抗血小板药物抵抗研究现状

1、抗血小板药物抵抗研究现状Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. 阿司匹林阿司匹林 19881988年FDAFDA批准 单用疗效有限，剂量过大可能增加出血风险 19911991年年FDAFDA批准批准 第一个噻吩并吡啶类不可逆P2Y12P2Y12受体拮抗剂 副作用：中性粒细胞减少/血小板减少性紫癜 19981998年FDAFDA批准 P2Y12P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 20012001年中国上市，ACSACS常用药物之一 20092009年FDAFDA批准 P2Y12P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 快速起效，更强血

2、小板抑制 2011 2011年FDAFDA批准 P2Y12P2Y12受体拮抗剂，可逆性结合 快速起效，更强血小板抑制，主要 出血与氯吡格雷相当l抗血小板药物抵抗的定义l抗血小板药物抵抗的临床意义l抗血小板药物抵抗的实验室检查方法l抗血小板药物抵抗的可能机制l抗血小板药物抵抗的处理策略抗血小板药物抵抗现象的定义抗血小板药物抵抗常见于阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR)氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR)临床抗血小板药物抵抗抗血小板药物不能防止患者发生血栓并发症 即使在双联抗血小板治疗的情况下冠心病患者血栓形成事件（包括支架内血栓） 发生

3、率仍高达10%实验室抗血小板药物抵抗抗血小板药物对血小板的一种或多种功能没有抑制实验室定义者倾向于同时有临床抵抗定义与发生率l目前对AR和CR均没有统一的诊断标准.l一般认为AA诱导的血小板聚集率20%也就是抑制率80%定义为ARlCR的定义为经验性l比较普遍应用的是是治疗前后ADP诱导的血小板聚集率下降10%.l 阿司匹林抵抗的产生机制l阿司匹林抵抗的机制有许多，但并未完全阐明，部分可控，部分仍有待探索。l 研究显示，依从性差有可能是其中最重要的危险因素之一。l高CRP、高血糖、高血脂与阿司匹林抵抗有关。 l AR与基因多态性的关系 l阿司匹林抵抗发生率比较低不超过1%-5%氯吡格雷抵抗的各

4、种诊断标准l 国际上尚缺乏公认的一致性标准。不同研究采用的定义大都是经验性的。lMuller等定义CR是指当给予600 mg负荷剂量的氯吡格雷后4小时对ADP诱导的血小板聚集较基线相比降低30%则为正常反应。lGurbel等将其定义为用百分比计算血小板聚集，使用5 mol/L的ADP作激动剂，基线值与使用氯吡格雷最大血小板聚集率的差值50%)。l l l治疗期间高血小板反应性 l high on-treatment platelet reactivity HTPRl1 血管舒张刺激磷蛋白磷酸化（VASP-P）检测显示血小板活性指数（PRI）；l2 快速血小板聚集功能(VerifyNow P2Y

5、12）检测P2Y12反应单位PRU0；l3 mol/L PLADP ； l血栓弹力图 对氯吡格雷反应性的检测l血小板抑制率评价标准：l20%为无作用，l20%50%为反应不良l50%75%为有效l75%为显效 CR发生率lCR的发生率波动于4.2%31%。各家报道不尽一致，可能与下列因素有关：l(1)缺乏公认的统一标准；l(2)判定标准及研究样本的不同；l(3)血小板PLT聚集的检测方法不同；l(4)患者本身存在导致血小板反应基线值增大的因素。血小板对抗血小板药物治疗的反应多样性血小板对抗血小板药物治疗的反应多样性 5M ADP-诱导的血小板聚集率诱导的血小板聚集率 (%) -20-10,01

6、1,2031,4051,6071,8091,100患者数患者数低反应者缺血性低反应者缺血性事件率更高事件率更高?高反应者出血高反应者出血风险更高风险更高?Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:2465180%抗血小板药物抵抗的实验室依据人群对同等剂量抗血小板药物治疗反应性存在差异存在差异Gurbel et al. Circulation. 2003;107:2908-13二 抗血小板药物抵抗的临床意义Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965 AR病人临床心血管事件发生率增高增高尿

