药物变态反应的诊断与防治

1、药物变态反应的诊断与防治变态反应的分类比较型别别名发生机制主要相关疾病型即刻型、反应素型、过敏反应ige/肥大细胞和嗜碱性粒细胞介导的血管和平滑骨反应支气管哮喘、药物过敏荨麻诊、过敏性鼻炎、过敏性休克等型细胞毒型，细胞结合抗原型igg，igm/补体或粒细胞介导的靶细胞溶解和吞噬等新生儿溶血症、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜等型免疫复合物型免疫复合物/补体介导的组织炎症血清病、皮肤血管炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等型迟发型（细胞介导型）超敏反应th细胞介导的浸润性炎症接触性皮炎、移植排斥反应、结核病等（一）型变态反应诱导型变态反应的抗原多是外源性的，例如花粉、尘螨、青霉素、食

2、品等，可经呼吸道、消化道或皮肤等途径进入机体，刺激机体产生ige或igg4，结合到肥大细胞和嗜碱性粒细胞上，使宿主进入致敏状态。变应原再次进入机体时，可与细胞表面的ige或igg4结合，诱导细胞脱颗粒，释放炎症介质，引起一定部位的血管和平滑肌反应。相关疾病有：支气管哮喘、过敏性鼻炎、过敏性胃炎、荨麻疹、过敏性休克等。型变态反应发生迅速，临床常见的严重病例是青霉素引起的过敏性休克，如不及时抢救患者会很快死亡。但型变态反应一般不引起组织损伤，所以刺激因素解除后康复也快。型变态反应的检验有多种方法：皮肤试验，例如青霉素皮试；激发试验，例如支气管激发试验；血清ige测定。型变态反应的临床诊断并不困难，

3、实验室检查的主要目是明确过敏原，以采取适当的回避措施，或者必要时进行特异性脱敏治疗。（二）型变态反应型变态反应涉及的抗原比较复杂，药物、病毒或自身抗原都可成为变应原，刺激机体产生igg或igm类抗体，抗体可特异性地结合到位于细胞表面的抗原上，活化补体、溶解靶细胞、诱导粒细胞浸润及吞噬作用。涉及的疾病有新生儿溶血症、自身免疫性血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、部分肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征等。少数情况下，某些抗体与靶细胞结合可刺激靶细胞兴奋，导致非常特殊的效果。例如抗体促甲状腺素受体的抗体可使甲状腺细胞过度分泌甲状腺素而引起甲状腺功能亢进；有些抗体诱导adcc作用引起慢性淋巴细胞性

4、甲状腺素等。这两型特殊的型变态反应曾被命名为型和型变态反应。型变态反应的检验主要是针对引起反应的特异性抗体；但型变态反应主要涉及血液系统疾病和自身免疫病。（三）型变态反应型变态反应的抗原多是蛋白质分子，刺激机体产生大量igg和igm类循环抗体，抗原与抗体结合形成的免疫复合物（immunecomplex，ic）在一定条件下可沉淀于局部组织，激活补体引起炎症反应。涉及的疾病有血清病、结缔细胞病及局部arthus反应等。型变态反应的检验主要是检测循环免疫复合物或组织固定的免疫复合物；还可进一步检测免疫复合物中的抗体特异性；有时候也可用皮肤试验进行测定。（四）型变态反应型变态反应是细胞免疫介导的炎症，

5、没有抗体和补体参与，发生较为缓慢，所以又称为迟发型超敏反应（dth）。涉及的疾病有接触性皮炎、结核病、移植排斥性反应等。型变态反应的检验可从多方面进行。要以用促有丝分裂原或结核菌素检测t细胞的敏感状态；也可用抗原检测机体的特异性致敏状态；还可通过检测细胞因子或者皮肤试验的办法进行检验。1反应是否为变态反应性可根据下述标准， 分析皮疹为变应性还是为非变应性。1.1既往对药物的耐受性病人对引发变态反应的药物， 过去多能较好耐受。1.2药物剂量药物变态反应的发生， 多出现在常用的治疗剂量， 有时小于常用剂量也可出现， 故可依此除外毒性反应或蓄积作用。1.3临床表现药物变态反应的表现， 常与其它物质引

