黄连解毒汤治疗老年性痴呆药理研究进展

1、黄连解毒汤治疗老年性痴呆药理研究进展                     作者：宋建芳,边宝林,王宏洁【关键词】  黄连解毒汤;药理作用;老年性痴呆;综述黄连解毒汤出自肘后方,系清热解毒代表方剂,由黄连、黄柏、黄芩、栀子组成,主治一切实热火毒、三焦热盛之证1。现代药理研究表明,黄连解毒汤对肿瘤、脑缺血、糖尿病等疾病具有良好作用,尤其在老年性痴呆(AD)方面的报道更多。笔者在参考大量文

2、献的基础上,分类整理,总结了黄连解毒汤在AD的药理研究进展,为相关研究提供参考。1 抗炎免疫性疾病与年龄的增长有正相关性,机体的免疫防御、免疫监视、免疫稳定三大功能障碍,会导致免疫性疾病增加。AD患者胸腺激素水平明显降低,白细胞介素-1(IL-1)过度表达导致神经胶质细胞增生,诱导-淀粉样蛋白前提基因(- APP)表达增加,肿瘤坏死因子(TNF-)在AD患者血清中水平升高,而TNF-对神经细胞有毒性作用2。黄连解毒汤一直以来即用于治疗急性传染性疾病和感染性疾病,现代药理学研究表明其具有良好的抗菌、消炎、提高免疫功能的作用。秦氏等3研究表明,黄连解毒汤能明显降低毛细血管通透性,对二甲苯诱发的小鼠

3、耳廓水肿有显著影响,同时对醋酸所致的小鼠扭体反应和热刺激阈值均有显著作用,表明其有抗炎镇痛作用;另外,还能显著对抗腹腔注射(ip)醋酸引起的毛细血管通透性升高,表明其抗炎作用与降低毛细血管通透性有关4-5。王氏等6通过实验发现,黄连解毒汤能抑制角叉菜胶所致小鼠气囊内白细胞游出,减少前列腺素E2(PGE2)生成,还可抑制脂多糖诱导小鼠腹腔巨噬细胞生成IL-1和一氧化氮(NO),从而揭示了黄连解毒汤抗炎作用机理是抑制IL-1、NO、PGE2等炎症因子的生成。有学者从血清药理学角度研究,发现黄连解毒汤含药血清不仅能抑制非致炎状态下中性粒细胞与血管内皮细胞的粘附,而且抑制致炎因子所诱导的中性粒细胞与血

4、管内皮细胞粘附作用增强7。方氏等8研究黄连解毒汤对AD大鼠治疗作用时,发现其对TNF-、TNF-、白细胞介素-2 (IL-2)3种炎症细胞因子具有显著的抑制作用,这为黄连解毒汤在AD的应用上提供了药理研究依据。为研究黄连解毒汤抗炎分子和靶点,龙氏等9运用计算机辅助药物设计(CADD)研究黄连解毒汤与炎症靶点环氧化酶2 (COX-2)、IKK蛋白激酶亚基(IKK-2)、磷酸二酯酶(PDE-4)受体的相互作用,结果发现,黄连解毒汤中28个化学成分分子与2个以上靶点存在作用效应,其中10-乙酰京尼平苷和红景天苷对3个靶标均呈现抑制作用。从而为黄连解毒汤抗炎作用药效学的分子机制提供了依据。2 抗氧化、

5、消除自由基在人体衰老的自然过程以及脑缺血状态下,机体内会有大量自由基产生。因自由基有极强的氧化能力,破坏细胞膜的完整性,损伤线粒体、脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核苷酸(RNA),所以,消除自由基可延缓衰老,预防AD。实验表明,黄连解毒汤具有抗氧化、减少自由基的作用10。郭氏等11发现,黄连解毒汤能够预防或治疗因高热或中毒引起的神昏,对东莨若碱所致记忆障碍亦有明显的改善作用。认为黄连解毒汤作为抗衰老药应用有进一步深入研究的价值。王氏等12实验表明,黄连解毒汤体外给药能明显抑制红细胞自氧化和过氧化氢(H2O2)所致红细胞溶血,并抑制小鼠肝匀浆自发性或Fe2+-VitC诱发的脂质过氧化反应,对H2O

