第二章终端灭菌大容量注射剂生产技术

1、第二章第二章 终端灭菌大容量注射剂生终端灭菌大容量注射剂生产技术产技术q输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，它是注射剂一个分支。它是注射剂一个分支。q不含防腐剂或抑菌剂，用以补充体液、电解质不含防腐剂或抑菌剂，用以补充体液、电解质或提供营养物质。或提供营养物质。q由于其用量和给药方式与普通注射剂不同，故由于其用量和给药方式与普通注射剂不同，故质量要求，生产工艺等均有一定差异。质量要求，生产工艺等均有一定差异。种类：种类：电解质输液电解质输液营养输液营养输液胶体输液胶体输液含药输液含药输液用以补充体内水分、电解质，用以补充体内水分、电解质，纠正体内

2、酸碱平衡等。如氯纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等；射液、乳酸钠注射液等；用于不能口服吸收营养的患者。用于不能口服吸收营养的患者。营养输液有糖类输液、氨基酸输营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等；液、脂肪乳输液等；血浆代用液，有多糖类、明胶类、血浆代用液，有多糖类、明胶类、高分子聚合物等，如右旋糖酐葡高分子聚合物等，如右旋糖酐葡萄糖注射液、淀粉衍生物、明胶、萄糖注射液、淀粉衍生物、明胶、聚维酮等。聚维酮等。含有治疗药物的输液，如替硝唑注射含有治疗药物的输液，如替硝唑注射液、苦参碱氯化钠注射液等。液、苦参碱氯化钠注射液等。营养输液

3、的种类营养输液的种类 糖类及多元醇输液糖类及多元醇输液 用以供给机体热量和补充体液，糖尿病患者也能用用以供给机体热量和补充体液，糖尿病患者也能用 葡萄糖、山梨醇、果糖、木糖醇等注射液 氨基酸输液氨基酸输液 用于维持危重病人的营养，补充体内的蛋白质用于维持危重病人的营养，补充体内的蛋白质 脂肪乳输液脂肪乳输液 一种高能量输液，为不能口服食物而严重缺乏营养的病人一种高能量输液，为不能口服食物而严重缺乏营养的病人提供大量热量和补充机体必须的脂肪酸提供大量热量和补充机体必须的脂肪酸 维生素类输液和微量元素维生素类输液和微量元素 用于补充人体对维生素和微量元素的日常需要用于补充人体对维生素和微量元素的日

4、常需要 二、 输液的质量要求 输液的质量要求输液的质量要求与注射剂基本上是一致的与注射剂基本上是一致的，但，但由于这类产品注射量较大，故对由于这类产品注射量较大，故对无菌、无热原无菌、无热原及澄明度及澄明度这三项，更应特别注意。这三项，更应特别注意。 渗透压可为渗透压可为等渗或偏高渗等渗或偏高渗，不能引起血象的任，不能引起血象的任何异常变化。何异常变化。 输液要求不能有产生过敏反应的输液要求不能有产生过敏反应的异性蛋白及降异性蛋白及降压物质压物质。 输液中不得添加任何输液中不得添加任何抑菌剂抑菌剂，并在贮存过程中，并在贮存过程中质量稳定。质量稳定。三、等渗与等张 等渗溶液：等渗溶液：系指与血浆

5、渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。 等张溶液：等张溶液：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。渗透压的测定与调节 溶液中质点数相等者为等渗，注入机体内的液体溶液中质点数相等者为等渗，注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血等。一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血等。 常用的渗透压调节方法：常用的渗透压调节方法：冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。 常用的等渗调节剂：常用的等渗调节剂：0.9%氯化钠 5葡萄糖(1)冰点降低数据法冰点降低数据法 一般情况下，血浆冰点值为-0.52，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52，即与血浆等渗。 W=(0.52-a)/b W为配

