抗结核药物固定剂量复方制剂概况及申报中常见问题思考

1、抗结核药物固定剂量复方制剂概况及申报中常见问题思考    抗结核药物固定剂量复方制剂概况及申报中常见问题思考 摘要：分析国内外抗结核药物固定剂量复方制剂研发情况，对国内申报该类制剂中存在的常见问题进行分析，为开发此类制剂提供一些思考。 1背景 结核病目前在我国仍是发病率、耐药率较高的传染性疾病。抗结核治疗大多为联合治疗，而服药依从性差是结核治疗失败的重要原因之一。自1994年开始，WHO推荐使用抗结核药物固定剂量复方制剂（fixed-dose combination，FDC）进行抗结核治疗。因其与单方制剂相比存在很多优点：如大大提高病人依从性，减少耐药产

2、生，利于运输等，直到目前为止， WHO仍推荐使用FDC。国内FDC品种在申报中尚存在一些问题，本文只对这些常见问题进行探讨。而对于开发抗结核药物固定剂量复方制剂的临床试验等有关问题不在此赘述，另文讨论。 2 结核病治疗概况 结核病是由结核分枝杆菌引起的呼吸道传染性疾病。2000年全国流行病学抽样调查显示，我国结核病疫情为高感染率、高耐药率、死亡人数多。WHO提出阻止结核病流行的有效控制策略DOTS（directly observed treatment short-course,DOTS）是我国结核病规划的核心内容，我国从1993年起开始实施DOTS策略。 我国抗结核治疗一直以来遵循WHO的指

3、导原则。 WHO推荐方案结核治疗方案（2005年）：    H：异胭肼；R：利福平；S：链霉素；Z：吡嗪酰胺；E：乙氨丁醇 WHO推荐的一线抗结核药物服药剂量（mg/kg）： R：日服量及每周3次每次均为10（812）；H：日服量5（46），每周3次每次10（812）；Z：日服量为25（2030），每周3次每次35（3040）；S：日服量及每周3次每次均为15（1218）；E：日服量15（1520），每周3次每次30（2535）。其中R、H、Z、S为杀菌剂，E为抑菌剂。 耐多药结核：对至少包括H和R两种或两种以上药物耐药的结核病。用药：采用每日用药。一线

4、和二线药联合使用。对H和R耐药者可根据敏感试验选用其他一线药物。二线药物是治疗的主药，如：阿米卡星或卷曲霉素丙硫乙烟胺吡嗪酰胺氧氟沙星。 3 关于FDC 国外文献调研概况 3.1 定义：由两种或两种以上抗结核活性药物组成的复方制剂，称为FDC。 3.2 基于抗结核药物需联合用药，单方制剂联合应用使病人依从性差，而复方制剂可简化治疗，大大增加依从性，减少耐药，降低治疗失败率。 3.3 WHO推荐使用FDC，特别强调了FDC制剂的质量，1999年WHO建立质量控制网络，用以评估FDC的质量。不良质量的FDC治疗结核是很危险的，可导致病人死亡、使治疗中结核杆菌耐药产生，导致治疗失败。尤其是FDC中利

5、福平的生物等效性，即使体外有很好的溶出试验的结果也不能保证在人体的生物等效性是可接受的。生产工艺和原材料是影响利福平生物等效性的重要因素。 3.4 1998年WHO调查了全球抗结核药FDC市场，发现在处方配比（规格）及服用剂量上存在很大差异，大部分未遵照WHO推荐的FDC标准化的规格及服用剂量，而且部分是不合理的。WHO推荐的剂量考虑了药物的有效剂量和毒性剂量范围，按公斤体重给药，确保服药剂量在有效的安全范围内并满足规格要求。 3.5 WHO目前公布了一项在非洲进行多中心临床试验情况，含加替沙星的新的抗结核药复方制剂已完成的期临床试验，结果提示该复方制剂疗效可能更优于WHO推荐的4联FDC（异

6、胭肼利福平吡嗪酰胺乙胺丁醇），当用加替沙星代替乙胺丁醇时可能缩短结核治疗疗程至4个月，目前正在进行期临床研究。该研究结果可能为开发新的抗结核复方药物带来生机。 3.6 FDC缺点：不利于个体化治疗，不利于识别何种药物引起的不良反应，因而不利于调整剂量。 3.7 WHO推荐的FDC方案（2005年修订）    4 国内申报FDC现状    4.1 注册情况 已批准上市的制剂： 二联：利福平、异烟肼 （如异福片及胶囊等）：规格有300mg：150mg，150mg：100mg，150mg,：75mg。用法用量：体重50k

