自身免疫性多内分泌腺病综合征

1、第十章 自身免疫性多内分泌腺病综合征第一节 多发性内分泌腺肿瘤综合征1型临床表现分型诊断病因与发病机制鉴别诊断临床表现治疗诊断与鉴别诊断第三节 自身免疫性多内分泌腺病综合征治疗自身免疫性多内分泌腺病综合征I型第二节 多发性内分泌腺肿瘤综合征2型自身免疫性多内分泌腺病综合征型病因与发病机制第一节 多发性内分泌腺肿瘤综合征1型多发性内分泌腺肿瘤综合征（multiple endocrine neoplasia syndrome，MEN）是指在一个人先后或同时发生两个或两个以上的内分泌腺肿瘤（或增生）。根据病因及肿瘤的组合不同，MEN综合征可分为MEN-1型和MEN-2型，后者再分为两个亚型，即MEN

2、-2A和MEN-2B。以前曾把MEN-2B型称为MEN-3型，后来发现其致病基因与MEN-2A相同，故仍归入MEN-2型中。MEN综合征均为基因缺陷所致的较为罕见的遗传性疾病，故均呈家族性聚集，且两型外显率均高，遗传方式为常染色体显性遗传。两型虽然致病的基因和表型不同，但也有一些共同点，表现在1：除少数肿瘤外，大多数内分泌腺肿瘤均属于来源于胚胎神经嵴的APUD细胞，具有分泌多种肽类激素和生物源性胺的潜能；表型极不均一，临床诊断较为困难；两型均为常染色体显性遗传，外显率均高；肿瘤往往是从增生逐渐衍变为肿瘤（癌）；大多数两型内分泌肿瘤都需采用手术治疗。为方便起见，下面将两型内分泌腺肿瘤分别介绍。1

3、954年，Wermer首先报告，又称Wermer综合征，或3P（parathyroidism，pituitary tumor，pancreatic tumor）综合征，因为其外显率（penetration）高，故又称4P综合征。国外有报告估计这型发病率约为1/20200万2。国外有些专门收集和登记这一综合征的机构或医院，发现先证者后，对其家庭成员进行DNA分析筛选，找出有患此综合征风险的人和缺陷基因的携带者，并对这些家庭成员作长期随访。国内尚无MEN-1型综合征的家系报告。【分型】典型的MEN-1综合征主要包括甲状旁腺、胰岛和垂体肿瘤，但临床表现极不均一。有的患者只有其中一种肿瘤。除前述3种主

4、要肿瘤外，还可伴有其他内分泌腺或非内分泌组织肿瘤1，37。见表2-8-1。在上述肿瘤中有些为恶性，如胃泌素瘤、胰高糖素瘤、类癌、异位ACTH或CRH综合征、血管活性肠肽瘤，其余的肿瘤多属良性。除上述典型的MEN-1综合征外，还有一些变异型。一、频发肢端肥大症的MEN-1家族Stock等8报告一个家系中有4个成员患病。第1代人中，患甲状旁腺功能亢进症，第2代有2人患肢端肥大症，第3代1人患高泌乳素血症，同时有垂体肿瘤。另外在筛选该家系26个成员中，在第2代中有1人可能患有甲状旁腺功能亢进症，第3代成员中有2人为早期肢端肥大症，他们血清中有类胰岛素生长因子-1（IGF-1）及其结合蛋白（IGFBP

5、-3）浓度升高，但生长激素脉冲性释放正常。根据单倍型分析不与MEN-1区连锁。该学者认为此家族是MEN-1综合征的一种变异型。但其基因位点不在11q13，缺陷基因有待进一步定位。二、家族性甲状旁腺功能亢进症（FIHPT）9FIPHT有3种遗传型，其中一种可能为MEN-1综合征中的变异型，其胰腺和垂体肿瘤的外显率低，但遗传连锁分析提示在11q13区有多态性标志，长期随访有极少数FIPHT患者在以后发生垂体和胰腺肿瘤。【病因与发病机制】MEN-1综合征是遗传性疾病，呈家族性发病，故其病因与基因异常有关，但致病基因迄今尚未克隆出来。通过遗传连锁分析已知MEN-1综合征致病基因定位在11号常染色体的长

6、臂上，即11q13附近911。对85个MEN-1综合征家族以MEN-1基因附近的DNA多态性为标志进行连锁分析的结果表明：MEN-1基因与编码人肌肉糖原磷酸化酶的PYGM基因位点靠得很近，并认为MEN-1基因在11号常染色体长臂的D11s480和D11s913之间8。对MEN-1综合征中的胰腺肿瘤细胞进行染色体DNA分析，发现有11号常染色体长臂区有杂合子丢失（loss of heterozygosity）。以后在MEN-1综合征中的甲状旁腺和垂体肿瘤和类癌中也有相同的发现9。在丢失的等位基因上有肿瘤抑制基因，命名为menin1, 11，其功能为抑制肿瘤的形成，故属肿瘤抑制基因中的一种。men

