Heart文章被撤销文章被撤销终末期心脏病终末期心脏病死亡死亡危险因素危险因素糖尿病糖尿病高血压高血压充血充血性性心力衰竭心力衰竭心肌梗死心肌梗死动脉粥

37、样硬化动脉粥样硬化左左室肥厚室肥厚心室扩张心室扩张左室重构左室重构VALUE4KYOTO Heart3NAVIGATOR2JIKEI Heart1VALIANT5Val-HeFT6撤销撤销撤销撤销NAVIGATOR研究显示，缬沙坦研究显示，缬沙坦降低心血管终点风险与安慰剂无显著性差异降低心血管终点风险与安慰剂无显著性差异VALUE研究显示，缬沙坦较氨氯地平显著研究显示，缬沙坦较氨氯地平显著增加致死性和非致死性心梗风险达增加致死性和非致死性心梗风险达19% )1. Mochizuki S, et al. Lancet. 2007; 369(9571):1431-9. 2.NAVIGATOR St

38、udy Group. N Engl J Med 2010;362:1477-90.3. Sawada T, et al. Eur Heart J. 2009; 20:2461-9. 4. Julius S, et al. Lancet. 2004; 363(9426):2022-31.5. Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003;349(20):1893-906. 6. Cohn JN, et al. N Engl J Med. 2001;345(23):1667-75.0.2%2.0%0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 ROADMAP和和ORIENT两

39、大研究显示：两大研究显示：奥美沙坦升高心血管死亡风险奥美沙坦升高心血管死亡风险一项随机、双盲、多中心、对照研究。共纳入一项随机、双盲、多中心、对照研究。共纳入4447例例2型型糖尿病患者，随机接受奥美沙坦糖尿病患者，随机接受奥美沙坦(40mg/天，天，n=2232)或安或安慰剂慰剂(n=2215)治疗，中位随访时间为治疗，中位随访时间为年，主要终点是首次年，主要终点是首次发生微量白蛋白尿的时间，次要终点是首次发生肾脏和心发生微量白蛋白尿的时间，次要终点是首次发生肾脏和心血管事件的时间。研究显示，奥美沙坦显著增加心血管死血管事件的时间。研究显示，奥美沙坦显著增加心血管死亡风险，且药物相关不良反应

40、发生率高亡风险，且药物相关不良反应发生率高ROADMAP研究：与安慰剂相比，研究：与安慰剂相比，奥美沙坦组心血管死亡率显著升高奥美沙坦组心血管死亡率显著升高安慰剂组安慰剂组 (n=540)奥美沙坦奥美沙坦40mg (n=564)心血管死亡率心血管死亡率(%)P=0.02 3100.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究。共纳入一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究。共纳入577例例2型糖尿病型糖尿病伴蛋白尿且排除心脑血管病史的患者，随机接受奥美沙坦伴蛋白尿且排除心脑血管病史的患者，随机接受奥美沙坦(10-40mg/天天，n=288)或安慰剂或安慰剂

41、(n=289)治疗，平均随访治疗，平均随访年，主要复合终点是血肌酐年，主要复合终点是血肌酐加倍、终末期肾病、死亡，次要复合终点包括心血管预后、肾功能变加倍、终末期肾病、死亡，次要复合终点包括心血管预后、肾功能变化和蛋白尿。研究显示，与安慰剂相比，奥美沙坦组主要终点发生率化和蛋白尿。研究显示，与安慰剂相比，奥美沙坦组主要终点发生率无显著性差异，且心血管死亡显著高于安慰剂组无显著性差异，且心血管死亡显著高于安慰剂组ORIENT研究：与安慰剂相比，研究：与安慰剂相比，奥美沙坦组心血管死亡率更高奥美沙坦组心血管死亡率更高安慰剂组安慰剂组 (n=289)奥美沙坦奥美沙坦10-40mg (n=288)心血

42、管死亡例数心血管死亡例数1. Haller H, et al. N Engl J Med. 2011 ; 364(10):907-17. 2.Imai E, et al.Diabetologia. 2011, 54(12):2978-2986.IDNT和和I-PRESERVE两大研究两大研究均未能证实厄贝沙坦可降低心血管风险均未能证实厄贝沙坦可降低心血管风险I-PRESERVE研究：与安慰剂相比，研究：与安慰剂相比，厄贝沙坦并未改善心衰患者预后厄贝沙坦并未改善心衰患者预后一项随机双盲多中心安慰剂对照研究，纳入一项随机双盲多中心安慰剂对照研究，纳入4,128例例60岁以上岁以上NYHA-级心衰且

43、左室射血分数级心衰且左室射血分数40%的患者，随机接受厄的患者，随机接受厄贝沙坦贝沙坦(300mg/d;n=2,067)或安慰剂或安慰剂(n=2,061)治疗，平均随访治疗，平均随访个月。主要研究终点为全因死亡或因心血管事件住院。结果显个月。主要研究终点为全因死亡或因心血管事件住院。结果显示，两组主要终点发生率分别为示，两组主要终点发生率分别为36%和和37%，无显著性差异，无显著性差异(P=0.35)风险比风险比 随访时间随访时间(月月)全因死亡或因心血管事件住院发生率全因死亡或因心血管事件住院发生率(%)厄贝沙坦厄贝沙坦300mg/d (n=2067)安慰剂安慰剂(n=2061)IDNT研