7、11-脱氢TXB2浓度(ng/mmol肌酐)PN=967Circulation 2002;105:16501655抗血小板药物抵抗的临床意义AR病人临床心血管事件发生率增高增高*尿 11-脱氢TXB2为血TXA2代谢产物，间接反映机体对阿司匹林的反应性CR发生率及临床意义Meta分析2525项研究项研究36883688例冠脉支架术后病人例冠脉支架术后病人 CR发生率21% (95% CI:17%25%)亚急性血栓亚急性血栓 临床缺血事件临床缺血事件 心肌坏死心肌坏死 所有事件所有事件 Am Heart J 2007;154:221231抗血小板药物抵抗的临床意义治疗前的高反应性是HTPR的重要

8、预测因素三 抗血小板药物抵抗的可能机制治疗反应性治疗反应性下下 降降依从性差依从性差/剂量不足剂量不足药物相互作用药物相互作用血小板更新过快血小板更新过快旁路途径活化旁路途径活化基因多态性基因多态性临床危险因素临床危险因素临床危险因素临床危险因素女性糖尿病吸烟代谢综合征急性冠脉综合征既往心血管事件肝肾功能异常血液系统疾病抗血小板抗血小板药物抵抗药物抵抗炎症介质细胞因子血管反应性血小板数量血小板功能抗血小板药物抵抗的可能机制药物相互作用药物相互作用 布洛芬与阿司匹林布洛芬与阿司匹林NEJM 2001; 345:1809-17Lancet 2003;361:573-4ASA与与COX-1不可逆结合

9、，不可逆结合，阻断阻断AA生成生成TXA2；布洛；布洛芬与芬与COX-1可逆结合，可逆结合，减弱减弱ASA的作用的作用ASA+布洛芬布洛芬(存活率下降存活率下降)ASA抗血小板药物抵抗的可能机制氯吡格雷氯吡格雷CYP3A4活性代谢产物活性代谢产物阿托伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀CYP3A4代谢代谢抗血小板药物抵抗的可能机制药物相互作用药物相互作用 他汀与氯吡格雷他汀与氯吡格雷实验室：阿托伐他汀降低降低氯吡格雷的抗血小板活性 Circulation 2003;107:32争议：他汀与氯吡格雷Circulation 2003;108:921临床：阿托伐他汀不降低不降低氯吡格雷的抗血小板活性 争

10、议：他汀与氯吡格雷l 虽然阿托伐他汀与氯吡格雷的代谢物与CYP3A4相关，但由于人体内肝脏有丰富的CYP3A4表达，临床剂量的阿托伐他汀与CPG的血药浓度远未达到CYP450 3A4的饱和浓度，而且它们都不是后者的特异性强激动剂或抑制剂，l另一方面，氯吡格雷可由多种CYP450同工酶系统所激活，而不局限于CYP450 3A4。l随后进行的研究结果也表明，氯吡格雷的抗血小板效应并未受到他汀类药物的影响 氯吡格雷氯吡格雷CYP2C19活性代谢产物活性代谢产物奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑CYP2C19代谢代谢抗血小板药物抵抗的可能机制药物相互作用药物相互作用 PPIPPI与氯吡格

11、雷与氯吡格雷 目前对于PPI在PCI术后的使用存在争议： 2009年初发表的两项大规模研究显示（CMAJ 2009，180:713）、（JAMA 2009，301:937），氯吡格雷与PPI联用增加患者再发心梗和再入院的风险。 亦有研究持相反的观点，认为两者合用并不增加心血管不良事件的风险（Lancet 2009，374: 989-997）、（Circulation 2008; 118: 815A）。争议：PPI与氯吡格雷不同PPI对氯吡格雷的影响奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑起效速度起效速度-+-+生物利用度生物利用度%30-408077