7、in蛋白有610个氨基酸残基，其分区和各区功能目前尚不清楚。研究表明它可与AP-1转录因子中的Jun D结合，抑制Jun D转录激活，大多数menin基因突变均使menin被截短而丧失功能12。Wang等11用无放射性单链构象多态性（SSCP）分析了31例散发性胰腺肿瘤的menin，58%在11q13有杂合子丢失的胰腺肿瘤中有menin突变，在11q13有杂合子丢失的肿瘤中有截短突变、错义和无义突变，RNA剪接异常和框架移动（移码突变）。突变分布于外显子2，3，7，10和内含子712，以外显子的突变较多13。表2-8-1 MEN-1型综合征可发生的各种肿瘤组织、肿瘤名称及引起的临床疾病发生率肿

8、瘤名称临床疾病甲状旁腺83.7%97%腺瘤或增生甲状旁腺功能亢进症胰 岛30%80%胰岛素瘤(或增生)低血糖症胃泌素瘤多发性顽固性胃、十二指 肠、空肠上段溃疡病胰高糖素瘤移行性坏死性皮炎,糖尿病血管活性肠肽瘤水泻、低钾综合征胰多肽瘤无特殊临床表现垂 体15%38.4%泌乳素瘤闭经溢乳综合征生长素瘤肢端肥大症无功能瘤无临床表现或有压迫症状促肾上腺皮质素瘤柯兴综合征肾上腺9.6%无功能肾上腺皮质瘤无临床表现非肾上腺组织异位ACTH或CRH综合征柯兴综合征甲状腺甲状腺腺瘤无症状十二指肠、胰腺、胸腺、支气管类癌类癌综合征神经内分泌5.8%神经内分泌肿瘤根据肿瘤分泌的激素而定松果体松果体瘤性早熟与压迫症

9、状脂肪组织多发性脂肪瘤无特殊症状关于MEN-1综合征的发病机制目前尚未完全明了。Knudson提出的“两击”（two hit）学说9, 14, 15能够解析MEN-1综合征中的内分泌肿瘤为什么多为双侧和发病率为什么低的现象。“两击”学说认为：遗传性肿瘤中第一次突变发生于生殖细胞，MEN-1综合征患者的父亲或母亲将肿瘤易感基因传给患者，患者某些体细胞在某种条件下发生第二次突变，使这些体细胞形成肿瘤。在胚胎发育过程中，由遗传而来并带有肿瘤易感基因的体细胞，在第二次“击中”后使肿瘤抑制基因完全失活而致各种肿瘤形成。MEN-1综合征中的大多数内分泌腺肿瘤均由胚胎的神经嵴衍生而来，属同源细胞，体细胞发生

10、突变后即形成MEN-1综合征中的各种内分泌腺肿瘤，且均为双侧。但是个体在接受由父母遗传而来的种系突变后，体细胞不一定发生第二次突变，或突变基因不一定外显，故MEN-1综合征发病率比较低。Knukson这一理论已为其他遗传性肿瘤综合征所证实。在MEN-1综合征中这一理论的证实，有待于MEN-1基因的克隆和发病机制的更深入的了解。除了肿瘤抑制基因的失活而导致MEN-1综合征发生的发病机制外，还有两种学说：癌基因激活假说15，16。在MEN-1病人血浆中存在着一种可使甲状旁腺细胞分裂增多的蛋白质，而且这种具有致分裂活性的蛋白质对胰腺和垂体细胞也有致分裂作用。刺激性G蛋白（Gs）的亚基基因突变，结果使

11、gsp突变，使腺苷环化酶激活，从而导致肿瘤发生。但Sukural等17从13例患MEN-1病人所得到的18个肿瘤标本中均未发现有刺激性G蛋白(gsp)基因突变。gsp突变与MEN-1发病之间的因果关系，还需进一步研究。染色体不稳定假说9，15。从MEN-1病人所得的淋巴细胞有gsp和染色质型异常，且姐妹染色质交换频率增加，染色体的裂解比正常对照者增多。这些现象常见于有恶变倾向的常染色体隐性遗传性疾病中。但是MEN-1为常染色体显性遗传性疾病，因此，这一假说是否适用MEN-1的发病机制未能确定。【临床表现】MEN-1综合征中各种内分泌腺和非内分泌腺肿瘤的临床表现与散发性相应名称的肿瘤相同（参考有