6、制等渗溶液需加入等渗调节的百分含量； a为药物溶液的冰点下降度数； b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。(2)氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法 氯化钠等渗当量：与1g药物呈等渗的氯化钠质量。 1g药物 = X g NaCl， 0.9%NaCl = 血浆渗透压 X = 0.009V EW = 0.9%V EW 等张调节等张调节 在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。 由于等渗和等张溶液的定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。 输液容器与包装材料处理输液容器与包装材料处理 1 1、输液瓶的质量要求与

7、处理、输液瓶的质量要求与处理 玻璃输液瓶玻璃输液瓶 质量要求质量要求 常用规格常用规格 100、250、500ml 处理处理 新瓶新瓶水洗、清洁液洗和碱洗 旧瓶旧瓶酸洗、洗涤剂洗、水洗，然后照新瓶处理硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色透明；外观无色透明； 光滑无条纹；无气泡、光滑无条纹；无气泡、无毛口无毛口 ；瓶口圆整光滑；瓶口圆整光滑q 一般有直接水洗、酸洗、碱洗等方法，国内有些药厂，自已生产输液瓶，而且制瓶车间洁净度较高，瓶子出炉后，立即密封q 这种情况，只要用过滤注射用水冲洗即可。q 用硫酸重铬酸钾清洁液洗涤效果较好。 水洗法：水洗法：滤过注射用水冲

8、洗。 酸洗法：酸洗法：重铬酸钾清洁液荡洗。强力的消灭微生物及热原的作用,还能对瓶壁游离碱起中和作用。 碱洗法：碱洗法：2%氢氧化钠 (5060)或 1%3%的碳酸钠溶液,与玻璃接触时间不超过数秒钟。 酸碱处理后依次常水、纯化水、注射用水洗净酸碱处理后依次常水、纯化水、注射用水洗净后备用。后备用。第十章 注射剂和眼用溶液剂注射剂和眼用溶液剂 塑料瓶塑料瓶 质量要求质量要求 处理处理 常水冲洗，再用注射用水洗常水冲洗，再用注射用水洗 无毒无毒 质轻质轻 机械强度高机械强度高 耐热、耐水、耐腐蚀耐热、耐水、耐腐蚀 化学稳定性强化学稳定性强 可热压灭菌可热压灭菌 塑料袋塑料袋 质量要求质量要求 处理处

9、理 洗涤方法同输液瓶。洗涤方法同输液瓶。无毒无毒质轻、耐压、不易破损质轻、耐压、不易破损耐热性差耐热性差透湿、透气，影响药液稳定性透湿、透气，影响药液稳定性2 2、橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理、橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理橡胶塞橡胶塞 质量要求质量要求 种类种类 硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等 处理处理 稀酸、碱洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。富于弹性及柔软性富于弹性及柔软性 耐溶不污染药液耐溶不污染药液化学稳定性强化学稳定性强可热压灭菌可热压灭菌无毒、无溶血性无毒、无溶血性 隔离膜隔离膜常用涤纶膜 处理处理 ： 用9

10、5%乙醇浸泡乙醇浸泡812 h，使薄膜逐张散开，溶解醇溶性成分及使吸附的尘粒脱落，或放入纯化纯化水水中于112115加热处理加热处理1530 min，再用注射用注射用水动态漂洗水动态漂洗至漂洗水澄明度合格为止。 注：使用质量高的丁腈橡胶、聚氯乙烯橡胶等不必加隔离膜 铝盖铝盖铝塑组合盖铝塑组合盖 病人输液时无安全隐患铝塑易拉盖铝塑易拉盖 开启方便 不必清洗，用压缩空气吹尽尘埃，必要时可采用与丁基胶塞相同的方法处理。水洗水洗原辅料原辅料注射用水注射用水输液成品输液成品输液瓶输液瓶胶塞胶塞酸碱处理酸碱处理原水清洗原水清洗清洁剂处理清洁剂处理配制配制过滤过滤原水清洗原水清洗纯化水清洗纯化水清洗灌装灌装

