早老性痴呆的病理表现

1、    早老性痴呆的病理表现马福家 徐晶鸿 王锦淳 陈 亮 2005-12-13 13:17:25 中华实用医药杂志 2003年10月第3卷第19期早老性痴呆（Alzheimers disease）是一种和年龄相关的疾病，主要表现为痴呆，包括语言、行为、意识和记忆等方面的障碍。此外还有体重减轻、行为异常和精神病等症状。在较高的阶段，还可以产生肌张力增高，肌阵挛和癫痫。随着中国和全世界老年人口的迅速增长，早老性痴呆的发病人数迅速提高。为了揭示早老性痴呆的病理机制，了解其发生的相关因素，改善病人的症状，科研人员进行了大

2、量的研究。几种与早老性痴呆和家族性相关的突变已经确定，基因里一些“高风险”的因素已经被描述。对早老性痴呆的组织病理学和分子机制也了解越来越多。近年来，大量研究集中在脑组织病变、疾病发生的分子机制和基因突变三个方面，并取得了大量成果。本篇主要从这三个方面介绍关于早老性痴呆的研究进展。1 脑组织病变早老性痴呆的组织病理学主要包括神经元斑（neuritic plaque），神经纤维缠结（neurofibrillary tagles），突触和神经元的数量减少，AMY斑和淀粉样血管病变（amyloid angiopathy）。1.1 神经元斑 在早老性痴呆的病人脑中可以发现三种类型的淀粉样蛋白形成的斑，

3、分别为弥散型斑（diffuse plaque），典型型斑（classical plaque）和隆起型斑（burnt outplaque）。皮质中神经元斑的数量是病理诊断标准 1，2 。弥散型斑没有一个淀粉样蛋白的核心，但是包含有边界不清的稳固的淀粉样（）免疫反应蛋白，这代表神经元斑形成的早期阶段。弥散型斑常发生在小脑和大脑半球。典型神经元斑是一个直径50200m的球形结构，中央为一个A-免疫反应淀粉样蛋白核心，周围是营养不良的轴突。这些轴突常包含一对螺旋丝，还有不正常的细胞器。在斑内和斑的周围，可以看到反应性的星状细胞和小胶质细胞。发育不好的轴突内的细胞器有溶酶体、线粒体和突触小泡。在神经元斑

4、里，除了淀粉样蛋白，还有蛋白、 1 -抗胰蛋白酶、载脂蛋白E（ApoE）、糖胺蛋白多糖，神经递质和与神经元斑有关的酶也存在。第三种神经元斑被形容是“膨出”的，包含有致密的淀粉样蛋白的核。在神经元斑的内部和邻近区域，有炎症反应发生。急性期出现的反应因子有 1 -抗胰蛋白酶， 2 -巨球蛋白。活化的小胶质细胞对IL-1和IL-6呈免疫阳性。在神经元斑内，补体系统也被活化。神经元斑的免疫反应，可能影响淀粉样蛋白的代谢，并引起神经元的死亡3 。1.2 神经纤维缠结 神经纤维缠结是早老性痴呆中另一种特征型的病理表现，这些缠结包括成对的螺旋丝，它们占据了神经细胞的胞体，并可能伸如树突，但不进入轴突。双螺旋

5、丝是由原微丝排列成管状。内含异常磷酸化的蛋白。这些缠结是对A-68蛋白酶，nexin-1蛋白酶，神经母细胞生长因子，MAP-5和A（-amyloid）发生免疫反应的表现。大锥形细胞是最易于发展为神经缠结的神经元。神经纤维缠结在大脑皮质中的播散是系统性的，从嗅皮质开始，向边缘皮质发展，最终播散到新皮质。因此早老性痴呆发病时，先出现记忆障碍，继而发生语言和运动的顺序是对应的。当边缘皮质被涉及的时候，会出现广泛的精神症状。神经纤维缠结的出现，可以引起神经细胞的死亡。因为神经纤维缠结在其他一些中枢神经系统的疾病里也可能出现，其在早老性痴呆的特异性比神经元斑要小。但痴呆的严重程度和神经纤维缠结的关联比神