7、g以上，饭前30分钟或饭后2小时顿服，每日一次（每次用药含异烟肼600mg，利福平300mg）。用法用量与WHO推荐一致。 三联：利福平、异烟肼、吡嗪酰胺复方制剂（如异福酰胺片及胶囊）：规格有120mg,：80mg：0.25g，75mg：50mg：0.25g，60mg：40mg：0.125g。 用法用量与WHO不一致。WHO推荐的每次量：体重5570kg，异烟肼300mg、利福平600mg和吡嗪酰胺1.6g（4粒/日/次） 国内批准的规格60mg/40mg/125mg用法用量： 体重50公斤或以上， 10粒/日/次（含异烟肼400mg、利福平600mg和吡嗪酰胺1.25g）； 规格120mg/

8、80mg/250mg用法用量为： 体重50公斤或以上，5粒/日/次（含异烟肼400mg、利福平600mg和吡嗪酰胺1.25g）； 规格75mg/50mg/250mg用法用量为：体重超过55kg，遵医嘱。 两者相比，无论从患者服药依从性（服药例数）还是临床用药的方便性，WHO推荐的用法用量优于国内同类复方。 四联：利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇复方制剂（如乙胺吡嗪利福异烟片）： 150mg：75mg：400mg：275mg。用法用量（与WHO推荐基本一致）：每日口服。体重30-37kg，每日2片，体重38-54kg，每日3片，体重55-70kg，每日4片，体重71kg以上的患者每日5片。 批

9、准进行临床试验的制剂：主要包括FDC特殊剂型及新复方。 4.2 申报FDC特点： 注册的FDC其活性成份与国内上市FDC一致，但规格及用法用量不同： A、与上市FDC适应症相同，但规格及用法用量不同，与WHO推荐的规格及用法用量也不同。 B、与上市FDC适应症相同，规格及用法用量不同，但与WHO推荐的规格及用法用量相同。 有普通剂型和特殊剂型； 可能申报的类别：注册分类5、6及3类、已上市成分组成的新的复方、一种或以上新成分组成复方剂型。 5 问题及思考    5.1关于规格和用法用量（各组份配比） 注册中常见问题为注册与上市FDC有相同活性成分的FDC

10、，但规格（配比）不同。 结核的治疗需按统一的方案进行，但抗结核治疗存在个体用药的差异，同时每种抗结核单药均按公斤体重给药，因此相同成份FDC，不同的个体用药剂量可能不同。但按此情况拟定FDC规格可能会派生许多规格，增加临床用药的混乱。 此种情况申报的规格及用法用量拟定应有充分依据，否则应进行临床前相应的药效学研究证明用法用量及规格的合理性，并在临床试验中证实其疗效及安全性。 5.2 关于一些新复方制剂，如FDC中的各活性成分已被很好研究，各成分联合用药的有效安全性已很清楚；FDC中的服用剂量与单个成分的服用剂量相同。 1）申报WHO推荐的复方制剂，复方中各成份仅有简单相加，无药物间抗菌活性或安

11、全性相互影响，且单药联合用药方案为国内推荐的疗法，药物疗效安全性、药物间相互作用等已很明确，此类制剂可仅进行生物等效性研究。 2）若临床中单药与单药间有联合用药情况，但联合用药的疗效安全性、药物相互作用等信息不明确，需按相关要求进行相应的临床前及（或）临床研究。 5.3 对于化药注册分类5的特殊制剂（如双释制剂）： 一般开发双释制剂目的在于使药时曲线变得扁平来规避高峰浓度可能带来的不良反应风险。但结核杆菌有其特殊性，快速繁殖的A群菌占结核分枝杆菌群的绝大部分，易产生耐药变异菌。抗结核治疗时，需要达到早期有效的血药峰浓度，以迅速杀灭体内快速繁殖的A菌群，若峰浓度低于有效浓度，则影响疗效，并可能产生耐药。因此，注册此类品种之前应有充分的临床前研究数据（包括临床前药代动力学、药效学、耐药研究、药理毒理等）说明其在安全有效性方面优于普通制