12、关章节），这里只介绍MEN-1综合征中主要内分泌肿瘤的临床特点。MEN-1综合征发病年龄多在3040岁，但血钙升高可早在14岁15。注意收集组成MEN-1综合征中的内分泌腺肿瘤有关症状，特别应收集骨骼痛、骨折、肌肉软弱、尿路结石、精神和神智障碍、溃疡病有关病病史，头痛、视力障碍及女性月经史。家庭史包括直系亲属中有无同样疾病或MEN-1综合征中3种主要的内分泌肿瘤中之一的成员。一般MEN-1综合征家族中至少有一个成员患有与患者相同的疾病，即患有MEN-1综合征三个主要内分泌肿瘤中的两种，或者家族中的一级亲属中有3人患有MEN-1三个主要内分泌肿瘤中的一个。如果家族中无任何人患有MEN-1综合征中

13、任何肿瘤，则需对患者进行遗传连锁分析以确定患者是否为MEN-1综合征新家族的先证者，对这种患者的家族应长期进行随访。一、甲状旁腺腺瘤甲状旁腺腺瘤是MEN-1综合征最常见、也是首发的内分泌腺腺瘤，临床表现与原发性甲状旁腺功能亢进无异，但与原发性甲状旁腺功能亢进症相比，本综合征中的甲状旁腺功能亢进症具有后述特点1，6：虽然多数病人发病年龄在3040岁，但高钙血症可早在17岁时即可出现；4个甲状旁腺均受累；开始为甲状旁腺细胞增生，逐渐形成腺瘤；反馈抑制甲状旁腺激素分泌减少：50%所需血钙浓度要比生理浓度高1.21.4mmol/l（甲状旁腺腺瘤）；甲状旁腺增生者高1mmol/l；切除一个甲状旁腺腺瘤后

14、容易复发血钙升高，这可能是由于患者血中有纤维母细胞生长因子刺激甲状旁腺的内皮细胞继续生长；甲状旁腺细胞增多是多克隆细胞扩增；一般不发生癌变。二、胰岛细胞瘤胰岛内A、B、D、PP细胞都可发生肿瘤，分泌胰多肽和血管活性肠肽细胞也可发生肿瘤，还可发生类癌，但以胃泌素瘤最为常见，胰岛素瘤次之，其他细胞肿瘤比较少见。胃泌素瘤1/3发生于胰岛，2/3发生于十二指肠壁，大多数为多灶性，临床上引起Zollinger-Ellison综合征，血清胃泌素水平常高于171pmol/l(300pg/ml)。常为恶性，易发生淋巴结和肝转移1, 6。胰岛素瘤的特点6：多为多灶性，偶有单个腺瘤，切除一个腺瘤后易复发；85%为

15、良性，恶变者可发生肝转移；90%病人可获治愈；临床表现为发作性低血糖症。胰高糖素瘤、类癌和血管活性肠肽瘤，这些肿瘤通常为恶性，临床表现与单个相应肿瘤相同。三、垂体肿瘤75%为泌乳素瘤，生长素瘤和促肾上腺皮质细胞肿瘤少见，也可为无功能垂体肿瘤。这些肿瘤的特点为多中心性，可为微腺瘤，也可为巨大腺瘤，术后易复发，但多为良性。不过MEN-1中的肢端肥大症除垂体生长素瘤引起外，还可由于胰岛肿瘤（如类癌）分泌生长激素释放激素（GHRH）或由于Gs亚基基因发生突变而引起1。垂体肿瘤可为单一性激素分泌也可为混合性分泌多种激素。个别病人临床上早期症状为继发性不育、性欲减退和阳萎，以后才有肢端肥大症表现。切除垂体

16、微腺瘤后，精子浓度持续升高到5.6106/ml。DNA分析有menin蛋白被截短4。四、类癌在MEN-1综合征中类癌可发生于胰腺、十二指肠和胸腺。Teh等4报告10例MEN-1综合征病人发生类癌。这些病人的特点为：平均年龄47岁；10例均为男性，9例有大量吸烟史；3例无症状，主要症状为呼吸困难、胸颈部不适、发育不良、食欲减退；多为恶性，8例病人出现症状时已有转移；无1例发生Cushing综合征。【诊断与鉴别诊断】MEN-1综合征诊断比较困难，其原因为：组成MEN-1综合征的三种主要肿瘤不是同时发生，当临床上只有其中一种肿瘤表现时易误诊为散发性肿瘤；有些肿瘤无功能；本病呈家族性，确诊有赖于对患者