11、放膜放膜注射用水洗注射用水洗上胶塞上胶塞轧铝盖轧铝盖灭菌灭菌贴签贴签质检质检纯水煮沸纯水煮沸乙醇浸泡乙醇浸泡纯水清洗纯水清洗包装包装注射用水洗注射用水洗隔离膜隔离膜注射用水洗注射用水洗纯水清洗纯水清洗输液制备工艺流程：输液制备工艺流程：u 输液的配制输液的配制 要求要求 配制方法配制方法 稀配法稀配法&浓配法浓配法 多用浓配法多用浓配法采用新鲜无热原的注射用水；采用新鲜无热原的注射用水；认真清洗配制用容器、滤过装置认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；及输送管道；用完后立即清洗干净，定时灭菌用完后立即清洗干净，定时灭菌 稀配法 - 原料质量较好，澄明度合格率高，药液浓度不高浓配法 -

12、 原料含杂质较多，澄明度较差配制输液，通常加入0.01%0.5%的针用活性炭，用以吸附热原、杂质和色素，并可作助滤剂。根据经验，活性炭分次吸附较一次吸附好。配制用具与安瓿剂基本相同u 输液的滤过输液的滤过 加压三级滤过装置加压三级滤过装置 板框式过滤器（或砂滤棒）板框式过滤器（或砂滤棒）垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器微孔滤膜（孔径微孔滤膜（孔径0.65m或或0.8m）预滤或初滤预滤或初滤精滤精滤精滤精滤 在预滤时，滤棒上应先吸咐一层活性炭，并在滤过开始，反复进行回滤到滤液澄明合格为止。滤过过程中，不要随便中断，以免冲动滤层，影响滤过质量。 精滤目前多采用微孔滤膜，常用滤膜孔径为0.65m或0.8m。

13、 也可用双层微孔滤膜过滤，上层为3m微孔膜，下层为0.8m微孔膜。 目前，多数药厂采用全套配液、过滤装置。u 输液的灌封输液的灌封 洁净度洁净度100级或局部级或局部100级级药液灌注药液灌注加隔离膜加隔离膜塞橡胶塞塞橡胶塞轧铝盖轧铝盖药厂多采用旋转式灌封机、自动翻药厂多采用旋转式灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机塞机、自动落盖轧口机u 输液的灭菌输液的灭菌 从配制到灭菌不超过从配制到灭菌不超过4h 输液瓶装输液：输液瓶装输液： 灭菌条件为115、68.7kPa（0.7kg/cm2）30min。 塑料袋装输液：塑料袋装输液： 灭菌条件为109、45min 为了减少微生物污染繁殖的机会，输液从配

14、制到灭菌，以不超过4小时为宜。 一般预热2030分钟，如果骤然升温，能引起输 液 瓶 爆 作 ， 待 达 到 灭 菌 温 度 11 5 、8.64kPa(0.7kg/cm2)维持30分钟。 有些国家规定，对于大容器要求F0值大于8分钟，常用12分钟。u 输液的质检与包装输液的质检与包装 质检质检 1、澄明度及不溶性微粒检查、澄明度及不溶性微粒检查 松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落，作为废品挑出 100ml以上静脉滴注用注射液： 澄明度澄明度符合规定后，再进行不溶性微粒不溶性微粒检查 2、热原及无菌检查、热原及无菌检查 3、pH值、含量测定及特定的检查项目值、含量测定及特定的检查项目 印字、包

15、装印字、包装 输液生产中存在问题及解决方法输液生产中存在问题及解决方法 细菌污染细菌污染现象：现象：霉团、云雾状物、浑浊、产气霉团、云雾状物、浑浊、产气原因：原因：生产过程中严重污染，灭菌不彻底、瓶塞不严、生产过程中严重污染，灭菌不彻底、瓶塞不严、 松动、漏气等造成的松动、漏气等造成的解决办法：解决办法：减少污染、严格灭菌等减少污染、严格灭菌等 热原反应热原反应 澄明度与微粒的问题 异物与微粒的危害：异物与微粒的危害： 较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞 微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎 异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起的肉芽肿 微粒产生的原因是多方面的：微粒产生的原因是多方面的： 工艺操作中的问题。