6、起的变态反应性疾病相似， 但与药物的药理学作用不同。对治疗中出现的异常现象， 当伴有典型变态反应性疾病的临床特点， 如血清病样反应、 过敏性休克、 荨麻疹、 血管性水肿、 哮喘及接触性皮炎时， 应着重考虑药物变态反应的可能性。1.4潜伏期变态反应的发生， 有肯定的潜伏期， 一般为710 d。短于潜伏期时， 因过敏状态还未形成， 对所用药物不会发生反应。过敏状态形成之后， 再用该药， 则在数十分钟至24 h内将发生反应， 一般不超过72 h。1.5反应再发这种反应一旦发生， 以后再用该药或与其化学构造相似的药物， 既使用量很小， 也可引起再发。1.6好发于易感性个体这种反应只见于少数有易感性的人

7、。这种人或其家族成员常有变应性疾病的历史。注意不要把其他药物反应看成是药物变态反应。1.7病程的自限性绝大多数的病程具有自限性， 停用致敏药物后就可以很快消退， 只有少数例外。1.8其他抗组织胺药物和皮质类固醇激素有较好效果； 有些病人有嗜酸性白细胞增加等。这些都可有助于判断， 但应注意有些其它疾病也可出现类似情况， 故只能作为参考。2注意与药理学的不良反应， 特别是组织胺释放药引发的反应相鉴别由药物引起的其他不良反应， 有时可与变应性反应相混淆， 需要注意加以鉴别。与药物的过量或由药物间的相互作用引发的毒性反应、 不耐受及其他不良反应的鉴别， 前已做了讨论， 此处从略。这里只讨论因某些药物的

8、组织胺释放作用引起的有关反应。药物引发的类似变态反应的症状， 并不一定都是变态反应机制致导。常见的荨麻疹型反应， 多数是变态反应机制产生的， 但也可由于组织胺释放机制致成。阿司匹林引发的荨麻疹， 可由于变态反应， 也可由于组织胺释放机制所致。组织胺释放机制是与变态反应无关的药理作用。吗啡、 可待因、 哌替啶、 士的宁、 司替巴脒(stilbamidine)、 多粘菌素B、 硫胺、 筒箭毒碱、 阿托品、 奎宁、 毛果芸香碱等都可能通过其药理学作用使组织胺释放。释放的组织胺的有效浓度， 因药因人而异。由含碘的X线造影剂及右旋醣酐等致成的即发型反应， 也可能属于这种机制。药物变态反应引起的面红、 瘙

9、痒、 荨麻疹、 血管性水肿、 支气管痉挛和偶然出现的血压降低， 与药理学作用引起的组织胺释放所致成的症状， 常易互相混淆。由非变态反应机制引起慢性荨麻疹的病人， 对组织胺释放药物的易感性可能增加。有肥大细胞增多症(如色素性荨麻疹、 肥大细胞痣、 弥漫性皮肤肥大细胞增多症及系统性肥大细胞增多症)的病人， 对小量组织胺释放药可能产生严重的反应。组织胺释放药所致反应的主要特点是， 第一次接受这类药物时即可出现症状， 多无既往用药史， 此点可供鉴别。3病因诊断致敏药物的分析3.1药物与症状的关系药物种类和临床表现之间不存在固定不变的联系， 不能要求通过临床表现断定致敏药物的种类。但临床事实告诉我们，

10、某些药物时常出现某些反应， 对推测致敏药物的种类可起一定的线索作用。因此， 在临床推断中， 过去报告资料中提供的经验具有一定的参考价值， 只是在具体应用中不要只凭过去的经验生搬硬套。3.2反应发生与用药时间的关系对绝大多数药物而言， 致敏时间(sensitization time)也就是所谓潜伏期(latent period)初次使用或接触药物至变态反应临床表现开始出现的时间约为710 d， 很少在一周以内。反应时间(reaction time)药物变态反应症状的出现与末次用药相距的时间一般很短。例如过敏性休克多在末次用药后几秒钟或几十分钟内出现， 个别病例可在1h以上。过敏性休克多出现于过去

11、已被致敏， 并已有几天或几年时间未再接触， 这次又使用该致敏药物之时。有些类型的反应时间可长达两天甚至几周， 例如血清病样综合征。对致敏时间和反应时间的正确分析， 可帮助推断致敏药物， 但不能单纯根据时间上的联系轻易得出结论， 还要注意是否为好发变态反应的药物及临床表现的特点， 要细致进行分析。在推断药物与反应发生的时间关系时， 详细和准确的病史很重要。一定要仔细询问病人在反应发生前的用药史， 尤其是反应出现前两周内的用药史。对病人用过的每一种药都要仔细地分析和估计， 常见的致敏药物固然常致成反应， 但对较少致敏的药物也不应忽视。3.3光敏感性因素外用、 口服或注射药物之后， 人体受日光照晒的