17、家族成员进行遗传连锁分析筛选，有些病人的家族成员由于各种原因而不能进行。一、实验室检查应根据临床怀疑患者患何种内分泌肿瘤而选择；如果患者患有MEN-1综合征中三种主要肿瘤中的两种，即使临床上无MEN-1中另外一种主要内分泌肿瘤表现，也应进行实验室检查和其他检查1719。（一）甲状旁腺腺瘤 测血清钙、磷和血浆蛋白，并用血浆白蛋白所测结果以纠正血钙水平。按血浆白蛋白每增减1g/dl，血钙增减1mg/dl。本综合征血钙常大于2.7mmol/l，血磷小于0.85mmol/l。24小时尿钙磷排泄增多，特别是尿磷，磷清率也增高，血清PTH水平升高，腺瘤比增生升高更明显，但两者无截然分界点，其他检查可参阅原

18、发性甲状旁腺功能亢进症章。99m锝-过氯酸钾/99m锝-sestamibi双重显影，可使93%的甲状旁腺腺瘤得到定位18。（二）胃泌素瘤 钡餐检查可发现多发性胃、十二指肠和/或空肠上段溃疡，胃酸增高，血清胃泌素水平常大于500ng/l（正常小于150ng/l）。如果基础值未达此水平，则可作胰泌素试验或滴钙试验。1胰泌素试验1 此试验诊断胃泌素瘤最有价值，且无副作用。此试验的原理是胃泌素瘤细胞膜上有胰泌素受体，胰泌素与其受体结合，则可激发胃泌素释放。方法为静脉推注胰泌素2U/kg体重，于注射前及注射后每隔5分钟采血一次，共30分钟。如果于注射胰泌素后510分钟的峰值达到200ng/l（114pm

19、ol/l）则有诊断意义。2滴钙试验1 此试验的原理为钙离子可刺激胃泌素释放。方法为静脉滴注4mgkg-1h-1元素钙，连续3小时,于注射前和注射后1、2、3小时各取血标本一次测定血清胃泌素。如果滴钙后胃泌素水平比滴钙前升高228pmol/l（400ng/l）即有诊断意义。胃泌素瘤的定位可经肝从门静脉分支采血测胃泌素,但不是100%的病人可得到定位。（三）胰岛素瘤 测定发作时血糖和胰岛素水平或基础胰岛素或C肽和血糖水平，或作胰岛素释放试验并计算胰岛素释放指数，胰岛素瘤者此指数大于0.3。血浆胰岛素原水平也升高，其他试验参阅胰岛素瘤章。定位检查以经肝从门静脉采血测胰岛素水平可靠，CT、MRI和选择

20、性胰动脉造影均有帮助。（四）胰高糖素瘤20 常有正常细胞、正常血色素性贫血。口服糖耐量减低和低氨基酸血症，这些实验室检查对诊断无特异性。对诊断有帮助的特异性实验室检查包括：血清胰高糖素测定，患者常明显升高(正常值50100ng/L)，患者一般在3006750ng/L之间；胰泌素试验，静脉推注胰泌素2 U/kg体重，注后高峰值比基础值升高2倍以上；精氨酸静脉输注试验。即在30分钟内静滴精氨酸30g，于输注前及输注后30、60、90、120分钟采血一次测血清中胰高糖素。输注后血清中胰高糖素水平比基础值升高30%以上具有诊断意义。胰高糖素瘤的定位与胰岛素瘤相同。（五）血管活性肠肽瘤21 诊断有赖于测

21、定血清中的血管活性肠肽。正常人小于50pg/ml，患者可高达1 359pg/ml。动脉血管造影可见异常的血管刷。其余定位方法与胰岛素瘤相同。（六）胰多肽瘤 血清胰多肽水平有明显升高，可高于正常值的201500倍以上，但少数病人有正常水平。不过在解释结果时应慎重，因为血清胰多肽水平的升高不一定是胰多肽瘤。餐后，胰岛其他细胞肿瘤(如前述的胃泌素瘤、胰岛素、胰高糖素瘤及血管活性肠肽瘤)、糖尿病、慢性肾功能衰竭、胰腺炎均可有胰多肽分泌增多而使血清胰多肽水平升高18，某些激素如胰泌素、胃泌素、性激素和胆囊收缩素分泌增多也可使血清胰多肽水平升高。（七）垂体肿瘤 测定血清中泌乳素或生长激素可确定诊断。垂体泌

22、乳素瘤患者血清泌乳素水平（基础值）多大于200g/L，生长素瘤患者血清生长素水平明显升高(正常人空腹水平在5g/L以下)，24小时尿中生长激素排出量比正常人增多50100倍。必要时可测定血清类胰岛素生长因子-1（IGF-1）和刺激或抑制试验（参见泌乳素瘤和生长素瘤章）。二、遗传学检查确诊MEN-1综合征，遗传学检查是必须的，而且是重要的步骤。利用常染色体11q的DNA多态性序列作连锁分析或用单链构象变异体（single strand comformational variant, SSCV）分析证明在患者的甲状腺和胰腺肿瘤中有杂合子的丢失1,911,18,19,22和突变的性质。为了证明为家族

