遗传和药物因素与先天性心脏病

1、    遗传和药物因素与先天性心脏病        先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)是先天畸形中最常见的一种，系胎儿时期心血管发育异常或发育障碍以及出生后应当退化的组织未能退化(部分停顿)所致。 1先心病的发病率根据1970年美国注册婴儿统计，先天性心血管畸形的发生率为0.8%；根据上海市两个区的先心病流行病学调查，先心病的发生率为活产婴儿的0.7%；日本先心病患儿的发生率为所生儿的0.7%1.0%。据美国、英国、日本及中国的报告，婴幼

2、儿最常见的先心病是室间隔缺损(VSD)、房间隔缺损(ASD)、肺动脉狭窄(PAS)、动脉导管未闭(PDA)、主动脉缩窄(AC)、主动脉狭窄(AS)、法乐四联征(tetralogy of Fallot,TOF)，完全性大动脉转位(ACT)等8种。先心病的发生与遗传因素及孕期使用药物不当有关。因此，有必要认真对待妊娠期药物的管理和遗传病筛查，从根本上减少先心病患儿的出生。2心血管形态异常发生的胎龄心血管系的各部位是经过不同阶段形成的。因此，研究心血管畸形需从与之相应的胎龄演变过程中探讨其规律，见表13先心病的遗传因素3.1单基因遗传因子引起的畸形依遗传形式，又分为常染色体(euchromosome

3、)隐性显性遗传，和性染色体(sexchromosome)隐性显性遗传，他们各有不同。常染色体显性遗传病伴有心血管畸型综合征，依次为Apert's综合征，又称尖头、并指(趾)畸形伴发VSD；Crouzon病即颅骨发育不全综合征伴发PDA、AC；Ehlers-Danlos综合征(一种遗传性间叶发生异常病)常伴发主动脉瘤(AT)、动脉瘤(AT)；Marfan综合征是一种常染色体显性(偶见隐性)遗传性结缔组织系统异常，常伴发主动脉瘤、动脉瓣闭锁不全、二尖瓣闭锁不全；Nonne综合征常伴发肺动脉狭窄ASD、限制型肥厚心肌病；遗传性出血性毛细血管扩张症常伴发肺动脉瘘；骨形成不全症(Osteogen

4、esis inperfecta)伴发主动脉瓣关闭不全；steinert病伴发心肌症；Treacher Collins征伴发室缺、动脉导管未闭、房缺等等。常染色体隐性遗传症候群伴有的心血管异常依次为尿黑酸尿(alkaptonura)，系一种先天性遗传性酰氨酸代谢失常征，伴发瓣膜症。carpenter症候群，伴发动脉导管未闭；conradi综合征伴发VSD、PDA；先天畸形综合征(Ellis-Van Creveld)伴发单心房及其他先天性疾患；遗传性脊髓性运动失调症(friedreich ataxia disease)伴发心肌病；Hurler's综合征，即软骨代谢障碍症，伴发冠状动脉疾患、

5、主动脉关闭不全，二尖瓣闭锁不全等；Laurence-Moon综合征，即脂肪性器质性营养失调症，伴发VSD及其他先天性缺损；Maroteaux-Lamy综合征，伴发主动脉瓣疾患、冠状动脉疾患；骨形成不全(Osteogenesis imperfecta)伴发主动脉瓣闭锁不全；pompe病，伴发心肌肥大；弹力性假性黄色瘤(pseudoxanthoma elasticum)伴发冠状动脉损害、二尖瓣关闭不全；Seckel综合征伴发VSD、PDA；sheie综合征伴发主动脉瓣疾患、冠状动脉疾患；镰状细胞病(sickel cell disease)伴发心肌病、二尖瓣闭锁不全；Smithlemli-Opity

6、综合征伴发VSD、PDA，其他先天性疾患；Weil-Marc综合征伴发PDA；重症地中海贫血(Thalathemia major)伴发心肌病，Throm Bocy Topenia Absenia Absent Radius综合征伴发ASD、TOF、右位心等等。表1心血管畸形发生与胎龄对照表心血管畸形胎龄大血管转位23周肺动脉闭锁、主动脉闭锁24周房间隔缺损(静脉窦缺损)25周共同房室瓣口25周动脉导管未闭27周总肺静脉返流异常、部分肺静脉返流异常27周三尖瓣闭锁、二尖瓣闭锁25周房间隔缺损(一次孔未闭)34周三房心34周漏斗部狭窄(完全)34周室间隔缺损(肌性穿孔)35周主动脉缩窄3周以上漏斗