12、部位可发生湿疹皮炎样反应， 表现为红斑、 水肿、 丘疹或小水疱， 愈后留色素斑。其发生机制有两种， 光毒性(phototoxic)和光变应性(photoallergic)。药物的光变应性反应好发于日光照晒部位， 如面、 颈前、 手背或其他易受日晒部位。对于发生在上述部位的皮肤病变， 要考虑到光变应机制的可能， 应详询服药和光照历史。引起这种反应的药物常见者有四环素类、 灰黄霉素、 氯丙嗪、 氢氯噻嗪、 磺胺和合成甜味剂等内用药， 以及焦油类、 水杨酸类及六氯酚等外用药。3.4药物中不纯物质的反应不纯物质主要见于有完全抗原性质的药物， 如各种疫苗、 各种动物器官制剂等。当诊断由完全抗原性质药物引

13、发的变态反应时， 要注意制剂中的不纯物质或添加剂的作用。如为制剂中的不纯物质或添加剂引起的反应， 则可用合成制剂取代器官制剂。取自人脑下垂体的或合成的促肾上腺皮质激素， 在大多数情况下不发生变态反应。有一例糖尿病病人注射由动物器官提取的胰岛素后， 出现全身荨麻疹性反应， 用合成胰岛素皮试阴性， 改用合成制剂后无反应发生。3.5停药观察大多数药物变态反应病例， 在停用致敏药物之后， 其临床症状在较短时间内或减轻或消失， 故停药观察有时可作为有力的诊断手段， 但如同时使用几种药物时， 则判断困难。在少数情况下， 有些临床症状在停用有关致敏药物之后， 还可持续存在数周或数月， 例如长效青霉素等长效制

14、剂及排泄缓慢的溴剂、 碘剂及砷剂引起的反应便是如此。另外， 已造成的不可复性的组织损伤， 虽停用致敏药物， 但病情仍可继续恶化， 甚至最后死亡， 例如粒细胞缺乏症、 全血细胞减少症、 大疱性表皮坏死性松解型药疹及剥脱性皮炎等。停药观察对这种病例的诊断有时无用， 但要注意， 这并不能成为不需停药的理由。3.6诱发试验诱发试验是指给病人再用可疑致敏药物， 观察是否可引起症状再发。这种方法虽能较可靠地确定病因， 但很危险， 有时甚至引起死亡， 不宜应用。有人主张在少数情况下， 对轻症反应可进行这种试验。如考虑到前一次发生轻症反应， 后一次有可能发生严重反应的临床事实， 还是不用为妥。除非病人的病情十

15、分危重， 非此药就不能挽救生命时， 也必须对可能发生的一切情况有充分估计， 有充分的应急准备， 处理上有足够的经验， 才能考虑谨慎进行。4试验诊断上述的临床诊断方法， 虽仍属于推断性的， 却常能较准确地判明致敏药物的种类， 能满足一般临床工作的需要， 但在几种致敏药物的同时应用时， 便较难得出肯定的诊断。此外， 还存在这样的问题： 在少数情况下， 可疑致敏药物很可能是对原有疾病的治疗上很为必需， 也许还不能用其他药物代替； 从长远角度讲， 既使这一次药物变态反应的症状治愈了， 也还需要最后确定致敏药物的种类， 以便今后禁用这种药物及化学构造上类似的药物； 对某些易于致敏， 但治疗中却常常需要的

16、药物， 如何在用药前预知病人对此是否过敏。因此， 通过客观的试验方法， 来确定致敏药物的种类， 还是必需的。4.14.2斑贴试验此试验对外用药引起的接触性皮炎及内用药引起的湿疹样皮疹， 都有诊断价值。光斑贴试验适用于光变态反应， 在光敏感性皮炎的讨论中已述及。5药物变态反应的体外检测和特异诊断对药物变态反应的体外检测和特异诊断一直是一个令人感兴趣， 但又不易做到的问题。皮试方法的缺陷(阳性并非必出现反应， 阴性也不能完全排除反应的发生)及其本身的危险性， 使得追求体外检测的方法更为迫切。5.1已有的体外检测方法已有的方法包括血球凝聚抗体(hemagglutinating antibody)滴度