12、6452半衰期半衰期h0.5-11.51.91.2-1.50.7-1.5对对CYP2C19的依赖的依赖+-l对CYP2C19的抑制强度：兰索拉唑奥美拉唑埃索美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑Drug Safety 2006,29:769-784Siller-Matula JM等发现奥美拉唑奥美拉唑对氯吡格雷抑制血小板的减效作用并未出现在使用埃索美拉唑埃索美拉唑及泮托泮托拉唑拉唑的患者上（Am Heart J. 2009 Jan;157:148）。抗血小板药物抵抗与基因多态性COX-1-COX-2CYP2C193A4n研究靶点多n多为单基因研究n目前仍无确切证据ADP受体受体P2Y12ADP受体受体P2Y1

13、我国汉族我国汉族CYP2C19CYP2C19基因型分组的构成比基因型分组的构成比Xie HG. Life Sci 2000;66:175181Chen M, Liu XJ, Yan SD, et al. Atherosclerosis. 2012;220(1):168-71. Chen M, Liu XJ, Yan SD, et al. Atherosclerosis. 2012;220(1):168-71. ARCTIC-GENE 基因型与氯吡格雷抵抗快代谢型n=935（%）慢代谢型n=459（%）正常69.1%40.3抵抗30.959.7调整治疗后氯吡格雷抵抗的发生率快代谢型n=935（%

14、）慢代谢型n=459（%）At PCI30.9%40.3PCI后14-30天9.722.7最后随访改为普拉格雷 8.1% 11.5%亚洲悖论l由于亚洲人血小板低反应比例与临床结局之间存在显著差异，因此提出东亚悖论概念四抗血小板药物抵抗的检测常用检测方法： 血流状态检测：PFA-100 代谢产物： TXB2 ，11-脱氢TXB2 电学特性：WBA 光学特性：比浊法、VerifyNow 膜糖蛋白：流式细胞术血小板聚集功能检测血小板聚集功能检测l血小板聚集功能是血小板的主要功能之一，也是血小板在血小板聚集功能是血小板的主要功能之一，也是血小板在血栓形成过程中的主要的功能表现。血栓形成过程中的主要的功

15、能表现。l现有的血小板聚集功能检测是在体外模拟体内状况，在全现有的血小板聚集功能检测是在体外模拟体内状况，在全血或富含血小板血浆中加入诱聚剂（血或富含血小板血浆中加入诱聚剂（ADP、花生四希酸、花生四希酸、胶原等）刺激血小板上相应的受体，诱导血小板聚集，并胶原等）刺激血小板上相应的受体，诱导血小板聚集，并对其聚集功能水平进行评价的方法。对其聚集功能水平进行评价的方法。l不同个体、不同状态（如用抗血小板药前、后及对药物的不同个体、不同状态（如用抗血小板药前、后及对药物的敏感程度不同），血小板反应出不同的聚集功能状态。敏感程度不同），血小板反应出不同的聚集功能状态。l因此该项检测结果可以反映血小板

16、总体功能状态，并可以因此该项检测结果可以反映血小板总体功能状态，并可以直接用于评价患者使用抗血小板药物后药效情况直接用于评价患者使用抗血小板药物后药效情况血小板变形纤维蛋白原受体(b/a)(b/a)血小板血栓血小板聚集原理诱导剂(ADP(ADP或或AAAA)诱导剂受体baFiBl该检测使用枸橼酸钠作为抗凝血剂。 激活的血小板和包被纤维蛋白原的珠粒之间发生凝集，沉入底部，引起标本透光率的增加。通过检测某一时间段内血小板聚集所致透光率的改变，即可了解血小板活性的高低；血小板聚集拮抗剂（ 如抗血小板治疗药物） 存在时，血小板反应单位（PRU）值会迅速下降。TEG是什么？TEG 5000 血栓弹力图仪