44、究：与氨氯地平相比，研究：与氨氯地平相比，厄贝沙坦增加厄贝沙坦增加2型糖尿病肾病患者心梗发型糖尿病肾病患者心梗发生风险生风险54%，增加脑卒中风险，增加脑卒中风险55%一项随机双盲多中心对照研究，纳入一项随机双盲多中心对照研究，纳入1,715例高血压伴例高血压伴2型糖尿病肾病型糖尿病肾病患者，随机接受厄贝沙坦患者，随机接受厄贝沙坦(300mg/d；n=579)、氨氯地平、氨氯地平(10mg/d；n=567)或安慰剂或安慰剂(n=569)治疗，平均随访时间为治疗，平均随访时间为年。主要研究终点为年。主要研究终点为血肌酐加倍、血肌酐加倍、ERSD、全因死亡，次要终点为复合心血管终点。结果、全因死亡

45、，次要终点为复合心血管终点。结果显示，三组复合心血管事件发生率无显著性差异，但与氨氯地平相比显示，三组复合心血管事件发生率无显著性差异，但与氨氯地平相比，厄贝沙坦增加心梗发生风险，厄贝沙坦增加心梗发生风险54%，增加脑卒中风险，增加脑卒中风险55%54%心梗发生风险厄贝沙坦厄贝沙坦 vs. 氨氯地平氨氯地平风险比风险比 55%卒中发生风险厄贝沙坦厄贝沙坦vs. 氨氯地平氨氯地平风险比风险比 1. Berl T, et al. Ann Intern Med. 2003;138:542-549. 2. Massie BM, et al. N Engl J Med 2008;359:2456-67.

46、ELITE II和和OPTIMAAL两大研究两大研究均未能证实氯沙坦可降低心血管风险均未能证实氯沙坦可降低心血管风险1. Bertram Pitt,et al. Lancet 2000; 355: 158287. 2. Kenneth Dickstein,et al. Lancet 2002; 360: 75260.氯沙氯沙坦坦50mg/d (n=1578)卡托普利卡托普利150mg/d (n=1574)生存率生存率随访时间随访时间(天天)全因死亡全因死亡风险比风险比 ELITE II优效性研究优效性研究 ：与卡托普利相比，：与卡托普利相比，氯沙坦升高心衰患者全因死亡风险氯沙坦升高心衰患者全因

47、死亡风险13%，未能，未能证实氯沙坦优于卡托普利证实氯沙坦优于卡托普利OPTIMAAL非劣效性研究非劣效性研究 ：与卡托普利相比，：与卡托普利相比，氯沙坦升高心梗后患者全因死亡风险氯沙坦升高心梗后患者全因死亡风险13%，未能证，未能证实氯沙坦非劣于卡托普利实氯沙坦非劣于卡托普利全因死亡发生率全因死亡发生率(%)氯沙坦氯沙坦50mg/d (n=2744)卡托普利卡托普利150mg/d (n=2733)6036302418120510152025风险比风险比 随访时间随访时间(月月)一项随机双盲多中心对照研究，纳入一项随机双盲多中心对照研究，纳入3,152例例60岁以上岁以上-期心期心衰且射血分数

48、衰且射血分数40%的患者，随机接受氯沙坦的患者，随机接受氯沙坦(50mg/d;n=1578)或卡托普利或卡托普利(50mg/次次,3次次/d;n=1574)治疗，平均随访时间为治疗，平均随访时间为555天。主要研究终点为全因死亡。结果显示，氯沙坦组全因死亡风天。主要研究终点为全因死亡。结果显示，氯沙坦组全因死亡风险及猝死及心脏骤停后复苏风险均较卡托普利高险及猝死及心脏骤停后复苏风险均较卡托普利高一项随机双盲多国平行组研究，纳入一项随机双盲多国平行组研究，纳入5,477例例50岁以上已确诊岁以上已确诊为急性心梗或处于心衰急性期或为急性心梗或处于心衰急性期或Q波性前梗死或心肌再梗死患波性前梗死或心

49、肌再梗死患者，随机接受氯沙坦者，随机接受氯沙坦(50mg/d;n=1,578)或卡托普利或卡托普利(50mg/次次,3次次/d;n=1,574)治疗，平均随访治疗，平均随访年。主要研究终点为全因死亡。年。主要研究终点为全因死亡。结果显示，氯沙坦组全因死亡风险较卡托普利组升高结果显示，氯沙坦组全因死亡风险较卡托普利组升高13%.替替米沙坦，三米沙坦，三角型大芳香结构保证独特药代学特点：角型大芳香结构保证独特药代学特点：受体解离半衰期最长受体解离半衰期最长血浆半衰期最长血浆半衰期最长高脂溶性，表观分布容积最大高脂溶性，表观分布容积最大Biochemical and Biophysical Research Communications xxx (2010)