17、测定、 嗜碱性白细胞脱颗粒试验(basophil degranulation test)及特异性淋巴细胞转化试验(specific lympocyte transformation test)等。这些方法因其特异性和敏感性方面还有不少问题待解决， 尚未达到实用的程度。目前较好的方法有放射性变应原吸附试验(RAST)和酶联免疫吸附试验(ELISA)。5.2RAST与ELISA在青霉素特异抗体检测中的应用特异抗体检测虽有较广泛的研究，但在药物变态反应中还未能广泛开展，原因是对致敏药物的抗原决定基的研究还不充分。目前只对青霉素抗原决定基认识较为全面，故对青霉素特异抗体的检测有较成熟的方法。青霉素变态

18、反应中，由青霉素特异IgE介导的速发型变态反应因其反应发生迅速，症状严重，常致成死亡，故对青霉素特异IgE检测的研究受到特殊重视。RAST检测青霉素特异IgE的成功，不但开辟了安全、准确的体外检测途径，也为进一步研究青霉素变态反应的机制、预防和进行降敏治疗等提供了更好的手段，但RAST方法所需设备昂贵，在发展中国家不易推广。再者，虽其特异性与敏感性皆较高，但仍存在假阴性与假阳性的问题，这应促使人们寻找更合理的方法。ELISA法设备简单，易于推广，但因受多种因素的影响，不易取得高敏感性与高特异性，致使一些研究者放弃了ELASA的研究。北医三院皮肤科从改良ELISA法检测青霉素特异IgE入手，在1

19、05例检测中取得特异IgE与皮试结果符合率达76.19%的结果。为进一步提高检测的敏感性，又建立了McAb-BA-ELISA检测法。在该法中，用单克隆抗体(McAb)提高特异性，用生物素和亲和素(BA)系统的放大作用提高敏感性，经过3a(年)的实验，终于取得成功。在用McAb-BA-ELISA检测59例青霉素皮试阳性的可疑青霉素过敏病人中，青霉素特异IgE总阳性率为88.14%(52/59)，在12例青霉素过敏性休克病人中，特异IgE总阳性率达91.67%(11/12)，而315例正常对照者中全部阴性。结果说明McAb-BA-ELISA法用于青霉素特异IgE检测特异性强敏感性高，是在我国易于推

20、广的有高度可靠性的方法。通过用McAb-BA-ELISA对青霉素变态反应病例的研究， 取得了以下认识： 利用病人血清中青霉素特异IgE的消长规律， 有可能预测青霉素变态反应的发生； 对异位性素质在速发型青霉素变态反应发生中的作用的研究中， 得出了异位性素质与速发型青霉素变态反应的发生无明显相关的结论； 对青霉素过敏皮试的研究中， 指出严格对照观察的重要性； 长期接触青霉素的人， 一旦出现皮肤划痕症应考虑青霉素变态反应的可能； 青霉素接触变态反应者有伴发速发型变态反应的可能。这些研究结果证实了本法的实用性， 也解决了实际问题。朱大勋等用免疫联结法测定青霉素特异IgE与IgG， 也取得了成果。5.

21、3其它实验检测方法的研究除对青霉素特异抗体检测研究之外， 毕志刚用特异淋巴细胞转化试验， 对多种药物过敏性反应病例进行了药物变应原检测； 李林峰等针对抗结核药利福平过敏性反应研究的需要， 建立了改良ELISA法检测利福平特异抗体， 并用利福平致敏动物取得成功， 为对利福平变态反应的研究创造了初步条件。1治疗治疗药疹， 早期诊断极为重要， 关系着有利时机的争取和治疗的成败。对一切药疹， 都要尽早做出明确诊断， 以便能早下决心停药和给以治疗， 以免病情继续恶化。要做到早期诊断， 就要在一切药物治疗过程中， 注意异常现象的出现， 及时加以分析， 尤其要注意严重药物反应的早期现象。有些治疗失败的病例就

22、是由于没做到早期诊断， 而使致敏药物未能及时停用， 未能得到及时治疗治疗， 在数日之内症状可完全消失。但如不及时停药， 则病情有由轻症发展成重症反应的可能， 以致难以救治。如在反应发生前较长时间内， 只用过一种药物， 则致敏药物较易判断。如同时使用着几种药物， 不易分清哪个药物是致敏者时， 一般应全部停用， 但有时因原有疾病仍需继续治疗， 全部停用不大可能， 那就要将致敏可能性最大的药物首先停用。例如常用的抗菌药物、 水杨酸盐类、 巴比妥类及抗痉挛药物等， 这些都是常见的致敏药物。如停用的药物中， 有对原有疾病治疗属于必需者， 可用药理作用相似， 但免疫化学构造上不同的药物来代替。在少数情况下