6、经元斑的数目的关联要大 4，5 。1.3 神经元和突触的数目 在早老性痴呆病人的大脑中，神经元数目减少，尤其那些位于表层皮质的大神经元。年轻病人比年老病人的减少程度高。突触也发生了变化，而且突触的变化是早老性痴呆的特征之一。突触前末梢的密度减少45%，在神经元斑里，减少的程度尤甚。突触的减少与早老性痴呆的认知障碍的关联超过神经元斑和神经纤维缠结。神经元和突触的减少时有选择性的，主要是胆碱能神经元。1.4 淀粉样蛋白沉淀 在早老性痴呆中，淀粉样蛋白灰沉积在脑血管和弥散型神经元斑里。软脑膜和皮质表层的血管主要被涉及的部位，大脑淀粉样血管病（CAA）的位置和局部神经元斑的密度有关。CAA的临床表现主

7、要为脑出血、痴呆。1.5 AMY斑 早老性痴呆的病人脑中有大量AMY斑，单克隆抗体显示有一种蛋白和-蛋白共存但和蛋白明显不同。AMY斑发生在有淀粉样蛋白沉积斑出现的脑区，但本身不含有淀粉样蛋白的核。2 基因变异基因变异和脑组织的病变有着密切的联系。基因的某些改变可以引起并加速淀粉样蛋白的沉积以形成神经元斑，同时引起蛋白的异常磷酸化而形成神经纤维缠结。和早老性痴呆相关的基因变异主要发生在21，14和1号染色体上。其中淀粉样蛋白的前体基因（APP）位于21号染色体，PS1和PS2的基因位于14和1号染色体，它们的变异对于家族型的早发的早老性痴呆有重要作用。还有一种重要的基因，即ApoE，可以影响6

8、5岁以后的发病情况 6 。2.1 21号染色体的变异 在早发家族性早老性痴呆病人中，21号染色体上存在几种APP基因的变异，这些变异发生在A肽的起始和结尾处（即前体蛋白的切割部位）。它们以不同的方式影响APP，但是均会增加A的产量，特别是42氨基酸的A形式，而这种A有最大的神经毒性。2.2 14号染色体（PS1）变异 14号染色体上的几个PS1的变异已经被确定。它们对于绝大多数早发家族性早老性痴呆至关重要。这些变异也会增加A42的产量。PS1中有两个变异决定簇，第一个位于TM和之间的一个大环上，第二个决定簇位于TM。早老性痴呆的平均发病年龄在2560岁之间，这和基因上特定密码子的变异有关 7

9、。2.3 1号染色体（PS2）的变异 和PS1的变异相似，PS2的基因的变异也会增加A的产量。PS1和PS2非常接近，都是有69个跨膜区组成的跨膜蛋白，并且有高度同源的氨基酸序列。2.4 ApoE 在散在发生的早老性痴呆病人的基因中，发现几个风险因素，携带这些基因的个体，患早老性痴呆的可能性大大提高。最重要的一个是ApoEe-4等位基因。ApoE有三个常见的等位基因，分别为e-2、e-3和e-4。其中ApoE-4提高早老性痴呆的可能性，并和早发有关 6 。ApoE-4增加A40的沉积，并增加神经元斑的发生，使胆碱能神经元的减少更加显著。携带ApoE-4的病人，神经纤维缠结的数量也大量增加 8 。所以，ApoE-4在神经系统中的发展和维持中起重要作用，但等位基因4正向的作用比较弱。2.5 其他 ApoE-4。DOWN综合征（即21号染色体三体综合征），可促进APP表达，增加淀粉样蛋白的量 9 。12号染色体（低密度脂蛋白受体相关蛋白的基因）:低密度脂蛋白受体可以调节ApoE-4的分子效应。3 分子机制在早老性痴呆的病人脑中和体内，也发现一些和疾病相关的生物化学因子和代谢异常引起的某些因子的浓度改变。近年来，出现大量关于分子机制的研究，有如下成果。3.1 APPAPP是一种包含有4042个氨基酸的淀粉样蛋白片断的大分子，它的碳末端嵌在跨膜