17、原理l杯体震荡旋转，周期为10秒钟l杯盖和悬垂丝附着在一起l血块使杯子和盖耦合在一起l杯盖的运动就是反应血块的强度l系统将检测到信息进行分析TEG 是什么？ 48常规凝血检常规凝血检测测PTAPTT出凝血时间D-二聚体FSP血小板计数/功能评估凝血全貌血液凝固过血液凝固过程程启动血小板栓子形成纤维蛋白链形成血凝块增多最大血凝块血凝块降解血凝块溶解损伤修复血凝块形成的速度血凝块稳定性TEG 能做什么？TEG 血小板图测试方法50ADPADPFIBRINATHROMBIN高岭土高岭土K 血样本肝素管No thrombinAAAAP1 Activator FP2 ADP agonistP3 AA a

18、gonist枸橼酸化抗凝Thrombin肝素抗凝A，AA，ADP51TEG 能做什么？TEG血小板图检测药物干预后的血小板功能42.5%抑制100%活性CKADP/AAACK基线的血小板纤维蛋白凝块强度(可以是CKH, K, KH 样本)ADP/AA使用药物后（如Plavix）剩余的.血小板纤维蛋白凝块强度A体现纤维蛋白的功能100%MA-MAMA-MA%AAAADP(AA)激活剂凝血酶凝血酶）抑制率（ADP抗血小板药物抵抗的应对策略去除外因去除外因替代治疗替代治疗加大剂量(负荷量、维持量)三联治疗(加用西洛他唑等)其他抗血小板药(西洛他唑, 普拉格雷等)抗凝治疗(LMWH等）强化治疗强化治疗

19、增强服药依从性停用拮抗药物(布洛芬、PPI等)戒烟、消炎、控制血糖等总体思路：PPN=129N=126PCI术前氯吡格雷负荷量300mg vs 600mgCirculation 2005; 111: 2099 - 2106增加氯吡格雷负荷量：ARMYDA-2研究抗血小板药物抵抗的应对策略30天MACE减少而血肿未增加氯吡格雷 600mgPCIDay0氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷氯吡格雷 150mg/dN=29Day30N=31成功成功随机化2h血小板功能测定：血小板功能测定：光学比浊法光学比浊法及及VerifyNowEur Heart J 2007; 28: 1814-9. 增加氯吡

20、格雷维持量：ISAR-CHOICE-2研究抗血小板药物抵抗的应对策略150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强ADP诱导的血小板聚集率诱导的血小板聚集率P2Y12作用单位作用单位 (VerifyNow)Eur Heart J 2007; 28: 1814-9. ISAR-CHOICE-2结果：抗血小板药物抵抗的应对策略三联抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑双联三联三联双联降低降低P2Y12反应单位反应单位增加血小板抑制率增加血小板抑制率(%)Han YL. TCT 2007抗血小板药物抵抗的应对策略三联抗血小板：1年主要终点事件（减少）Lee SW. Am J Cardiol. 200

21、5 ;95(7):859-62 PBMS术后西洛他唑与氯吡格雷对比研究抗血小板药物抵抗的应对策略替代治疗：氯吡格雷 西洛他唑（无差别）经CYP3A4代谢起效较氯吡格雷快抗血小板作用是氯吡格雷的10倍ACC2005抗血小板药物抵抗的应对策略替代治疗：普拉格雷抗血小板药物抵抗的应对策略替代治疗：普拉格雷（TIMI44）与氯吡格雷600mg负荷剂量相比，普拉格雷60mg有更强的血小板抑制能力CVD/MI/CVA Major Bleeding(0.69-0.93)HR 0.81 (0.72-0.90) HR 0.82 (0.69-0.97) HR 1.37 (0.95-1.99) HR 1.27 (0