23、性遗传性疾病，还必须对患者父母亲及家族成员进行筛查，因为突变的肿瘤抑制基因来源于患者父母。筛查家族成员一方面是证明本综合征的家族性，另一方面的目的是发现突变基因的携带者。筛查方法用多聚酶链式反应技术是最简单的方法1，或用11q13区的多态性DNA探针以证明杂合子丢失22，对突变基因携带者99%可确定9。对筛查出来的突变基因携带者还应每35年监测在以后是否有MEN-1综合征中主要的三种肿瘤的发生。监测内容包括血钙或离子钙、泌乳素GH、IGF-1、血皮质醇和胃泌素以及垂体MRI或CT。在不能作遗传学筛查的情况下，前述监测内容也可作为确定突变基因携带者的非遗传性筛查试验。三、鉴别诊断MEN-1综合征

24、中3种主要肿瘤不是同时发生，而是先后发生。当临床上只出现3种主要肿瘤之一时，则应与散发性原发性甲状旁腺功能亢进症、胃泌素瘤、胰岛素瘤和垂体肿瘤进行鉴别。（一）散发性甲状旁腺腺瘤 可根据：MEN-1综合征中的甲状旁腺肿瘤都是多发性或多灶性，而散发性者则多为单个；前者切除一个有病变的腺体后易复发，而后者可获治愈；20%40%散发性甲状旁腺腺瘤的致病基因可能在甲状旁腺瘤基因-1（PRAD-1）8或与基因无关；追踪观察无MEN-1其他内分泌肿瘤发生。（二）家族性单一性甲状旁腺腺瘤(familial isolated hyperthyroidism)9 此病也呈家族性发病，大多数为常染色体显性遗传。甲状

25、旁腺病变可为增生，也可为腺瘤，但不伴有MEN-1综合征中的其他内分泌肿瘤。有3种不同的遗传型：代表MEN-1综合征一种变异型（前已提及）；为具有恶变危险的、在临床上和遗传方面证明为一种独特的疾病；甲状旁腺功能亢进症-颌部肿瘤，是一种极为罕见的疾病。颌部肿瘤可发生于上颌或下颌，病变性质为纤维性骨肿瘤。切除甲状旁腺腺瘤对颌部骨肿瘤无影响。连锁分析排除了与MEN-1基因有关。其遗传位点可能在1q21-31，但在肿瘤DNA中用缺失定位研究则在1p35-36，最近研究认为在3q靠近家族性低尿钙性高血钙症基因附近。确切的基因位点，尚待更多病人进行研究。（三）家族性肢端肥大症9 多数患者在1030岁发病，为

26、常染色体显性遗传，从临床、生化和遗传分析排除了MEN-1综合征，提示为一种独立的遗传性疾病。另外肢端肥大症可作为Carney综合征和McCune-Albright综合征的组成成份，前者为遗传性疾病，其基因定位在2号染色体。临床表现除肢端肥大症外，还有粘液瘤、皮肤色素沉着、肾上腺皮质增生和双侧睾丸细胞或支持细胞肿瘤；后者为散发性，临床表现除肢端肥大症外还有多骨性纤维性增生不良、皮肤色素沉着和各种内分泌肿瘤，其病因为G蛋白有激活突变，据此可与MEN-1综合征鉴别。（四）家族性泌乳素瘤9 有些家族性泌乳素肿瘤伴随有甲状旁腺功能亢进症，遗传分析与11q13位点相连锁，此种疾病可能为MEN-1综合征中的

27、一种变异型，即MEN-1 Burin型，但另外一些家族只有泌乳素瘤，是泌乳素瘤中一种极为罕见的类型，其遗传位点与MEN-1遗传位点11q13无关，目前尚未确定其基因位点。（五）家族性胰岛细胞瘤或类癌9 在MEN-1综合征中有胰岛细胞瘤和类癌同时存在，而在Von-Hippel-Liudan（VHL）病和神经纤维瘤样增生病（NF1, 又称Rechlinghausen病）中也可发生。不过VHL病主要还有中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管瘤增生、嗜铬细胞瘤和肾细胞癌，其遗传基因已被克隆，为一种转录延长调节因子（transcription elongation regulation factor），而

