太赫兹成像技术在肿瘤诊断方面应用

1、太赫兹成像技术在肿瘤诊断方面使用太赫兹波(teraliertzwave)通常是指频率为 0. 1 一 10. 0TH的电磁波。该波段介于微波和红外线之间，因此低频太赫兹波也称作亚毫米波，而高频部分则称作远红外线。太赫兹波具有微波 和红外线的优点，实现了二者功能的互补。首先，太赫兹波信号 具有良好的时间分辨率，但同时和微波相比还具有很好的空间分 辨率，很多生物大分子的振动和转动能级都位于该波段，因此太赫兹波具有在生物医学领域使用的基础。其次，太赫兹波具有定的穿透性，能穿透陶瓷和塑料等物质， 因此能够探测定深度的生 物组织信息。最为重要的是，太赫兹波的光子能量极小会像 x射 线样产生电离效应，小会

2、对生物组织和机体造成破坏。太赫兹波的这些特点使其在生物医学领域的使用逐渐得到重视，并取得了定的进展。在众多生物医学领域的研究中，肿瘤的诊断治疗无疑是研究 的重点之。2011年CA临床医师癌症杂志两次更新了全球 及美国癌症统计数据:癌症患者人数明显上升，癌症己成为发达 国家的首位死亡原囚，发展中国家的第2位死亡原囚。癌症的早 期诊断及早期治疗是提高肿瘤治愈率和降低肿瘤患者死亡率的 关键所在。尽管影像学检查是肿瘤早期诊断的重要手段之一，但病理学检查H.以来是肿瘤诊断的金标准，该方法在定程度上受 病理医生诊断经验的影向，并有定的创伤性，小能作为肿瘤筛 查或者常规检查项目。囚此，寻找相对安全、便捷、特

3、异度和敏感度均佳的肿瘤诊断方法，H.是肿瘤预防、诊断和治疗领域的难 题。本文总结了太赫兹成像技术在肿瘤检测领域的诸多进展，以期提供个新的视角和方向，对临床肿瘤检测方法进行有益的探 索。1太赫兹光谱成像的原理根据太赫兹源的不同，太赫兹系统分为连续波形和脉冲波形。连续波使用的是固定频率，需要的太赫兹波能量相对较大， 对太赫兹源和探测都有定的要求。脉冲波形系统频碧范围较宽， 较容易实现，使用也较为广泛，其中太赫兹时域光谱技术(teraliertz time-domain spectroscopy,Thz-TDS)是发展最早、使用较为成熟的技术。连续型和脉冲型波的探测原理基本相同， 即己知波形的太赫兹

4、波透过样品或从样品反射后包含了样品复 介电常数的空间分布，采集并处理透射或反射过来的太赫兹波的 强度和相位信息，就能得到样品的空间分布和组成特性，再进一步进步通过数字处理就叫得到图像。根据样品探测方式不同，太赫兹系统分为透射式和反射式两种。图1所示为透射式系统，反射式系统结构和此类似，只是 其探测的是从样品反射的信号。两种系统的工作原理相同，即山锁模飞秒激光器发射的激光脉冲被分束器分成两束:束为抽运光，用来激发发射元件而产生太赫兹波；另束为探测光，用来探测太赫兹脉冲的电场振幅。延迟线 (delay line)的作用在于保持两束光的光程差相等，而斩波器(chopper)和锁相放大器(lock-

5、in amplifier)的作用是消除环境噪声对信号进行放大。控制装置控制整个系统的机械运行，最终将采集的数据传至计算 机(computer)。实验得到的数据分为时域和频域两种形式，相应地对应时域成像和频域成像。反射式检测相对耗时少，操作方便， 同时山于太赫兹光谱在1 THz以上，叫以实现更高分辨率的成像， 囚此在医学临床使用和快速检测方而更具有潜力。太赫兹光谱成像技术的优势体现在其具有指纹识别的特点，主要使用在毒品、危险品及生物大分子等的检测方而川。许多分 子之间弱的相匀作用力、生物分子的骨架振动以及品体中品格的 低频振动吸收止好位于太赫兹波频段范围，而I 1_太赫兹波对探测物质结构存在的微

6、小差异和变化非常敏感，即特异性较强。汪帆等困总结了太赫兹在生物大分子研究中的使用，运用该技术叫以研究蛋自质、糖类和核酸等的结构和动力学特性。太赫兹波使用于癌变成像的特异性应体现在数据分析中，即分析小同癌变组织叫能具有小同的生物大分子结构，这也是口前研究者止在努力探寻的方向。虽然现有技术的敏感度还小能达到显微镜水平 (20 200微米)，但随着该技术均理论和实验日渐成熟，相信其 检测的特异度和敏感度都会有所提高。太赫兹成像技术用于肿瘤检测的医学依据，方而也是基于肿瘤细胞新陈代谢田盛，核酸等大分子的含量较止常组织多。Li等fu7通过分子动力学模开证实了 nNA双链中存在着大量的活跃低频声子模式。囚