22、.99-1.63) HR 1.19 (0.83-1.72) N=12844N=6461N=5743CLOPIDOGRELPRASUGREL普拉格雷优于氯吡格雷且更安全TIMI38抗血小板药物抵抗的应对策略替代治疗：替格瑞洛（PLATO）可逆的可逆的P2Y12受体拮抗剂受体拮抗剂无需无需P450转换转换直接发挥作用直接发挥作用抗血小板药物抵抗的应对策略替代治疗：替格瑞洛（PLATO）30天及天及1年的一级终点事件累积发病率年的一级终点事件累积发病率l 结果发现，结果发现，VASP组患者无一例发生组患者无一例发生MACE事件，事件，而对照组发生而对照组发生8例（例（10，2例心血管死亡，例心血管死

23、亡，4例例支架内血栓，支架内血栓，2例例TVR，）。，）。VASP组患者有组患者有3例例发生轻微出血事件，而对照组有发生轻微出血事件，而对照组有4例（），两组例（），两组无一例发生严重出血事件。无一例发生严重出血事件。 l通过检测血管舒张剂刺激磷蛋白（通过检测血管舒张剂刺激磷蛋白（VASP）指导）指导PCI术前负荷量氯吡格雷的应用安全、有效，能术前负荷量氯吡格雷的应用安全、有效，能够显著降低术后主要心血管事件！够显著降低术后主要心血管事件！l该试验阴性的可能原因有许多，包括该试验阴性的可能原因有许多，包括l纳入人群为低危患者纳入人群为低危患者l心血管事件发生率低心血管事件发生率低l高剂量组的血

24、小板活性抑制仍欠缺高剂量组的血小板活性抑制仍欠缺l以及标准剂量组血小板活性高达以及标准剂量组血小板活性高达40。l另一个潜在的原因是，另一个潜在的原因是，HTPR可能在可能在PCI术术后本身就不能被高剂量氯吡格雷抑制后本身就不能被高剂量氯吡格雷抑制lGRAVITAS试验的事后归因分析显示，试验的事后归因分析显示，PCI术后术后12-24小时血小板活性小时血小板活性208 PRU与较与较低的心血管事件发生率相关低的心血管事件发生率相关.研究研究研究设计研究设计研究结论研究结论TRILOGY ACS亚组研究1（2012）普拉格雷普拉格雷 vs vs 氯吡格雷，氯吡格雷，VerifyNowVerif

25、yNow检测检测ACSACS患者基线患者基线及治疗后血小板功能及治疗后血小板功能未发现血小板反应与临床终未发现血小板反应与临床终点的发生存在相关性点的发生存在相关性SCAAR亚组研究2（2011）VerifyNow、VASP两种方法检测明确出现支架内血栓(STh)和心梗(MI)患者血小板反应性对于PCI术后发生STh/MI事件者，血小板功能检测结果与结局无明无明确相关性确相关性ARCTIC研究3（2012）调控治疗组vs常规治疗组调控治疗组支架置入前后检测血小板活性，并据此调整抗血小板药物或剂量支架置入前后通过血小板功能检测调整治疗的策略并未改善患者未改善患者临床结局临床结局欧美指南均未推荐血

26、小板功能检测为常规项目欧美指南均未推荐血小板功能检测为常规项目 Jneid H, et al. J Am Coll Cardiol. 2012 ;60(7):645-81.Jneid H, et al. J Am Coll Cardiol. 2012 ;60(7):645-81.Levine GN,et al. J Am Coll Cardiol.2011 .58(24):e44-122. Levine GN,et al. J Am Coll Cardiol.2011 .58(24):e44-122. Hamm CW,et Heart Journal.2011;32, 2999Hamm CW,et Heart Journal.2011;32, 29993054. 3054. Ferraris VA,et Surg.2011 Mar;91(3):944-82.Ferraris VA,et Surg.2011 Mar;91(3):944-82.指南指南推荐内容推荐内容证据等级证据等级2011 ACC/AHA /SCAI PCI使用氯吡格雷治疗的使用氯吡格雷治疗的PCI