28、与MEN-1基因位点无关。NF1除胰岛内分泌肿瘤外，其特征为皮肤有咖啡色斑，其发病与G蛋白基因激活突变有关。【治疗】1,3,6,7,18MEN-1综合征的治疗应根据患者患有那种内分泌腺肿瘤及肿瘤的特性而选择适当的治疗。对其中个别肿瘤的治疗选择目前仍有争论，总的原则是手术治疗为主，内科治疗为辅，有些肿瘤可采用其他治疗，如放疗等。一、甲状旁腺增生或肿瘤MEN-1综合征中甲状旁腺4个腺体均受累，切除其中13个，术后仍可复发，对于采取何种手术方式、什么时候应做手术目前仍有不同意见。一般认为手术指征为：当血钙3mmol/l；有骨骼病变或肾结石者。手术方式目前倾向于切除3个半甲状旁腺，将半个甲状旁腺组织自

29、身移植到非优势手前臂的组织中并作好标记，以便复发后再手术时易于寻找。临床随访观察表明，即使采取这种比较彻底的治疗手术方式，仍有2/3的病人术后复发。复发的原因可以是移植的甲状旁腺组织，也有可能是在原甲状旁腺的位置有残余的甲状旁腺组织，因此再手术前必须确定。最简单的方式是用血压计的袖袋套在作了甲状旁腺移植的上臂上，将袖袋中充气以阻断前臂的静脉回流。如果在几分钟内血液中的PTH水平下降50%，则可肯定复发部位为移植的甲状旁腺组织，手术时再将移植的甲状腺组织切除大部分。如果袖袋充气后，血中PTH水平不变，提示原甲状旁腺部位有残余的甲状旁腺组织，此时在术前先作99mTc过氯酸钾/99mTc sesta

30、mibi甲状旁腺扫描以定位，然后再作手术完全切除。总之，甲状旁腺增生或腺瘤一次手术获得治愈者少。如果患者同时有胃泌素瘤，血钙虽不很高也是手术的指征，因为切除甲状旁腺腺瘤后血钙降低，血钙降低可使胃泌素分泌减少，同时可使胰腺和垂体肿瘤组织减慢发展。对暂不宜作手术者，如果血钙在3.5mmol/l（14mg/dl），则应按高钙危象处理（参见原发性甲状旁腺功能亢进症）。血钙不太高者则可采用药物治疗，如口服磷酸盐缓冲液以减少肠道钙的吸收或肌肉注射降钙素等（参见高钙血症）。二、胰腺肿瘤（一）胃泌素瘤 本病的临床表现与诊断详见本篇第七章第四节。胃泌素瘤常为恶性，故主张尽早手术切除，但用药物治疗抑或手术治疗仍有

31、争论。因其常为多灶性，位置多在十二指肠壁，呈弥散性分布，少数（1/3）在胰岛，故定位比较困难。切除十二指肠会影响胆汁和胰腺消化酶等的分泌而严重影响消化功能，给患者带来不良后果。因此胃泌素瘤治愈的机会也少，即使手术治疗也是如此。因为在作手术时50%病人已有淋巴结转移6，有肝转移者预后差。有些学者认为胃泌素瘤处理主要是用强效的质子泵抑制剂18，即奥美拉唑（洛赛克），剂量范围60120mg/天，可抑制胃泌素和胃酸分泌，有效地治疗胃泌素瘤引起的顽固性溃疡病，但对胃泌素瘤无任何作用。与H2受体阻滞剂合用可增强疗效，也可用阿仑膦酸盐（alendronate或pamidronate）18。要提高胃泌素瘤手术

32、的疗效，第一是对胃泌素瘤要能准确定位；第二是手术应在转移前进行。目前这两点均难于做到。美国国家健康部建议7：胃泌素瘤直径大于3cm者采用手术治疗；小于3cm者采用内科治疗。其根据是直径小于1cm者，只4%有转移，大于3cm则61%有转移。96%的胃泌素瘤在十二指肠，瘤直径均小于3cm，77%小于1cm。位于胰腺中者77%瘤径大于3cm，易发生肝脏转移，故主张发生在胰腺中的胃泌素瘤主张手术切除。目前尚无监测胃泌素瘤癌变的方法。所幸的是，尽管胃泌素瘤为恶性，但预后比散发性胃泌素瘤好。文献中有报告，34例MEN-1综合征中的胃泌素瘤患者，20年存活率达100%，治愈率达58%；而散发性胃泌素瘤只68