7、部狭窄(部分)45周漏斗部狭窄(下部)56周主动脉干残存56周室间隔缺损(膜部)56周肺动脉瓣狭窄57周主动肪瓣下狭窄(IHSS)57周房间隔缺损(二次性缺损)67周上腔静脉残存13月卵圆孔未闭7周以后X连锁显性遗传性综合征及其伴发的心血管畸形依次为色素失调症(Incontinentia pigmenti)伴发PDA；Colty综合征伴发PSD、AC、毛细血管扩张。X连锁隐性遗传的症候群及伴发的心血管畸形依次为Hunter's综合征伴发冠状动脉疾患，瓣膜病；Ducheme型进行性肌营养不良，又称假肥大性肌营养不良，伴发心肌病；Dreifuss型进行性肌营养不良也可伴发心肌病。3.2染色

8、体畸变(chromosome aberration)引起的畸形染色体畸变引起的心血管形态异常约占先心病的5%左右。经母系调查，其发生率为1%最常见类型依次为：21三体综合征(Down Syndrome)为50%(VSD、CAVC及ASD)，18三体综合征为99%(VSD、PDA、PAS)；13三体综合征为90%(VSD、PDA、Dex);22三体综合征为67%(ASD、VSD、PDA)；22(部分)三体综合征为40%(TAPVC、VSD、ASD)；4P 40%(ASD、VSD、PDA)；5P即猫叫综合征(cat cry syndrome)为20%(VSD、PDA、ASD)；8三体(嵌合式)?5

9、0%(VSD、CoarcAo);q三体(嵌全式)?5%(I VSD、CoarcAo);13q为25%(VSD)；14q?50%(PDA、ASD、及TOF)；18q50%(VSD)；Turner综合征为35%(CoarcAo、AS、ASD)XXXXy为14%(PDA、ASD)。(注：CoarcAo)为主动脉弓缩窄；CAVC为共同房室瓣口；Dex为右位心；DORV为大血管右室起始；PAS为肺动脉瓣狭窄；TPVRA为总肺静脉返流异常)。 5多因素遗传文献报道，胎儿先天性心血管畸形约90%系多因素遗传所致，即遗传因素与环境因素相互作用所致。有学者提出，多因素遗传“阈值”学说(threshold the

10、sis)，所谓“阈值”即心血管形态异常发生的“阈值”与环境因素加在一起发生心血管畸形的综合值。其中遗传因素起决定性作用，但即使在无强有力的遗传因素影响下，也会促使胎儿心血管畸形的发生。从而告诫医药工作者，对孕妇必须正确用药。6先心病的环境因素心血管的发生和演变过程在妊娠23月内完成，妊娠58周为生长发育最活跃的时期。此期间母体若因感染、代谢性疾病、服用某些药物、接触放射线、物理化学因素等均可造成先天性心血管畸形。6.1感染妊娠最初3个月内(尤其是妊娠58周)患呼吸道感染，特别是病毒感染，如风疹、腮腺炎、水痘、柯萨奇病毒(Corackie virus)等可致先心病。上田英雄在日本心脏病学中称为先

11、天性风疹综合征。此综合征述可伴发白内障、耳聋、智力低下、小头、脑病等。上海医科大学儿科医院调查了691例先心病患儿表明37.7%孕早期母体患呼吸道感染，其中37.8%伴发热。6.2药物酒精可致VSD、PDA、ASD；安非他命可致VSD、PDA、ASD、大血管转位；乙内酰脲可致PAS、AC、AS、PDA；三甲双酮可致大血管转位、TOF、左心形成障碍；化学疗法可致PA、AC、VSD、ASD；锂可致Ebstein畸形、三尖瓣闭锁、ASD；性激素可致VSD、大血管转位、Fallot征；反应停 可致Fallot四联征、VSD、ASD、主动脉干永存。孔宪明（山东医科大学附属医院，250012）姜凌（山东医科大学附属医院，250012）参考文献1，孔宪明，高海青主编.心脏病最新诊疗.济南：山东科技出版社1998，4094372，上田英雄.心脏病学.日本东京：朝会书店，1994.5445823，陈濒珠主编.实用内科学.北京：人民卫生出版社1997.12511282，135513604，张开滋，李广镰主编.遗传性心血管病.北京：科学出版社1990.891055，伊藤敬一，平盛胜彦主编.循环器手册.日本东京：社1994.981036，田海明，张群良主编.临床心血管病综合征.合肥：安徽和技出版社，1992.991127，Nora