23、，例如病人原有疾病较严重，停用原有治疗药物的问题就不能仅从药物反应一方面去考虑，而要从病人的具体情况出发，全面衡量得失而确定： 此次发生的药物反应的严重程度及其可能导致的结局； 原有疾病是否迫切需要继续治疗治疗及时治疗的内容包括及时停药在内。停用致敏药物是消除致病因素， 极为重要。停药后的治疗则要消除已产生的病变及对症治疗。这里着重提出的有两种情况， 其一是危急的病例， 如过敏性休克、 喉头水肿、 哮喘等， 需要分秒必争、 迅速救治；其二是早期表现并非十分严重， 但由于无充分的警惕， 放松了治疗， 以致病情发展， 丧失了抢救时机。例如， 急性黄色肝萎缩、 肾脏病变、 剥脱性皮炎、 表皮坏死性松

24、解型药疹等， 其早期症状可为发热、 发疹性皮疹、 严重瘙痒、 出血性皮疹等一般症状， 不久之后出现更为严重的或足以致死的反应。其实， 在严重病变形成之前给以合理治疗治疗中要抓住重点，针对危害最大的症状予以治疗。休克的病人， 先要设法升高其血压；喉头水肿者， 先解决呼吸困难或窒息。有不少剥脱性皮炎病人入院时， 除严重的皮肤症状外， 还合并严重的脱水、 酸中毒或肝、 肾病变。这时， 要分析病人当前的主要矛盾， 优先解决。当然， 在此同时也注意解决别的属于第二位、 第三位的问题。这种皮炎病人， 皮肤的严重炎症应该迅速控制， 但合并的水-电解质紊乱可能已达到危及生命的程度， 那就要在治疗皮肤炎症同时，

25、 着重先解决危及生命的电解质紊乱， 这样才会争取到最后治愈的机会。在有些治疗治疗中一定要从整体观点出发， 全面处理。并且， 原有疾病和药物变态反应治疗中使病人死于急性心力衰竭。我们曾分析过19例最后死亡的剥脱性皮炎的病例， 肯定和可能死于急性心力衰竭者有5例。叶氏报告的20例剥脱性皮炎中9例死亡， 其中5例经尸体解剖， 发现2例有出血性化脓性支气管炎， 5例发生肺水肿， 2例发生胸膜炎， 1例发现支气管粘膜剥脱， 并有1例肺出血性栓塞。其中3例发生典型药物过敏的内脏病变， 计亚急性间质性肝炎2例， 亚急性间质性肾炎1例。对有些以白细胞减少症或粒细胞缺乏症、 黄疸或肝炎、 肾炎等为主， 没有或仅

26、有轻度皮肤改变的药物变态反应治疗治疗治疗可能利少害多或没有必要， 最好是先采取其他措施。对炎症、 渗液或糜烂的皮肤和粘膜损害首先加强护理， 注意隔离与消毒， 经常观察并治疗可能出现的轻微感染。当一旦有较明显的感染症状出现时， 再给强有力的抗菌治疗用药力求简单， 避免新的过敏在对药疹进行治疗时，用药种类务必简单。凡与原致敏药物的免疫化学构造相近的药物，尽量不用，以免发生交叉过敏。另外，也须注意其他在构造上无关的药物引发过敏的可能性。一个病人一旦对某种药物发生变态反应， 对其他在免疫化学上无关的药物，也较易发生反应。因此， 不管是治疗病人的原有疾病， 还是治疗药物变态反应治疗中药引起药物反应的机会

27、， 远较化学制剂为少， 在药物反应的治疗中， 应充分发挥其作用。中药可用以代替致敏药物治疗原有疾病， 也可用以治疗治疗中密切观察观察的内容包括三个方面： 现有的药物反应症状的演变； 有否新的过敏反应发生； 原有疾病的病情变化。要随时掌握上述三方面情况， 及时给以合理的处理。1.2药物应用治疗药物变态反应， 一是减轻或消除现有症状， 二是帮助重症病人渡过危机。在少数情况下， 要通过治疗促进致病药物的排泄或降解， 例如致病药物为金、 汞或砷剂， 可用二巯丙醇(BAL)治疗。一般轻症药疹， 如致敏药物已停止使用， 不进行药物治疗亦可自愈。较重的反应则需认真治疗， 严重的反应则要及时合理救治。治疗方法包括药物及必要时的应急措施， 例如严重喉头水肿， 用药物治疗不能缓解时用气管切开等。药物变态反应的临床症状多