33、%，治愈率为31%7。（二）胰岛素瘤 85%为良性6，多为多灶性，少数为单个。治疗方法为手术切除。如果术前定位检查和术中探查确为单个腺瘤，则可作肿瘤剜出术，病人即可获得治愈，但术后也可复发。考虑到此种肿瘤多为多灶性，故有人主张采用胰腺远端胰腺次全切除，冀以多切除潜在病灶，以减少术后复发。此种肿瘤90%可获治愈7。对不能手术者可采用二氮嗪、苯妥因钠、钙通道阻滞剂和生长抑素以抑制胰岛素释放18。（三）内分泌胰腺的其他肿瘤 包括胰高糖素瘤、血管活性肠肽瘤和类癌，这些肿瘤均为恶性肿瘤，故宜尽早切除。对暂不能手术或不能耐受手术者可用奥曲肽（octreotide）以抑制肿瘤分泌激素，以达到改善临床症状的目

34、的。奥曲肽剂量范围为50200g，皮下注射，每8小时一次。副作用有腹痛、腹胀，排便增多。因其能抑制体内多种激素的分泌，故不宜久用。三、垂体肿瘤不管垂体前叶为何种细胞肿瘤，瘤径大于1cm或有压迫症状者均应手术切除，术后加用放疗。瘤径小于1cm者，则可采用刀。对无功能的垂体肿瘤者，只要没有压迫症状，可定期随访。对暂不作手术者可用溴隐亭以减少肿瘤的激素分泌，从而达到改善临床症状的目的，但剂量要大，副作用大，不宜长久应用。四、其他肿瘤包括肾上腺皮质肿瘤、类癌、松果体瘤和脂肪瘤等，原则上都宜采取手术治疗，但也要根据患者的临床表现的严重性和肿瘤的功能来决定。药物治疗肾上腺皮质有功能的肿瘤，可用肾上腺皮质类

35、固醇激素合成抑制剂，如美替拉酮（甲吡酮）、氨鲁米特（氨基导眠能）、酮康唑等。对胸腺类癌患者，有人主张在作甲状旁腺切除术时即将胸腺切除，以防后患；对已发生的胸腺瘤者则应手术切除。【参考文献】1. Gagel RF. Multiple endocrine neoplasia. in Williams Texbook of Endocrinology. Wilson JD et al. Philadelphia: WB Saunders Co 1998; 1627-1644.2. Eng C. The ret proto-oncogene in multiple endocrine neoplasi

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48、为两种亚型：MEN-2A和MEN-2B。过去曾将MNE-2B称为MEN-3型。但从其病因而言，应属于MEN-2中的一种亚型。在MEN-2A中还有两种变异型14，各型名称及临床表型见表2-8-2。表2-8-2 MEN-2各型的表型 分型名称 临床表型MEN-2A甲状腺髓样癌(100%)、嗜铬细胞瘤(50%)、甲状旁腺增生 或腺瘤(20%)MEN-2B甲状腺髓样癌(100%)、嗜铬细胞瘤(50%)、多发性粘膜 神经瘤、马凡体形家族性甲状腺髓样癌(FMTC)只有甲状腺髓样癌，呈家族性发病，无其他内分泌腺肿瘤MEN-2A变异型MEN-2A/Hirsprung病MEN-2A/先天性巨结肠症MENA2/皮

49、肤苔癣样淀粉样沉着症MEN-2A皮肤苔藓样淀粉沉着症(CLA)国际RET原癌基因突变合作研究（international RET Mutation Consoritium）将MEN-2表型和手术结果进行分型5，见表2-8-3。表2-8-3 国际RET突变MEN-2表现与手术分型 分 型 临床表型的手术结果MEN-2A(1)有家族性甲状腺髓样癌，嗜铬细胞瘤，甲状旁腺增生或腺癌MEN-2A(2)家族性甲状腺髓样癌至少家族中有1人有嗜铬细胞瘤，在所有有MEN-2风险的家族成员中，客观证据不支持有甲状旁腺增生或腺瘤MEN-2A(3)家族性甲状腺髓样癌，至少有1人患有甲状旁腺增生或腺瘤，在所有有发生ME

50、N-2风险的家族成员中客观证据不支持有嗜铬细胞瘤MEN-2B家族性甲状髓样癌，有或无嗜铬细胞瘤，无甲状旁腺增生或腺瘤家族性甲状腺髓样癌家族中至少有4个成员患有甲状腺髓样癌，没有嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生或腺瘤的证据，包括有发生甲状腺髓样癌的家族成员在内其他 (a) (b)家族中患甲状腺髓样癌者少于4人，生化筛查无1人有嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生或腺瘤的证据。筛查结果不能得到实验室证实。有些学者把FIMTC作为MEN-2中的一种类型，有些人则把它作为变异型的一种。前者是根据病因，后者是根据表型。【病因与发病机制】根据对MEN-2多个家族进行连锁分析，1993年已确定MEN-2综合征的突变基因在10号