6、2所产生的羟自由基亦有直接的清除作用。徐氏等13研究发现,黄连解毒汤提取物2.0、4.0、8.0 g/kg能显著降低脑缺血小鼠大脑皮质及海马组织中丙二醛(MDA)的含量,显著增加脑缺血小鼠脑中谷胱甘肽(GSH)的含量;能显著提高脑缺血小鼠大脑皮质及海马组织中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)的活力,表明其提取物对脑缺血小鼠脑组织有很强的抗氧化作用。另外,吴氏等14通过提取分离得到黄连解毒汤有效部位,运用多发性脑梗死(MCI)大鼠脂质过氧化损伤模型,进一步表明了黄连解毒汤可以提高模型动物脑匀浆SOD、铜锌超氧化物歧化酶(Cu-ZnSOD)、CAT、

7、GSH-Px、谷胱甘肽S转移酶(GST-ST)活性,提高GSH含量,降低MDA、乳酸脱氢酶(LDH)的含量与活性。吴氏等15-18还通过体外观察黄连解毒汤对多种机制损伤的大鼠皮层神经元的保护作用,发现黄连解毒汤有效部位能减少模型LDH漏出率,提高细胞SOD活性,减少MDA和NO生成,对培养神经细胞自由基损伤、缺血性损伤、谷氨酸兴奋毒性等具有显著的保护作用,其机制可能与降低NO含量,抗过氧化作用有关。还有学者从交叉配伍及血清药理学的角度,比较和分析黄连解毒汤中抗氧化作用的物质基础。谢氏等19观察了黄连解毒汤交叉配伍对活性氧自由基(H2O2、O2-)的清除作用,结果黄连解毒汤及交叉配伍提取液对H2

8、O2、O2-均具有清除作用,而且黄连解毒汤全方与单味药及交叉配伍相比较,其清除作用最强。不但表明了黄连解毒汤的抗氧化作用,而且为复方用药提供了依据。宋氏等20以含药血清对小鼠肝匀浆体外生成MDA的抑制作用为指标测定小鼠ip黄连解毒汤及单味药所得含药血清对MDA生成作用的经时过程,并考察黄连解毒汤含药血清、单味药煎剂及小檗碱、黄芩苷抑制MDA生成作用的剂量-效应关系。结果发现,黄连解毒汤体内抗氧化作用强于各单方。其中黄芩苷可能是黄芩药液和含药血清中抗氧化成分之一,而小檗碱可能与含药血清抗氧化作用无关。3 脑神经保护和抗脑缺血我国是高血压病、脑血管疾病的高发地区,约有30%中风患者可出现智能减退乃

9、至发展为AD。在日本,黄连解毒汤的一个重要的应用就是脑血管疾病21。目前无论是药理实验还是临床实践都表明黄连解毒汤对脑缺血型AD具有良好的治疗和预防作用。通过药理研究发现,黄连解毒汤还能减少脑中自由基终产物MDA含量、增加大脑皮质和海马组织脑血流量、对脂质过氧化反应具有抑制作用、增强海马区星形角质细胞Cu-Zn SOD活性,减少海马区神经元的氧化应激、废除局部缺血诱导的M受体的减少和羟(基)吲哚乙酸水平的增加,抑制暂时缺血诱导的胆碱能突触机能障碍和5-羟色胺能突触前的机能亢进,进而保护神经,促进脑缺血动物学习记忆行为22-24。徐氏等25通过跳台、避暗实验,也发现黄连解毒汤能改善脑缺血小鼠学习记忆行为,能显著减少脑缺血小鼠脑中MDA的含量。黄连解毒汤股静脉给药能增加大鼠大脑皮质和海马组织中脑血流量,进一步表明了黄连解毒汤能促进脑缺血动物学习记忆行为,其作用机制与减少脑中自由基终产物MDA含量、增加大脑皮质和海马组织脑血流量有关。吴氏等26-27用大孔树脂技术制备了黄连解毒汤有效部位,发现其可明显减轻单侧大脑中动脉阻塞大鼠神经症状,减少脑梗死范围,还能显著降低双侧颈总动脉结扎大鼠血脑屏障毛细血管通透性;该有效部位还可延长双侧颈总动脉反