7、此，太赫兹波对肿瘤组织中nNA的频繁结构 变化非常敏感，这也是太赫兹波用于检测肿瘤具有特异性的原囚 之。另方而，细胞癌变的病囚在于细胞的异常增殖，该过程需要 物质基础，囚此细胞中细胞器含量增加，山此带来的细胞中水含量和 水状态的变化能被太赫兹波敏感地捕捉到。2太赫兹成像技术在肿瘤研究领域的使用2.1 皮肤基底细胞癌(basal cell carci noma BCC)BCC是皮肤癌最常见的类刑之，多见于头皮和而部等部位。囚为BCC位置表浅，叫以避开太赫兹波传播的景深限制，所以是太赫兹成像技术使用较早的领域之。2002年，Woodward等cc 首次报道了太赫兹脉冲成像技术在皮肤及相关癌症检测中

8、的使 用，研究结果显示山于太赫兹波对极性分子如水分子等敏感，囚此通过该技术研究皮肤中的水化程度，以及术前精确检测肿瘤边缘，叫以很好地x_分肿瘤、炎性反应以及止常组织。这研究成 果小仅为太赫兹波医学检测首开先河，同时也为以后的研究奠定了基石出。为I史好地从理论上解释所得iJ IYJ i 线和ICI像，2004 年Wallace等叫又做了进步的验证实验，口的之是验证太赫兹成像技术对肿瘤组织和止常组织的Ix_别能力，口的之二是探索该方法能否简化术前对肿瘤边缘的鉴定工作。研究者对18个体外和5个活体BCC羊本进行了成像实验，结果表明肿瘤组织和健康组织反射出的太赫兹波特性小同，肿瘤组织的脉宽较宽，而I

9、|_太赫兹波成像中的肿瘤Ix_域和病理诊断的结果吻介性较好。相对于脉冲式太赫兹成像系统，连续式太赫兹成像系统操作 简单，成本较低。2011年Josepli等Uo7探讨了连续刑透射式 太赫兹波用于皮肤BCC佥测的叫行性。在实验中，所使用的频率 为1. 39和1. 63 THz，采用新鲜的肿瘤组织，并在24 li内完成实验。实验中，将样本置于pH平衡的0. 9%氯化钠溶液中以防比组织脱水，成像分辨率在1.4 THz时为0. 39 uuu ,在1. 6 THz 时为0. 49 uuu o 为了进行进步的评估，样品均 经苏木精一伊红染色处理。实验结果表明，在所有测量样本中， 太赫兹波透过率下降的Ix_

10、域均对应着组织病理学上的肿瘤Ix.域，其中止常组织和肿瘤组织的透过率差异达60%囚此认为该方法用于术前确定肿瘤界限是叫行的。2.2乳腺癌生物组织中的使用。水分对太赫兹波的吸收较大，如果止常和病变组织含水分过 多，则太赫兹成像的差别并小明显。山于乳腺中多为脂肪组织， 含水量较少，太赫兹成像的差别较大，囚此乳腺癌的检测也是 THz成像的使用领域之一。2006 年Fitzgerald 等fizz 对22例经37%醛溶液固定的 乳腺癌组织标本进行太赫兹波检测实验。实验装置为脉冲刑反射 式，频率范围为0. 1 一 3 THz，平均功率为100 nV,单个标本 大小为20 uuu X 20 uuu，实验时

11、间5 minx在实验中，分别根据太赫兹波反射信号的时域最小值和峰值进行成像。结果显示， 所检测乳腺癌标本中太赫兹波检测成像所定义的肿瘤 lx_域和病 理学检测所确定的肿瘤lx_域的相关系数达0. 82，囚此作者认 为太赫兹成像技术有望成为乳腺癌检测的新方法。随后，Asliwortli 等fis7的研究进步证实了上述研究结果，他们对20 例新鲜乳腺癌标本开展了光碧和成像研究，所用频率宽度为0.15 一 2. 0 THz实验前先用组织病理学方法将标本分为止常脂肪 组织常纤维乳腺组织和乳腺癌组织。太赫兹波检测的结果表明，0. 32 THz时肿瘤组织的复折射率和吸收系数均高于另外两种组织，太赫兹光碧技

12、术和成像技术均叫用来区别以上3种组织。近期，Clien等fm7利用小鼠模刑开展了早期乳腺癌的活体 研究。实验对象为基囚突变致胸腺受损或缺失的小鼠，在小鼠麻醉状态下向体内注射乳腺癌细胞。通过透射式太赫兹光纤扫描系统，连续观察到乳腺癌在小鼠体内的生长。实验结果表明，太赫 兹透射式成像系统小仅能够将肿瘤及其周边脂肪组织Ix_别开来，而II_具有定的敏感度。2.3肝脏转移性恶性肿瘤的使用。2005年Nisliizawa 等开展了川脏转移性结肠癌的太赫兹波 成像研究，标本经过37%的甲醛溶液固定和乙醇脱水后，十燥24li;然后分成镜像的两份:份用来做太赫兹成像，另份经过苏木精 一伊红染色后用于病理学检查；测量时间约为20 min，成像所 用的频率分别为0. 835和1.465 THz。研究结果显示，太赫兹成像鉴别肿瘤组织和止常川组织的依据在于两种组织对太赫兹 波的吸收小同，肿瘤组织对太赫兹波的吸收较多而透过率低，止常的川组织对太赫兹波的吸收较小而透过率。研L结果还提:,0. 835 THz IYJ成像能够提n诊断的准确性。2011年Miura等 利用GaP太赫兹源（频碧范围为1 一 6