51、常染色体的长臂上，即10q11.24。为RET原癌基因（RET proto-oncogene），其表达产物为ret蛋白。RET原癌基因主要在胚胎神经嵴的神经内分泌细胞和神经母细胞肿瘤中表达，对神经细胞增殖、分化和肾脏的生成起作用。RET原癌基因组有55kb，由21个外显子和18个内含子组成3，6。外显子110负责编码ret蛋白的细胞外区，其余的外显子则负责编码ret蛋白的细胞内区和尾部3。ret蛋白存在于细胞膜表面，属于酪氨酸激酶家族中的成员。没有糖基化的ret蛋白分子量为120kD，糖基化的为170kD。ret蛋白的结构已研究清楚，像其它酪氨酸激酶一样在细胞外区有一类粘附蛋白区（cadher

52、in），接着为一富含半胱氨酸的细胞外区，细胞内区为酪氨激酶1和2区。在富含半胱氨酸的细胞外区有5个半胱氨酸，其中4个由外显子10编码，它们的位点分别为609、611、618和628。另一个半氨酸由外显子11编码，位点在6343。98%的MEN-2的发病都是由于RET原癌基因有种系(germ-line)突变引起。在MEN-2A中最常见的突变为534位的半胱氨酸被其它氨基酸取代，在FIMTC中以634的突变居多（占79%），其他少见的部位为外显子13的768位、外显子14的804位和630位和外显子15的883位的突变2。在MEN-2B中则只有外显子16的918位点有突变。所有引起MEN-2综合征

53、的RET原癌基因的突变均为单个碱基被取代的点突变，目前尚未发现其他类型突变。迄今所发现在MEN-2中的突变见表2-8-43,7,8。在Hirschsprung病（先天性巨结肠）中发现有密码子10 TGC609TAC及TGC620CGC两种突变，使在ret蛋白中的半胱氨酸分别被酪氨酸和精氨酸取代；而在MEN-2A/Hirschsprung表型中则有密码子10、609位点有与Hirschsprung相同的突变，另外还有外显子10 TGC618AGC突变，使ret蛋白在相应位置的半胱氨酸被丝氨酸取代5。在国际RET突变合作分析中5，477个MEN-2家族中有6个家族为MEN-2A/Hirschspr

54、ung，其中在620（5个家族）和618位点（1个家族）有突变，而且都是TGCCGC，ret中相应位置上原有半胱氨酸被精氨酸取代，有18个家族中为MEN-2A/CLA，且CLA可发生于MEN-2A确定前24年。在MEN-2B中未发现有CLA患者5。在MEN-2综合征中，以外显子634位点的突变最为常见，约占MEN-2综合征总例数的80%94%，其中CGC和TAC两种突变占634突变总数的76%以上。约52.1%的MEN-2A病人的突变为密码子634半胱氨酸变为精氨酸（TGCCGC）5，而MEN-2B则只有密码子918和883的突变。这些突变为新生突变（de novo mutation）9。表2

55、-8-4 MEN-2A、2B及FIMTC中已发现的突变 RET原癌基因突变 外显子 密码子位点 核苷酸突变 RET蛋白氨基酸的突变 原来氨基酸 取代氨基酸MEN-2A/FMTC10609TGCTAC半胱氨酸酪氨酸TGCCGC半胱氨酸精氨酸10611TGCCAC半胱氨酸酪氨酸TGCTGG半胱氨酸色氨酸10618TGCGGC半胱氨酸谷氨酸TGCCGC半胱氨酸精氨酸TGCAGC半胱氨酸丝氨酸TGCTTC半胱氨酸苯丙氨酸TGCTCC半胱氨酸丝氨酸TGCTGA半胱氨酸终止10620TGCCGC半胱氨酸精氨酸TGCTAC半胱氨酸酪氨酸TGCTCC半胱氨酸丝氨酸TGCTTC半胱氨酸苯丙氨酸MEN-2A116

56、34TGCGGC半胱氨酸谷氨酸TGCAGC半胱氨酸丝氨酸TGCCGC半胱氨酸精氨酸TGCTAC半胱氨酸酪氨酸TGCTCC半胱氨酸丝氨酸TGCTTC半胱氨酸苯丙氨酸TGCTGG半胱氨酸色氨酸FMTC13768GAGGAC谷氨酸门冬氨酸14804TTGGTC亮氨酸缬氨酸SMTC15883GTCTTC丙氨酸苯丙氨酸MEN-2B16918ATGAGG蛋氨酸苏氨酸15883丙氨酸脯氨酸注：SMTC散发性甲状腺髓样癌，FMTC家族性甲状腺髓样癌一些研究表明：某些密码子突变与表型之间存在相关关系。国际RET突变合作研究5发现，186个家族中160例患有MTC和嗜铬细胞瘤，均有634位点突变，而43例未患嗜铬细胞瘤的家